2011-2012年糖尿病周围神经病变西医文献研究.doc

2011-2012年糖尿病周围神经病变方案优化的西医诊疗研究总结糖尿病周围神经病变（DPN）的诊疗是十分重要，但尚未解决的问题。我科在总结前人成果的基础上，从诊断和治疗两部分对西医在DPN诊疗方面的研究做了系统论述。简要介绍了DPN的类型划分、临床表现、评估检查方法与诊断方法；并从日常行为、常用药物，毒副作用等多个角度对DPN的治疗做了相应说明。由于DPN西医诊疗研究仍处于初级阶段，诊断方法和治疗药物都不成熟，因此还需要对这方面作进一步研究与实践。一、文献检索策略及筛选过程1.检索方法：计算机检索；2.检索策略：2.1文献数据库来源：中文科技期刊全文数据库2.2检索期限：19802008年间公开发表的有关糖尿病周围神经病变诊治的文献；2.3 采取主题词的检索方法。数据库筛选检索式：糖尿病病变周围神经；题录库有3853 篇题录。二、糖尿病周围神经病变西医诊疗研究（一）、诊断过程糖尿病周围神经病变（DPN）是一个隐匿、渐进的过程，如能早期发现相关症状，及时给予积极的血糖控制，必要的足部护理，就能避免发生足部溃疡、坏疽、截肢等严重后果。但其病理的严重性与症状的外在表现往往不一致，早期症状轻微，易被忽视，这就给诊断带来一定的难度。1.1 DPN的分类关于DPN类型划分并没有统一的规定，包括Thomas PK分类 1、San Antonio DAN分类和Ward分类 2等多种形式。目前较为通用的是美国糖尿病学会(ADA)推荐分类方法。此方法将糖尿病神经病变分为两大类：全身对称性多发神经病变与局灶性（多发局灶性）神经病变。全身对称性多发神经病变包括急性感觉性神经病变、慢性感觉运动性（DPN）和DAN三种类型。局灶性（多发局灶性）神经病变又称单神经病变，主要累及正中神经、尺神经、桡神经和第、和颅神经。1.2 DPN临床表现DPN的临床表现多为肢端感觉异常（麻木、针刺感、灼热及感觉迟钝等），呈手套或短袜状分布，有时痛觉过敏；随后出现肢痛，呈隐痛、刺痛或烧灼样痛，夜间及寒冷季节加重3。临床症状出现前，电生理检查已可发现感觉和运动神经传导速度减慢，早期腱反射亢进，后期减弱或消失，触觉和温度觉有不同程度减弱。1.3 DPN评估方法对DPN而言有多种评估方法，如上世纪80年代，Dyck等首先提出了NDS评分，用来评估神经病变的体征。虽较全面，但并非专门用于DPN，且过于繁琐，耗时长，故不适于门诊应用4。后又发展出神经症状评分、由NDS演变而来神经症状评分（NNS）和DNE评分、MNSI评分、密歇根神经病变评分和Toronto临床评分系统。虽然这些评分可以量化和评估糖尿病神经病变的严重程度，但一般都很费时，且单纯的评分作为周围神经病变的诊断或筛查工具是远远不够的5。1.4 DPN检查方法目前DPN的检查方法相对较少，较为常见的检查方式为震动感觉阈值(VPT)检查和单丝检查。VPT检查采用电子类仪器或音叉用来测量震动感觉，音叉检测就是VPT的重要形式，而单丝检查可以评估患者的表皮压力觉阈，常被用来筛查糖尿病患者足部保护性感觉的缺失。单丝有不同的规格，其中5.07/l0g单最常用。在2007年美国糖尿病学会推荐的糖尿病诊疗标准上，所建议的筛查项目为针刺感觉、温度觉和振动觉，以及双侧大拇趾跖侧的10g单纤丝压迫觉检查和踝反射。2个或2个以上检查项目的阳性对于检出末梢神经病变，可达到87%的敏感性。这些检查虽然简单，但缺乏精密1.5 DPN诊断方法目前国内外对DPN的诊断标准与判定方法也没有统一的规定，不同检测方法的诊断结果差异较大。如按患者主诉而诊断DPN的为25，通过简单的音叉振动感觉试验检查则DPN诊断可达50，如果再通过更为复杂的周围感觉神经与自主神经功能检查，则DPN患病率可高达906。DPN临床表现及筛查方法是为了方便临床门诊工作， DPN的确切诊断才是最为重要的环节，必须依靠一些客观的神经功能检查，如神经传导功能检查、定量感觉检查、神经活检等7，因此DPN的诊断方法多是判断在临床出现轻微症状和体征前已有电生理学等方面的改变8。目前常见的诊断手段包括QST、神经传导功能检查等。1.5.1 QST感觉进行性的减退或丧失是糖尿病神经病变的重要标志。QST系统能够准确判定感觉病变的特征和程度。在许多多中心临床试验中，QST系统可作为主要终点指标用于评价糖尿病神经病变的预防和治疗的有效性。早在1992年，ADA就在一个糖尿病神经病变的流行病学研究和药物试验中，把QST作为一个有效的诊断标准7。QST具有多种感觉测量模式，轻触觉及振动觉可以评估有髓鞘的大神经纤维功能，温度觉可以评估有髓鞘或无髓鞘的小神经纤维功能，痛觉可以评估痛觉过敏和感觉减退。但QST系统也有很大的局限性，这是一种半客观的检查方法，不能明确定位，对检测末梢神经到脑皮质神经轴的变化敏感，并且一套完整的QST检查耗时较长(往往需要12h)，患者难于自始至终保持思想集中。1.5.2 神经传导功能检查在DPN中，最常被检测的即是神经传导速度和动作电位的波幅，它表现为传导速度的减慢和波幅减低。NCV可做为糖尿病周围神经病早期诊断的指标尤其是SCV9。H反射可作为对早期糖尿病神经病变的检测手段之一，为早期治疗提供可靠的依据。传统的神经传导测定不包括神经的近端段测定SEP可以弥补近端感觉神经传导速度测定的不足。而F波则用来弥补近端运动神经传导速度测定的不足10。由于神经传导功能检查具有良好客观性、量化性、非侵入性和可靠性等优点，其已成为临床常规检查。目前认为神经传导速度(NCV)检查是诊断DPN的多种方法中最客观、敏感、可靠的方法。但此方法仅反映有髓鞘的大神经纤维的功能状态，对鉴别小神经纤维病变及脱髓鞘的神经纤维并不敏感，且在测试过程中患者有明显不适感，而且比较昂贵和费时4。1.5.3 其他诊断方法其他诊断方法还包括在神经活检神经活检、体神经暴露检查、皮肤活检、磁共振成像(MRI)、角膜共聚焦显微镜等。（二）、治疗过程2.1 基础治疗DPN的治疗首先是积极、稳定控制血糖，注意饮食与运动，同时配合降压、调脂药物。控制血糖是防止DNP发生和进展的唯一得到公认的能有效改善病情的疗法11，严格、稳定地控制血糖能够减轻症状、缓解糖尿病周围神经病变的进程，并能逆转DPN的早期病变。血压和血脂管理也是防治DPN的重要环节。在UKPDS高血压控制随机对照试验中，已经证实糖尿病患者严格控制高血压的重要性12。所有血脂异常的患者都应接受强化的生活方式干预治疗，包括减少饱和脂肪酸和胆固醇的摄入、减轻体重、增加运动及戒烟、限酒、限盐等13。降脂药HMG2CoA还原酶抑制剂(他汀类)可能也具有神经保护作用,但能否减少DPN病人的微血管合并症尚不清楚14。2.2 专科治疗专科治疗分为常规治疗和对症治疗两部分。常规治疗可采用营养神经药物、改善神经微循环药物、抗氧化药物等。对症治疗主要针对疼痛进行治疗，常用药物为抗抑郁药，抗惊厥药，麻醉性镇痛药等。当病变进一步发展,出现顽固性疼痛时，加用对症治疗，主要是改善疼痛症状，但这些药物或多或少都有一定的副作用，不能长期服用15。2.2.1 常规治疗对于DPN的常规治疗，多采用神经营养药物、改善神经微循环药物和抗氧化药物等。甲基维生素B12是一可靠的神经营养药物,在改善糖尿病神经病变的症状方面起着重要的作用,因其无明显副作用,临床上广泛的使用16。试验证明甲基维生素B12可明显改善糖尿病周围神经病变的临床症状、体征及某些周围神经传导速度，且疗效优于其他B族维生素 12。补充外源性的神经生长因子有利于神经轴索的修复和再生7。GossJR 等使用单纯疱疹介导的神经生长因子治疗周围神经病的动物模型发现是有效的17。神经节苷脂能改善轴索形态，促进神经传导速度的恢复。血管紧张素转换酶抑制剂和钙拮抗剂等可增加神经血流量及神经内毛细血管密度，改善神经缺血、缺氧而缓解DPN症状。其他如阿司匹林、抵克力得、培达等具抗血小板聚集及血管扩张作用；胰激肽原酶肠溶片也有扩张血管、改善微循环的作用，可有效改善DPN症状 4。-硫辛酸是已知天然抗氧化剂中效果最强的一种维生素，能够再生内源性抗氧化剂，被称为“抗氧化剂的抗氧化剂”。其全面作用可有效缓解DPN的症状，副作用极低4。4个随机安慰剂对照试验，包括1258例有症状的糖尿病周围神经病变患者的meta分析，每日静脉滴注600mg的-硫辛酸，连续滴注3周，结果显示与安慰剂相比较，-硫辛酸能显著改善神经症状和神经功能12。最近悉尼的一项研究表明每日静脉应用硫辛酸600mg，可显著改善患者的疼痛症状18。但硫辛酸的缺点是必须静脉给药,口服无效14。2.2.2 对症治疗三环类抗抑郁药，卡马西平，美西律，加巴喷丁，麻醉性镇痛剂在控制神经性疼痛是有效的。但这些药物的不良反应，尤其是美西律的胃肠道反应在使用前必须考虑。局部使用辣椒辣素的效果不是很确切19。最有用的药是抗惊厥剂，尤其是加巴喷丁，卡马西平，三环类抗抑郁药。曲马多在随机对照试验中显示是有效的20。三环类抗抑郁药（TCAs）作为治疗神经性疼痛的一线药物21能有效地治疗神经病变性疼痛。常用的有阿米替林和丙米嗪，用量应因人而异22。选择性5羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)是一新型抗抑郁药，常见的SSRIs有帕罗西汀、文拉法辛、度洛西汀、西肽普兰等，均能不同程度地缓解DPN疼痛4。对于糖尿病痛性神经病变，12个随机对照安慰剂试验显示，抗抑郁药是一类有效治疗药。最严重的不良反应有心律失常和心脏传导阻滞，其NNH为16（95%CI1050），因此老年人或有心脏病史的患者应该慎用12。如果使用三环化合物无效或有禁忌症可考虑使用抗惊厥药物16。应用抗惊厥药物治疗DPN已经多年，主要有苯妥英钠和卡马西平，但疗效不理想，目前广泛应用的是加巴喷丁。该药经多中心、安慰剂、对照试验证明疗效更佳，副作用发生率更低，且在体内不代谢，无药物间交叉反应，有效剂量范围在21003600mg18。另外研究发现，加巴喷丁与吗啡联合应用，比二者单独使用能取得更好的疗效，且药物剂量比单药治疗所需剂量减少23。一般在非鸦片类药物治疗失败后才考虑应用鸦片类药物或临时应用于间断性剧烈疼痛的DPN者。对于所有神经病变性疼痛患者，与安慰剂相比较，每天口服一定剂量的曲马多能有效地治疗周围神经病变性疼痛12。抗心律失常药物如利多卡因及慢心律，可通过阻滞钠通道，稳定细胞膜，达到镇痛效果。利多卡因对严重DPN疗效不佳，且无口服制剂，故不主张长期使用。慢心律为口服药，治疗DPN的最大剂量为450mg/d，小于通常治疗心律不齐的剂量，疗效不确定4。口服慢心律亦有效，起始剂量150mg/d，之后57d调整剂量，逐渐增加剂量，至疼痛显著缓解。随餐服用可减少焦虑及胃肠道副反应，禁忌同利多卡因18。如采用辣椒辣素进行局部止痛治疗，尤其是应用于浅表疼痛型，主要副作用为在开始局部应用13d疼痛症状一过性加重，随着用药时间的延长而消失16。0.075%辣椒素乳剂在疼痛局部使用，4次/d，一般8周能减轻或缓解疼痛2。辣椒素在1次200名的双盲、多中心平行研究中显示与口服阿米替林效果相当。阿米替林副作用多于辣椒素,辣椒素的主要副作用是局部烧灼感,可持续数天14。其他药物如硝酸异山梨酯喷雾剂、三硝酸甘油贴膜剂、5%利多卡因贴片均可缓解局部疼痛。消心痛喷剂，利多卡因胶或贴皮剂，氯压定霜剂或贴皮剂等为痛性神经病变近年治疗中的一种创新，因其具有直接对病处起作用，无全身副作用，无药物之间的交互作用及勿需调整剂量等优点，今后将有望成为糖尿病痛性神经病变治疗的第一线药18。2.2.3 物理治疗 安诺神经治疗仪释放出890纳米波长的单频红外线，每个治疗垫经过30分钟直接接触皮肤时可释放出约48 Jm2的能量，治疗垫下方的血管吸收能量后释放出较大量的NO，NO是由治疗部位血管的血红蛋白释放出。因为糖尿病患者糖化血红蛋白升高，后者可将NO牢牢吸住，产生较少的NO，故微循环中NO不易从红细胞中的血红蛋白释放出来，这种光能可能能使NO更释放，同时也能增加治疗部位血管内皮细胞中的NO合成，刺激新生血管生成，同时扩张血管，增加组织灌注，从而促使周围神经病变神经感觉功能的恢复。24-27空气压力治疗仪可以改善肢体微循环，改善局部组织供养，且从中医角度，可以刺激局部穴位，改善临床症状。28（三）、总结糖尿病周围神经病变给患者带来很多痛苦，降低了患者生存质量。而且其患病率及致残率较高，所以早期诊断出该病是必要的。典型患者仅此临床表现就可以诊断，但相当一部分病人在症状出现前就已经有了神经损害，所以需要有好的检查方法进行筛查。现在多用单纤丝和VPT，但其准确性和可重复性仍待研究。QST、NCS为常用的诊断手法，其准确性以得到肯定，但费时费力限制了其广泛使用。所以仍需要寻找更好的检查、诊断方法。较为常用的常规治疗药物为甲基维生素B12、前列腺素E1、-硫辛酸等，这些药物副作用相对较少，但是否有足够的证据支持这些药物能有效治疗DPN的系统评价正在进行中。对症治疗方面阿米替林、加巴喷丁、曲马多等药物较为多用，它们在缓解疼痛方面是有效的，但因其副作用较多，应用受到限制。至今尚未发现对病因或症状都完全有效的药物。总体疗效,尤其是严重的患者疗效并不十分理想,仍有待于开辟新的治疗药物及途径，寻找有效的副作用最小的单药或组合。目前早期诊断和改善糖尿病的治疗,在减少继发的合并症上,仍有重要的作用。参考文献1 Thomas PK. 糖尿病周围神经病变的分类、鉴别诊断与分期.中国糖尿病杂志，1998，6：190192.2 廖二元，超楚生，内分泌学.M.北京：人民卫生出版社，2001.15663 王吉耀，内科学.M.北京：人民卫生出版社，2008.4 宁光.糖尿病神经病变的诊断和治疗.国际内分泌代谢杂志，2006，26：附录315 Rayaz Ahmed Mali.糖尿病神经病变的诊断. 国外医学内分泌学分册，2004，24（5）：2993006 马学毅.糖尿病神经病变的诊断与治疗.中国糖尿病杂志，2002，10（5）：3003027 侯瑞芳，汤正义，宁光. 糖尿病周围神经病变的检查方法及其诊断效率.国际内分泌代谢杂志，2006，26（4）：270272.8 Bouhon AJ，Vinik AI，Arezzo JC，et nfDiabetic neuropathies：a statement by the American Diabetes Association Diabetes Care，200528：9569629 CELIKER R，BASGOZE O，BAYRAKTAR M.Early Detection of neurological involvement in diabetes mellitusElectromyogr Clin Neurophysio11996，36(1)：293510 刘立新 ，刘好文.肌电图在糖尿病周围神经病诊断中的应用. 临床荟萃，2005，2O（l 9）：1132113411NIVERSITY OF TORONTO, FACULTY OF MEDICINE Used with permission from Can J Diabetes. 2003;27(suppl 2):S39. 12田浩明，临床循证治疗手册内分泌代谢疾病.M.北京：人民卫生出版社，2008：262277.13中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2007.14李爱红.糖尿病痛性神经病治疗的现状和未来. 国际药学研究杂志.2007，34（5）：377379.15解红霞，李靖，高菁.糖尿病周围神经病变的中西医治疗.中国学术期刊网19942008，30730916张蜀平,游志清等. 糖尿病神经病变的药物治疗进展. 西南军医.2007，9（2）：7778.17Goss JR, Goins WF, Lacom is D, et al. Herpes simplex-mediated gene transfer of nerve growth factor protects against peripheral neuropathy in strep to zotoc in-induced diabetes in the mouse . Diabetes, 2002, 51 (7): 2227-2232.）18李洁，李秀钧 ，糖尿病痛性神经病变的诊断和处理.国外医学内分泌分册，2004，3（2）：9192.19Clinical Practice GuidelinesExpertCommittee.Neuropathy-CLINICAL/PRACTICE/GUIDELINES.Canadian Diabetes Association，2003：S7220Richard A C Hughes.Peripheral neuropathy. Clinical review21NTERNATIONAL DIABETES FEDERATION.Global Guideline for Type 2 Diabetes. Clinical Guidelines Task Force，2005：636522Carol Wamboldt ，Jane Kapustin.Evidence-Based Treatment of Diabetic Peripheral Neuropathy.The Journal for Nurse Practitioners JNP.2006，37037823Gilron I，Bailey JM，Tu D，et o1Morphine，Gabapentin，or their combination for neuropathic painN Engl J Med，2005，352：1324一l33424 刘洁，徐焱成红外激光治疗糖尿病周围神经病变的疗效观察J中华物理医学与康复杂志，2006，28(10)：425 陈永盛，刘文英，徐文明，等安诺神经治疗仪对糖尿病周围神经病变疗效观察JJ糖尿病之友，2005(8)：426邹毅，管晓峰，黄淑玉，等近红外线在糖尿病周围神经病变及下肢溃疡中的应用l J1实用医学进修杂志2008，36(1)：427刘洁，徐焱成，孙家忠，等单频红外线照射仪治疗糖尿病人周围神经病变疗效观察 糖尿病之友，2005， (7)：328 何 滔，陈旭等. 空气压力治疗仪辅助治疗糖尿病周围神经病变的研究. 医疗卫生装备2010,31(6)：68-69.