白血病的研究进展.doc

白血病的研究进展遵义医学院 影像学系 2010级K-1班撰述人： 杜贝 （1020650126） 傅钰玲（1020650124） 王祝 （1020650125） 何胜杨（1020650127）指导老师： 朱杰华 摘要： 白血病是一种恶性肿瘤疾病，其分类繁多，但大致可分为急性白血病与慢性白血病两类。从不知道其病因而束手无策到慢慢发现病因而有了治疗对策，医疗学者们已有了重大突破。从化疗、骨髓移植到现在研究的靶向治疗，将来还会有新的临床药物面世。本为就白血病的历史、历来研究及未来发展进行综述讨论。关键字：白血病 历史 发病机制 研究进展 未来发展 前言白血病是造血系统的恶性疾病，俗称“血癌”，是国内十大高发恶性肿瘤之一，其发病率居于中国各类肿瘤第七位，发病率为4.7/10万人口，欧美国家为6.4/10万人口。死亡率占各类肿瘤的第六位，是严重危害人类健康的恶性肿瘤之一。白血病的特点为造血组织中某一类的白血病细胞在骨髓或其他造血组织中发生恶性增生，并浸润体内各器官、组织，导致正常细胞受抑制，产生各种症状，临床表现为发热，出血，贫血，肝、脾、淋巴结肿大为特点。据调查，小儿的恶性肿瘤中以白血病的发病率最高。在我国，小于10岁小儿白血病发病率为2.28/10万，任何年龄均可发病，男性的发病率高于女性。【1】安徽省儿童医院曾调查分析1992-2001年期间安徽省儿童医院收治的确诊白血病患儿的流行病学特征。结果显示，132例病例中，年龄以1-5岁最多，占56.1%。类型最多为急性淋巴细胞白血病（ALL-L1型，50.76%）,其次为急性髓细胞白血病（AML，15.9%）。随着工业化现代化时代的相继到来，白血病的发病率还呈现不断上升的趋势，如儿童白血病入院病例数年均上升2.42%（P0.05）,其中ALL病例上升趋势明显,年均上升9.1%（P0.01）；AML则呈下降趋势,年均下降10.5%（P0.05）。目前，急性白血病患者居血液系统疾病住院总人数之首位。但是值得庆幸的是，近年来随着分子生物学、基因学组研究进展，部分白血病的发病机制已经明确，随靶向治疗研究及临床新药物应用的进展，已有部分白血病病人可以完全痊愈，使白血病成为可治愈的恶性肿瘤之一！ 一、白血病的发展及简介1、白血病的发展白血病的发现已逾百年，早在1839至1845年已有各国学者临床观察，显微镜细胞学检查以及尸体解剖初步揭示了它的本质。183 9年Barth首先在巴黎病理解剖发现患者血液呈脓样变化。经Donne显微镜下检查确认血液中一半为自细胞，当时他给这种细胞命名为“粘性小球体”，并于1844年首先报道。1845年生理学家Bennett及病理学家Virchow同在1个月内分别发表有关自血病约临床、尸体解剖以及显微镜检查的资料。Bennett认为它是脓血症，而Virchow认为该病无局部感染，不可能是脓血症。他根据血液的颜色呈灰白色，故以“白血”称之，以后即将此病命名为白血病。1858年Virchow撰写了细胞病理学(Dle Zellulopathologle)一书。他将白血病分为两种类型，一为“脾型”(主要为脾肿大)，另一为“淋巴型”(主要为淋巴结肿大)，均属慢性。Friedreichl 857年首先报道急性白血病。Ebs rein于1899年描述了急性白血病的临床表现。Neumanm在1870年至1878年间对白血病的骨髓进行了研究，他发现白血病时骨髓有变化，故他认为除脾型及淋巴型外，还有“髓型”(myelogenous)白血病。Paul Eltrlich采用细胞染色法将各种血细胞加以区别，使人们对造血细胞有了进一步的认识。1913年Schilling首先报道了急单白血病。至20世纪初期，造血系统的各种瘤性疾病的分类有了进展。1929年Arkin首创胸骨穿刺取材涂片观察，进行研究造血系统细胞形态的变化。随着对白血病认识的提高，很多学者很快就探索了治疗白血病的有效药物。1878年有以砷化钾治疗慢粒白血病的报道。1924年曾报道以放射线治疗慢粒白血病并取得了一定的疗效，患者的生存期延长。I 947年采用抗叶酸制剂氨基嘌呤治疗急淋自血病获得缓解，为白血病化学治疗开辟了新途径。1 953年开始应用马利兰(二甲磺酸丁酯)治疗慢粒白血病获得较显著的效果。60年代后，有效的抗白血病药物如阿糖胞苷以及蒽环类抗生素相继问世，并根据细胞动力学的研究，创用联合化学疗法，使自血病的缓解率及存活时间都有所提高。【2】 而在中医虽无白血病这一病名，但类似症候在历代的一些医书中有所记载。如金匮要略血痹虚劳病中描述的“五劳虚极羸瘦”，圣济总录虚劳门之“急劳”等。而随着病情的发展，可逐渐形成“症瘕”。因而，白血病可归属于中医学中“虚劳”、“急劳”、“症瘕”、“积聚”、“痰核”等范畴中。但约自1955年起就开始应用中医药治疗急性白血病。此后，直至60年代，是我国中医和中西医结合方法研究白血病的初始阶段。【3】2、白血病的分类 根据细胞的分化程度、自然病程的长短，白血病可分为急性和慢性两大类。【4】再根据细胞的类型分为若干型，如急性白血病又分为急性淋巴细胞白血病和急性非淋巴细胞白血病。我国参照法、美、英三国血液学家共同拟定的FAB分类，提出以下分型： 1一般类型白血病 （1）急性白血病(是起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病。发病时骨髓中异常的原始细胞及幼稚细胞(白血病细胞)大量增殖并广泛浸润各种组织和器官，抑制正常造血。临床主要表现为贫血、出血、感染以及浸润等征象)【5】分为：淋巴细胞白血病：B细胞型、T细胞型。髓系白血病：伴重现性遗传学异常；无重现性遗传学异常：粒细胞白血病：未分化型（M0），微分化型（M1）；粒细胞白血病：部分分化型（M2）；不典型早幼粒细胞白血病（M3）；粒-单细胞白血病（M4）；单核细胞白血病（M5）；红白血病（M6）；巨核细胞白血病（M7）。【6】（2）慢性白血病（起病缓慢，病程较长，有的病例可达10年以上。早期无明显症状，渐有乏力、消瘦、发热、脾大。白血病细胞为幼稚细胞，分布于脾和骨髓，末梢血中见大量各种成熟阶段的细胞，并浸润全身各脏器）【7】分为： 淋巴细胞白血病；粒细胞白血病；粒-单核细胞白血病；单核细胞白血病。【8】 2特殊类型白血病 （1）低增生性白血病；（2）淋巴肉瘤白血病； （3）组织细胞（网状细胞）肉瘤白血病；（4）浆细胞白血病； （5）多毛细胞白血病； （6）嗜酸粒细胞白血病； （7）嗜碱粒细胞白血病； （8）难分型的急性白血病等。 小儿时期以急性淋巴细胞白血病为主，约占小儿白血病的75以上；急性非淋巴细胞白血病约占2025；慢性只占35左右。【9】 二、白血病的发病机制1、急性髓细胞白血病AML的发病主要由于髓系造血干细胞的克隆异常导致异常造血干细胞的过度增殖，分化受阻及凋亡抑制所致。2001年Gilliland等提出正常原始细胞像白血病细胞转变需要经历二类基因突变的打击：I类突变导致细胞增殖或抵抗凋亡，II类突变导致细胞分化受压抑。仅仅一类损伤不会导致白血病，只有二类损伤同时存在才会导致白血病。【10】2、急性淋巴细胞性白血病这种白血病发生通常有两种机制，一种依赖于原癌基因或者具有原癌基因特性的混合基因的激活，由此产生的蛋白产物影响细胞功能;另一个机制是一种或多种抑癌基因的失活，如p53和INK4a，编码p16和p19ARF。p53作为一种抑癌基因，使DNA受损后无法修复的细胞走向凋亡。MDM-2原癌基因是p63基因的拮抗剂，其过度表达能够阻止野生型p53的功能，在白血病中已发现有这两种基因的异常。p16和p19ARF负性调节细胞周期，减少进入S期细胞的比例。因此，不能阻止白血病细胞增殖或是能阻止其程序化死亡，则失去肿瘤抑制功能。p15和p16同源性缺失在20%30%的B细胞前体ALL以及60%80%的 T-ALL中能被测到，研究证实，p15/p16缺失在ALL复发时经常可以见到，提示这种缺失基因编码的蛋白在疾病发展中作用。【11】3、慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病是基因异常的恶性疾病，主要为BCR/ABL融合基因形成所致，主要致病机制为ABL产生的络氨酸激酶处于持续激活状态，BCR/ABL蛋白导致白血病发生。【12】三、白血病的治疗1、化学治疗利用化学药物杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞的生长繁殖和促进肿瘤细胞的分化，是一种全身性治疗手段。【13】2、放射治疗放射疗法采用特殊设备产生的高剂量射线照射癌变的肿瘤，杀死或破坏癌细胞，抑制它们的生长、繁殖和扩散。虽然一些正常细胞也会受到破坏，但是大多数都会恢复。与化疗不同的是，放疗只会影响肿瘤及其周围部位，不会影响全身。3、免疫治疗活化吞噬细胞、自然杀手细胞、伤害性T细胞等免疫细胞，诱导白细胞素，干扰素-，肿瘤坏死因子-等细胞因子的分泌。 诱导癌细胞凋亡。 与免疫治疗药物（干扰素-2b）有协同作用。 减缓晚期癌症患者的疼痛，增加食欲，改善患者的生活质量。4、标靶治疗标靶治疗的原理则是希望针对癌细胞的突变、增殖或扩散的机转，阻断癌细胞生长或修复的作用；或是抑制肿瘤血管新生，达到抑制癌细胞生长、促进癌细胞死亡、防止癌细胞扩散的目的。 5、骨髓移植器官移植的一种，将正常骨髓由静脉输入患者体内，以取代病变骨髓的治疗方法。用以治疗造血功能异常、免疫功能缺陷、血液系统恶性肿瘤及其他一些恶性肿瘤。用此疗法均可提高疗效，改善预后，得到长生存期乃至根治。 6、诱导分化治疗分化诱导剂诱导病灶细胞向终末阶段分化，最终趋向于死亡。【14】7、中药治疗中医认为残留白血病的病机为邪毒内伏，气阴两伤，治疗的重点为恢复正气，清除余毒。补气益血法主要用于残留白血病患者经化疗后，常用中药有黄芪、党参、人参、五昧子、茯苓、龙眼肉、白术、甘草、当归、生地、川芎、白芍、三七、阿胶、鸡血藤，代表方如当归补血汤、参芪四物汤、补中益气汤、归脾汤等。滋阴壮阳法用于肾虚的患者，常用中药有熟地、山萸肉、山药、枸杞、肉苁蓉、女贞子、旱莲草、何首乌、菟丝子、补骨脂、紫河车、鹿角胶、龟板、鳖甲等，代表方如六味地黄丸、金匮。肾气丸、右归饮、左归饮、大菟丝子丸等。解毒祛邪法常用的中药有冬凌草、贯众(素)、大豆(皂甙)、绿舒筋、黄藤、雷公藤、小红参、苏木、茜草、暮回头、白花蛇舌草等。在补气益血，健脾补肾的方剂中，适当选择上述药品，可增隅对砖留白向病细晌的盲棒杀灭作用。【15】四、展望白血病是恶性血液疾病，对人体的伤害很大，所以大家一定要积极防治。现在对于白血病的治疗一般是通过化疗，虽然随着技术的进步，改善了化疗问题，但现在的化疗治疗法还是对人体造成一定的副作用。如今，着力开发白血病治疗新药是试图进一步提高疗效的一个方向，近年来陆续有AL治疗新药进入临床或临床试验。许多的新的药物正在研发中或是实验中。而近年来一些新的生物技术，如Micoarray基因表达谱系分析、蛋白质组学、药物基因组学等在临床中的应用，可使AL的诊断、分型和预后分组更加精细，指导药物的选择，可真正制定个体化整体治疗策略，从而可避免因治疗不足而致的治疗失败以及因治疗过度而导致的治疗相关死亡和医疗资源浪费。【16】随着科研技术的不断的进步，我们有理由有希望能对未来白血病治疗技术的进行展望，将会使更多的AL获得治愈的机会 ，帮助更多的白血病患者摆脱病。五、参考文献【1】蒋德红，宋晓美，张春秀.现代临床儿科学.天津科学技术出版社,2009，20：300【2】沈迪 王辨明等主编.临床血液学.人民卫生出版社,1989年11月第1版，43：474【3】周岱翰主编.中医肿瘤学.广东高等教育出版社,2007，10：28【4】杨惠芹，安春芹，魏俊玲。杨惠芹，安春芹，魏俊玲主编.现代临床护理学.天津科学技术出版社,2009，15：221【5】唐省三，郭毅。临床医学概要。人民卫生出版社,2009，9：202203【6】王居祥主编.肿瘤内科中西医结合治疗.人民卫生出版社,2009，20：260261【7】高子芬，李良，宋印利主编.病理学.北京大学医学出版社,2008，11：195【8】成钧，郭新胜，王立芹等主编.现代临床内科学.天津科学技术出版社,2009，17：487488【9】丛玉隆主编.检验医学.人民卫生出版社,2009，25：496497【10】李扬秋主编.血液肿瘤免疫治疗学：基础研究与临床应用.人民卫生出版社,2005年03月第1版，2：9596【11】吴克复主编.肿瘤微环境与细胞生态学导论.科学出版社,2009，13：386387【12】中国医学创新杂志社编.现代实用诊疗学肿瘤分册.中国科学技术出版社,2009，18：342343【13】王莲芸，钟鸣主编.大学生健康导论.高等教育出版社,2009，11：182193【14】黄世林，张素芬，王晓波主编.现代中医白血病治疗学.人民卫生出版社,2007，11：648【15】沈志祥等主编.2006血液病学新进展.人民卫生出版社,2006，1:16-17【16】国华，吴华芹.云南白药.中国医药科技出版社,2009，10：250