药品生产监督检查重点内容和检查方法指导原则.doc

药品生产监督检查重点内容和检查方法指导原则 本指导原则,分为通则和分则两个部分,通则部分是指药品生产质量和管理管理的通用要求,分则部分列举了不同类别药品生产和质量管理的特殊要求。监督检查时,应根据不同的药品类别,将两部分的相关内容结合实施检查。第一部分 通则（一）证照合法性1.许可证合法性检查方法：检查药品生产许可证、医疗机构制剂许可证正副本和其变更记录及相关批件。检查内容：1.1药品生产许可证（医疗机构制剂许可证）企业（制剂室）负责人、生产（配制）地址、生产（配制）范围等许可事项是否变更，变更是否按照规定经省局批准。1.2药品生产许可证（医疗机构制剂许可证）企业（医疗机构）名称、企业类型（医疗机构类别）、法定代表人、注册地址等登记事项是否变更，变更是否按照规定报省局备案。1.3药品生产许可证、医疗机构制剂许可证是否在有效期内。2.药品批准证明文件合法性检查方法：检查药品（医疗机构制剂）注册批件、再注册批件、注册补充申请批件，必要时查询国家局数据库。检查内容：2.1 药品批准证明文件中载明的药品（制剂）名称、剂型、规格、药品有效期、生产（配制）地址等信息是否发生变更，变更是否经过国家局或者省局批准。2.2 药品批准证明文件是否在有效期内，到期是否通过再注册。3.药品GMP证书合法性检查方法：检查GMP证书和GMP认证申报材料。检查内容：3.1制剂剂型、中药饮片炮制范围、原料药品种及其生产车间是否取得相应GMP证书。3.2中药饮片生产品种是否在GMP认证申报范围内，超出范围的品种是否通过市局组织的现场检查。3.3 药品GMP证书是否在有效期内。（二）机构和人员1.组织机构检查方法：检查组织机构框图，抽查关键岗位职责和有关管理文件。检查内容：1.1是否设立了与生产品种相适应的质量管理、生产管理、设备管理、仓储管理等部门。1.2质量管理部门是否独立设置（不得隶属于其他部门，也不得归属质量管理负责人或者企业负责人以外的其他人员领导）。1.3是否设置药品不良反应监测报告机构或者明确专人负责药品不良反应监测报告工作。2.岗位职责检查方法：抽查部门、岗位职责文件，对照组织机构框图和岗位实际设置情况。检查内容：2.1是否每个部门、每个岗位均明确了岗位职责。2.2岗位职责之间是否存在交叉或者遗漏。2.3质量管理部门岗位职责是否委托其他部门。3.人员配置3.1关键人员资质及变更检查方法：检查关键人员（质量管理负责人、生产管理负责人、质量受权人）学历、职称、执业药师证明文件原件，检查人员花名册、企业任命文件和工作经历，以及食品药品监管部门备案文件，检查相关岗位职责、培训档案，必要时检查相关人员薪酬领取凭证。检查内容：3.1.1 关键人员配备是否到位，是否为企业全职人员。3.1.2关键人员是否变更，变更是否经过食品药品监管部门备案。3.1.3 关键人员专业学历、技术职称、执业药师资格、入职年限、工作经历是否符合GMP要求。3.1.4关键人员是否具备相应的履职能力，是否履行了相关职责。3.2 关键岗位管理、技术人员配置检查方法：抽查关键岗位（质量保证、质量控制、生产管理、设备管理）人员学历、职称、执业药师证明文件原件，检查人员花名册和培训档案，了解关键岗位工作量。检查内容：3.2.1 质量管理部门、质量控制实验室、生产管理部门和生产车间、设备管理部门是否配备足够数量的专业技术人员，能够保证对质量保证、质量控制、生产管理、厂房设施设备管理等工作顺利有效开展。3.2.2 关键岗位人员是否掌握相关岗位职责和操作规程，具备足够的经验和能力完成所承担的工作。4. 人员卫生管理4.1 健康检查检查方法：检查人员卫生操作规程，人员花名册中抽取一定数量直接接触药品的操作和管理人员，检查人员健康档案中的健康检查表、健康检查记录。检查内容：4.1.1人员卫生操作规程是否包括健康检查、卫生习惯和着装有关的规定。4.1.2直接接触药品的人员，尤其是新上岗人员是否健康检查合格后上岗。4.1.3从事灯检、中间控制和检验等对视力有特殊要求工作的人员是否进行视力和辨色力的检查。4.2洁净区着装和行为规范检查方法：检查洁净区更衣操作规程和洁净服洗涤、消毒、灭菌操作规程和记录，抽查洁净区操作人员培训档案；现场检查洁净区更衣间布局和更衣过程，检查待用工作服样式和标识，现场检查洗衣间及工作服洗涤、消毒、灭菌设备和现场操作情况。检查内容：4.2.1洁净区工作服式样和穿着方式是否与工作区域的洁净级别相适应。4.2.2洁净区工作服洗涤剂和洗涤操作能否保证其不携带颗粒等污染物。4.2.3清洁待用的洁净区工作服是否有完整包装和标明有效期的标识。4.2.4进入洁净区的人员是否经过微生物、卫生和安全防护知识的培训。4.2.5洁净区操作人员是否化妆或佩戴饰物,是否裸手接触药品或与药品接触的包装材料、设备表面。5.培训检查方法：检查培训管理规程、培训方案或计划，抽查培训记录和考核情况。检查内容：5.1是否按照层级（公司、部门、班组）和岗位分组制订培训方案或计划。5.2培训的内容是否包括与岗位要求相适应的岗位职责、操作规程和法规要求。5.3培训结束是否结合培训内容对培训效果进行考核或者评估。5.4培训是否按计划实施并有总结报告。（三）厂房设施1.厂房设施变更检查方法：现场检查厂房布局，对照竣工图纸或者企业GMP申报的布局图，检查有关变更记录和确认资料，检查省局备案的证明文件。检查内容：1.1是否发生生产厂房或者仓储设施增加，或者生产区功能间增加、减少、调整等变更。1.2变更是否经过评估和必要的确认，是否经省局备案批准。2.高活性产品生产厂房检查方法：结合设备布局图和送、回、排风图，现场检查厂房、设施、设备。检查内容：2.1青霉素类高致敏药品、生物制品生产是否采用专用、独立的厂房和设施、设备。2.2-内酰胺类、激素类、细胞毒性类等高活性药品和毒性中药饮片生产是否使用专用设施、设备。2.3上述高活性药品的空气净化系统排风是否经净化处理。3.生产区布局检查方法：现场检查厂房布局及厂房、设施、设备。检查内容：3.1洁净区顶棚、地面、墙壁是否平整易于清洁；照明、管道等公用设施安装是否有不易清洁的部位。3.2生产和贮存区是否有足够的空间确保有序存放设备、物料、产品。4.仓储区检查方法：结合仓库布局图、有关环境监测记录，现场检查仓储区。检查内容：4.1仓储区是否有足够的空间确保各类物料分类有序存放；是否有存放不合格、退货或者召回物料、产品的隔离区。4.2是否有良好的通风、照明实施；是否有满足物料或产品贮存要求的温湿度调节、监测设施或者设备。4.3阴凉库、冷库是否经过温度分布确认，是否安装温湿度自动监测记录装置。4.4麻醉药品、精神药品、易制毒化学品、医疗用毒性药品专库门窗是否牢固，是否按规定配备双锁、监控报警装置。5.空气净化系统检查方法：检查空气净化系统送风、回风、排风布置图和空调机组、洁净区现场，检查空气净化系统验证方案、报告和记录，检查空调机组运行记录、系统消毒记录；洁净区环境监测操作规程和记录；不同区域压差监测和控制情况。检查内容：5.1新建空气净化系统,是否经过设计确认（DQ）、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）、性能确认（PQ）证明系统的适用性。5.2空气净化系统性能确认（PQ）项目是否包括风量、换气次数和不同区域压差、温度、湿度、尘埃粒子、浮游菌、沉降菌、自净时间等关键参数，是否进行了高效过滤器完整性测试。5.3空气净化系统发生机组改造、风管更换调整、高效过滤器更换、回排风口调整、洁净区面积和布局调整等变更情况，是否进行评估，并根据评估结果进行适当再确认。5.4空调机组初、中效过滤器是否监测压差变化，是否根据压差变化进行清洗、更换；高效过滤器是否定期进行完整性测试并及时更换，是否具备使用气溶胶发测试过滤器完整性的设备和条件。5.5是否对洁净区尘埃粒子、微生物进行定期动态监测，是否根据监测结果建立洁净区尘埃粒子、微生物监测的警戒限、纠偏限并规定超标处理措施。5.6 产品、物料暴露区域的洁净度级别是否符合GMP要求。5.7洁净区与非洁净区之间、不同洁净级别之间的压差是否达到10Pa以上，产尘间对相同洁净级别其他房间是否保持负压。5.8采用熏蒸降低洁净区内卫生死角微生物污染的消毒方法是否经过确认，确认参数是否包括消毒剂用量、消毒时间、消毒剂维持浓度、环境温和湿度、消毒剂残留等，是否使用适宜的生物指示剂进行消毒效果的确认。 5.9洁净区更衣室和物料出入通道是否安装气锁方式设计。（四）设备管理1.设备安装、使用、维护、维修检查方法：检查设备档案、设备操作规程、维护和维修操作规程和有关记录，现场检查设备操作、维护情况。检查内容：1.1主要设备和检验仪器是否建立档案，内容是否包括：说明书、合格证、材质证明、装箱单、图纸等采购文件，开箱验收记录、安装调试记录等安装文件，DQ、IQ、OQ、PQ报告等确认文件。1.2主要设备和检验仪器是否建立使用操作规程，操作规程是否能够详细、正确地指导操作；是否建立设备使用日志，将设备使用、清洁、维护、维修、确认等信息及时记录。1.3主要设备和检验仪器是否建立预防性维护的操作规程和计划，是否按预防性维护计划和相关操作规程对设备仪器进行维护并记录。1.4配备的衡器、量具、仪器、仪表的量程和精度是否和其用途相适应。1.5设备直接接触药品表面的是否光洁、平整、易清洗，材质能够耐受清洗、消毒和腐蚀。2.设备确认检查方法：检查验证总计划、用户需求（URS）、设备确认方案、报告和有关记录。检查内容：2.1主要生产设备是否通过确认证明其适应性；设备改造或者重大维修后是否进行再确认。2.2非标准设备制造前，是否通过设计确认证明供应商的设计符合根据设备预定用途和GMP要求制定的用户需求（URS）。2.3新的设备安装后是否通过安装确认确认设备安装符合设计标准，确认内容是否包括：设备验收和记录、供应商资料归档、仪器仪表的必要的校准。2.4设备安装完成后是否通过运行确认设备运行符合设计标准，内容是否包括根据预定用途制定的运行测试项目（包括设备运行的上下限），运行确认应进行必要的校准，建立设备操作、清洁和预防性维护保养程序，并对操作人员进行培训。2.5设备性能确认是否能够证明设备性能适用于预定的生产工艺和产品。2.6设备变更是否根据评估结果进行再确认。3.设备清洁和清洁验证检查方法：检查设备、容器清洁操作规程，检查清洁验证方案、报告、记录，检查清洁验证残留物分析方法验证报告，现场检查设备、容器清洁状况。检查内容：3.1所有与产品接触的设备、容器是否均建立了清洁规程，清洁规程内容是否足够详细、完整，具备可操作性。3.2是否配备设备、容器清洗后及时干燥的设备，已清洁的设备是否在清洁、干燥的条件下保存并有清洁标识。3.3与产品接触的设备、容器清洁规程是否经过清洁验证证明其清洁方法关键参数的有效性，验证可接受标准是否包括产品残留、清洁剂和微生物污染的限度标准；是否通过验证确定了设备使用后至清洁前的间隔时间，以及设备清洁后的保存时限。3.4不同产品使用相同清洁规程清洁的清洁验证，选用的产品残留标的物是否具有代表性。3.5检测残留或污染物的检验方法是否经验证，且具备较高的检出灵敏度。3.6增加新产品或者生产工艺、生产设备发生变更时，是否对清洁验证状态进行重新评估，是否进行必要的再验证。3.7难以清洁的设备或者部件是否专用。4.校准检查方法：检查衡器、量具、仪表、记录和控制设备、仪器等计量器具的校准管理规程，检查校准计划的实施情况和校准台账，检查衡器、量具、仪表、检验仪器等计量器具的校准报告和标识，检查校准操作规程和记录。检查方法：4.1是否建立年度校准计划，列明生产、检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备、仪器等计量器具的校准有效期和下次校准日期，校准周期是否根据计量器具的用途和使用环境进行评估确定。4.2内部校准的计量器具是否建立校准操作规程，是否有校准记录和报告，是否使用计量标准器具进行校准，标准计量器具是否经过检定；外部校准的是否对其校准参数的适应性进行审核。4.3生产、检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备、仪器等计量器具是否进行了校准，是否有明显的校准标识标明校准有效期，校准的量程范围是否涵盖时间生产和检验的的使用范围。5.制药用水5.1用途检查方法：现场检查用水点设置和实际操作情况，检查有关管理文件和记录。检查内容：5.1.1制备纯化水的原水，设备、器具、包材的粗洗用水，中药材洗润用水，原料药精精制前工序用水，非无菌制剂中药材提取用水是否至少符合生活饮用水标准。5.1.2 制备注射用水的原水，非无菌药品生产设备、器具、包材的最终淋洗用水，非无菌原料药精制用水，非无菌制剂配制用水，无菌制剂的中药材提取、精制用水，实验用水是否至少符合纯化水标准。5.1.3 无菌药品生产设备、器具、包材的最终淋洗用水，无菌原料药精精制、无菌制剂配制用水，无菌制剂的中药材提取用水，A/B洁净区使用的消毒剂、清洁剂配制用水是否符合注射用水标准。5.2制备和分配检查方法：现场检查制水设备、储罐、分配管路和用水点设置，检查系统材质证明和安装记录，检查用水点布置图，审核系统操作规程和运行记录。检查方法： 5.2.1 纯化水系统原水处理所用多介质过滤器、活性炭过滤器、反渗透装置是否设置反洗装置和压力监测仪表；活性炭过滤器之后的制水设备、储罐、分配管路是否配备清洗、消毒的设施；制水设备是否配备水质（电导率）监测和报警装置，不合格水能否自动排放。5.2.2 二级反渗透之后的分配管路、储罐、阀门材质是否是无毒、耐腐蚀；分配管路和储罐是否经过钝化处理，焊点是否平滑。5.2.3管路安装是否避免死角和盲管接，阀门是否无积水死角，管路坡度能否保证在最低点将分配管路的积水排空。5.2.4纯化水、注射用水储罐是否安装不脱落纤维的疏水除菌过滤器，注射用水储罐安装的除菌过滤器是否配备加热装置；过滤器安装前是否进行了完整性测试，并定期更换。5.2.5纯化水分配是否采用循环方式，注射用水分配能否保证70以上保温循环。5.2.6纯化水、注射用水储罐和分配管路、阀门是否出现渗漏。5.2.7 是否建立系统运行记录，将系统运行的开始、结束时间以及制水设备显示的各类关键参数及时记录。5.3维护、清洁、消毒、灭菌检查方法：预防性维护操作规程、计划和记录，检查清洁、消毒、灭菌操作规程和记录。检查内容：5.3.1多介质过滤器、活性炭过滤器、反渗透膜及其管路是否根据压力及产水量的变化进行反洗，必要时定期更换。5.3.2 活性炭过滤器、反渗透膜及其管路是否定期采用适宜的方法消毒。5.3.3纯化水、注射用水储罐和分配管路是否按照操作规程定期清洗、消毒或者灭菌。5.3.4纯化水、注射用水储罐和分配管路清洗、消毒、灭菌程序是否经过验证。5.4 验证检查方法：检查水系统验证(DQ/IQ/OQ/PQ)方案、报告和记录。检查方法： 5.4.1新建纯化水、注射用水系统, 是否经过设计确认（DQ）、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）、性能确认（PQ）证明系统的适用性。5.4.2纯化水、注射用水系统性能确认记录制水设备关键参数，并对产水量、流速、水温等关键参数和储罐、总送和总回、各用水点的水质进行确认。5.4.3纯化水、注射用水系统性能确认是否分三个周期进行：第一个周期，系统进行试运行，产水不得用于生产，密集监测储罐、总送和总回、各用水点水质；第二个周期时间、监测频率与第一个周期相同，但产水可供生产使用；第三个周期为连续一年的水质监测，监测频率与日常监测相同。5.4.4纯化水、注射用水系统是否发生设备改造、储罐和管路更换、分配管路调整、用水点增加或者减少等变更，变更是否根据评估结果进行适当再确认。5.5水质监测和回顾检查方法：饮用水、纯化水、注射用水监测规程和记录，检查制水岗位、化验室水质检验条件，水质监测记录和报告，检查纯化水、注射用水质量回顾报告。检查内容：5.5.1饮用水每年是否至少按照国家生活饮用水标准检验1次。5.5.2纯化水、注射用水制水系统是否安装电导率监测装置并实行在线监测；注射用水储罐和分配管路是否安装水温检测装置并实行在线监测。5.5.3制水岗位是否对纯化水储罐、总送水口、总回水口的电导率、酸碱度等指标进行定时监测。5.5.4是否按照监测规程对纯化水、注射用水储罐、总送水口、总回水口和各用水点进行定期取样，并按照中国药典的规定进行全检。5.5.5是否对水质监测结果进行定期回顾，形成水质监测报告，是否根据水质回顾结果建立制药用水微生物污染的警戒限度、纠偏限度。（五）物料与产品1.物料供应商评估检查方法：检查物料供应商评估操作规程、供应商档案、合格供应商名单、药品注册申报和批准资料，现场检查库存物料实物和有关接收、出入库记录。检查方法：1.1是否建立各类物料供应商评估和批准的操作规程，明确供应商资质、选择原则、评估方式、评估标准和批准程序及现场审计人员组成和资质。1.2物料供应商的质量评估、批准、否决是否由质量管理部门独立进行；质量管理部门是否设立专人负责供应商评估和批准工作；已批准的供应商是否建立合格供应商名单并分发到采购、仓储等有关岗位。1.3对原辅料、直接接触药品的包装材料等主要物料供应商是否进行质量体系现场审计并有现场现场审计报告，审计的内容是否涵盖供应商资质、质检报告真实性以及供应商的质量体系要素。1.4改变主要物料的供应商，批准前是否进行了小批量试制和稳定性考察，正式用于生产前是否进行了生产工艺的在验证，并对验证产品进行稳定性考察。1.5生产药品使用的辅料、直接接触药品的包装材料是否具备合法的批准文件。1.6进口原辅料、直接接触药品是否符合国家相关的进口进口管理规定。1.7是否与主要物料供应商签订质量协议，明确质量标准、生产工艺及变更等质量要求和质量责任。1.8是否定期对供应商定期进行质量评估或现场审计，是否定期回顾物料质量检验结果、质量投诉和不合格处理记录，形成物料质量回顾分析报告。1.9是否对每家物料供应商均建立质量档案，档案内容是否完整。2.物料接收和储存检查方法：检查物料接收、贮存操作规程和记录，现场检查仓库、物料及其货位标识。检查内容：2.1是否建立物料接收规程，入库前是否对物料运输条件进行确认并进行必要的外部清洁和检查，确保物料包装清洁、完整，确保物料与订单一致且来自合格供应商；每批物料是否有内容完整的接收记录。2.2是否建立物料代码和接收批号编制的操作规程，库存的物料是否有标明物料名称、代码、接收批号、质量状态、有效期（复验期）的标识，物料和产品是否根据其质量状态（待验、合格、不合格）实行色标管理。2.3物料和产品是否根据其储存要求分批有序定置储存。2.4原辅料是否按照物料有效期贮存，没有标明有效期的是否根据稳定考察的结果，规定使用期限或者复验期。2.5印刷包装材料印制内容是否与药品监管部门核准的内容一致，是否保存经质量管理部门签字批准的原版实样。2.6印刷包装材料是否设置专门安全区域专人妥善存放；切割式标签或者其他散装印刷包装材料是否置密闭容器储运。2.7麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、药品类易制毒化学品以及易燃易爆危险品验收、储存、管理是否符合国家有关规定。2.8大宗液体物料是否经检验合格放行后与现有库存混合；大宗液体物料的贮存容器及其进、出料管路是否有标识。2.9可在室外存放的物料容器标识是否清晰，开启和使用前是否适当清洁。2.10不合格物料、中间产品、待包装产品和成品是否每件包装均有醒目的标识，是否在隔离区内妥善保存。3.物料和产品放行检查方法：检查物料、产品放行操作规程和批生产记录、放行审核记录。检查内容：3.1是否建立物料、产品批准放行的操作规程明确批准放行的标准和职责，是否建立放行审核记录。3.2物料是否指定人员签字批准放行，放行质量评价是否包括生产商检验报告、包装完整性密封性检查情况和质量检验结果。3.3每次接大宗液体物料时，是否经检验合格放行后再与现有库存混合；3.4产品在放行前，是否对每批药品进行质量评价，质量评价是否包括以下内容：3.4.1主要生产工艺和检验方法经过验证；3.4.2已完成所有必需的检查、检验，并综合考虑实际生产条件和生产记录；3.4.3所有必需的生产和质量控制均已完成并经相关主管人员签名；3.4.4变更已按照相关规程处理完毕，需要经药品监督管理部门批准的变更已得到批准；3.4.5对变更或偏差已完成所有必要的取样、检查、检验和审核；3.4.6所有与该批产品有关的偏差均已有明确的解释或说明，或者已经过彻底调查和适当处理；偏差涉及的其他批次产品已一并处理。3.5每批药品是否由质量受权人签名批准放行；3.6疫苗类制品、血液制品、用于血源筛查的体外诊断试剂以及国家食品药品监督管理局规定的其他生物制品放行前是否取得批签发合格证明。3.7物料和成品在质量管理部门批准放行之前是否按照待验管理。4.产品发运、退货与召回检查方法：检查产品发运、退货和召回的操作规程和记录，现场检查仓库和产品。检查内容：4.1每批产品是否均建立发运记录，内容是否包括：产品名称、规格、批号、数量、收货单位和地址、联系方式、发货日期、运输方式。4.2是否建立退货记录，内容是否包括：产品名称、规格、批号、数量、退货货单位和地址、退货原因及日期、最终处理意见；同一产品同一批号不同渠道的退货是否分别记录、存放和处理。4.3退货重新包装、发运是否经过检查、检验、调查证明退货质量未受影响，是否经质量管理部门评价批准。4.4是否制定召回操作规程和记录；是否定期进行召回演练以评价召回系统的有效性；因存在安全隐患决定召回的是否报告监管部门。4.5召回、退货的产品是否单独隔离存放；除有证据证明质量未受影响的外，是否按规定进行销毁。（六）确认与验证管理检查方法：检查验证总计划，检查设备验证、工艺验证、清洁验证、分析方法验证等方案、报告、记录。检查内容：1.验证总计划1.1是否制定了验证总计划，验证总计划是否经过审核批准。1.2验证总计划是否包含以下信息：确认与验证的管理要求，确认与验证活动的组织机构，待确认或验证项目的概述，文件格式（包括确认或验证方案和报告的格式），验证计划和日程安排，变更控制，所引用的文件、文献等。2.验证和确认实施2.1设施、系统和设备是否经过确认并符合要求后投入使用，生产工艺、清洁规程、分析方法是否经过验证。参与确认或验证的人员是否经过适当的培训。2.2是否针对每个验证、确认项目制定验证、确认方案，方案是否经过审核批准。2.3验证、确认是否按照批准的方案实施。2.4.验证、确认完成后是否有经审核批准的验证、确认报告和记录。（七）文件管理检查方法：检查文件管理操作规程，检查文件分发、撤销、复制、销毁记录。检查内容：1.文件格式、内容和管理流程1.1是否建立文件管理的操作规程，文件起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、保存和销毁是否执行操作规程；1.2 文件起草、修订、审核、批准是否有适当的人员签名并注明日期，与GMP有关的文件是否经质量管理部门审核；1.3 文件是否标明题目、种类、目的、唯一的文件编号及版本号、颁发部门、生效日期、分发部门；1.4文件语言、文字是否确切、清晰、易懂，复制的文件文字是否清晰可辨；1.5文件分发、撤销、复制、销毁是否有记录；1.6使用的文件、记录是否为批准的现行版本。2.记录2.1空白记录是否有唯一的编号并与相关操作规程一并批准；2.2空白记录是否留有填写数据的足够空格，填写内容是否真实、清晰并具备可追溯性；2.3记录修改是否规范。2.4生产和检验设备自动打印的记录、图谱和曲线是否标明产品或样品名称、批号和设备信息，有操作人员签注姓名和日期，打印的记录、图谱和曲线是否纳入相应批记录。3.电子数据处理系统3.1采用电子数据处理系统、照相技术等方式记录数据资料的是否建立相关系统的操作规程，记录的准确性是否经过核对；3.2使用的电子数据处理系统是否通过密码或其方式控制系统登录，能否确保只有经授权的人员方可输入、修改数据，关键数据输入后是否有他人独立复核，数据的更改、删除是否有记录。3.3电子数据是否采用适当的方法备份，并安全保存、便于查阅。（八）生产管理1.生产工艺控制检查方法：检查注册批件、再注册批件、注册补充申请批件、注册申报资料和生产工艺处方核查资料及生产工艺规程、批生产记录、质量标准等文件、记录，现场检查库存、留样实物。检查内容：1.1生产工艺和处方是否经过药品监管部门批准。1.2注射剂、国家基本药物是否通过药品监管部门组织的生产工艺处方核查。1.3生产处方或投料比例、规格、原料药产地、关键工艺参数和操作步骤等影响产品质量的因素是否变更，变更实施前是否经过必要的验证，变更是否经药品监管部门批准或备案。2.生产工艺规程检查方法：检查生产工艺规程内容完整性，审核关键操作步骤、关键工艺参数和中间控制的合理性，并结合具体品种的实际生产操作过程进行检查。检查内容：2.1生产工艺规程是否根据注册批准或者生产工艺处方核查认可的生产工艺制定。2.2是否针对在产药品的每个品种、规格和固定批量（原料药除外）分别制定生产工艺规程。2.3制剂生产工艺规程是否至少包括以下内容：2.3.1生产处方：产品名称、代码、剂型、规格、批量；阐明所用每种物料名称、代码、用量的原辅料清单；原辅料用量需要折算的，要注明计算方法。2.3.2 生产操作要求：2.3.2.1 对生产场所和所用设备的说明（如操作间的位置和编号、洁净度级别、必要的温湿度要求、设备型号和编号等）；2.3.2.2关键设备的准备（如清洗、组装、校准、灭菌等）所采用的方法或相应操作规程编号；2.3.2.3详细的生产步骤和工艺参数说明（如物料的核对、预处理、加入物料的顺序、混合时间、温度等）；2.3.2.4所有中间控制方法及标准；预期的最终产量限度（必要时说明中间产品的产量限度），物料平衡的计算方法和限度；2.3.2.5 待包装产品的贮存要求，包括容器、标签及特殊贮存条件；需要说明的注意事项。2.3.3 包装操作要求：2.3.3.1以最终包装容器中产品的数量、重量或体积表示的包装形式；2.3.3.2 全部包装材料的完整清单，包括包装材料的名称、数量、规格、类型、代码；2.3.3.3印刷包装材料的实样或复制品，并标明产品批号、有效期打印位置；2.3.3.4对生产区和设备进行的检查，在包装操作开始前，确认包装生产线的清场已经完成等；2.3.3.5 包装操作步骤的说明，包括重要的辅助性操作和所用设备的注意事项、包装材料使用前的核对；2.3.3.6中间控制的详细操作，包括取样方法及标准；待包装产品、印刷包装材料的物料平衡计算方法和限度。3.批生产（包装）记录检查方法：结合生产工艺规程和车间生产现场检查，审核批生产记录、批包装记录。检查内容：3.1批生产记录、批包装记录的内容是否根据现行经批准的生产工艺规程制定。3.2原版空白的批生产记录、批包装记录是否经生产管理负责人和质量管理负责人审核和批准；批生产记录、批包装记录的复制和发放是否按操作规程控制发放并有记录，每批产品的生产是否只发放一份原版空白记录的复制件。3.3生产、包装的每批产品是否均有批生产记录、批包装记录；记录的每一页是否均标注产品的名称、规格和批号。3.4在生产、包装过程中，进行每项操作时是否及时记录，操作结束后是否由生产操作人员确认并签注姓名和日期。3.5批生产记录的内容是否包括：3.5.1产品名称、规格、批号；3.5.2每一原辅料的批号以及实际称量的数量（包括投入的回收或返工处理产品的批号及数量）；3.5.3相关生产操作或活动、工艺参数及控制范围，以及所用主要生产设备的编号；3.5.4每一生产以及中间工序开始、结束的日期和时间，生产步骤操作人员的签名，必要的操作（如称量）复核人员的签名；中间控制结果的记录以及操作人员的签名；生产工序的负责人签名；不同生产工序所得产量及必要时的物料平衡计算。3.5.5是否对特殊问题或异常事件及时记录，包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告，并经签字批准。3.6批包装记录的内容是否包括：3.6.1产品名称、规格、包装形式、批号、生产日期和有效期；3.6.2包装操作日期和时间，包装操作负责人签名，包装工序的操作人员签名；3.6.3每一包装材料的名称、批号和实际使用的数量；3.6.4根据工艺规程所进行的检查记录，包括中间控制结果；3.6.5包装操作的详细情况，包括所用设备及包装生产线的编号；3.6.6所用印刷包装材料的实样，并印有批号、有效期及其他打印内容；3.6.7对特殊问题或异常事件的记录，包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告，并经签字批准；3.6.8所有印刷包装材料和待包装产品的名称、代码，以及发放、使用、销毁或退库的数量、实际产量以及物料平衡检查。4.生产工艺验证检查方法：结合具体产品生产工艺规程、变更情况、年度回顾报告，检查生产工艺验证方案、报告、记录和验证批生产记录。检查内容：4.1每个品种、规格的生产工艺是否均经过工艺验证。4.2原辅料、直接接触药品的包装材料、生产环境、生产工艺、检验方法等影响产品质量的主要因素发生变更或者产品质量回顾分析发现生产工艺发生飘移时，是否进行再验证。4.3工艺验证的批量是否与常规生产的批量相同。4.4工艺验证是否制定验证方案并经过审核批准，验证方案是否包括:4.4.1工艺的简短描述；4.4.2参与验证的部门和职责；4.4.3应验证的关键工艺步骤的概述；4.4.4所要使用的设备、设施清单（包括称量、监控和记录设备）及其确认、校准状态；4.4.5 成品放行的质量标准，相应的检验方法清单；中间控制参数及可接受标准，拟进行的额外试验和可接受标准，分析方法验证；4.4.6取样方法及计划；4.4.7记录和评估结果的方法（包括偏差处理）；4.4.8 验证的产品批次和验证时间进度表。4.5工艺验证的批次数是否至少为在预定的参数范围内的连续三批，并有足够的数据进行评估。4.6工艺验证是否按照批准的方案实施，是否对验证获取的数据进行汇总、分析、评估得出明确的验证结论并形成工艺验证报告。5.生产现场管理检查方法：结合生产工艺规程、设备操作规程、批生产记录等管理文件和记录，现场检查生产车间生产设备设施、物料和人员操作。检查内容：5.1批次划分和生产日期确定1.1 是否建立划分产品生产批次的操作规程，并符合以下原则：1.1.1口服或者外用固体、半固态制剂在成型或者分装前使用同一台混合设备一次混合所产生的均质产品为一批。1.1.2口服或者外用的液体制剂以灌装（封）前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。1.2.是否建立编制药品批号和确定生产日期的操作规程；每批药品是否均编制唯一的批号；生产日期是否不迟于产品成型或灌装（封）前经最后混合的操作开始日期。5.2生产操作5.2.1不同品种和规格药品的生产操作是否不在同一生产操作间同时进行。5.2.2称量配料是否在专门设计的称量设施内按照操作规程进行；配制的每一物料是否由他人进行独立复核并记录；同一批药品生产所有配料是否集中存放并有标识。5.2.3生产期间使用的所有物料、中间产品或待包装产品的容器及主要设备、必要的操作室是否贴签标识或以其他方式标明生产中的产品或物料名称、规格、批号和生产工序；是否采用不同的颜色区分被标识物的状态（如待验、合格、不合格或已清洁等）。5.2.4生产开始前是否进行检查，确保设备和工作场所没有上批遗留的产品、文件或与本批产品生产无关的物料，设备处于已清洁及待用状态；是否检查产品从一个区域输送至另一个区域的管道和其他设备连接，确保连接正确无误；生产前检查结果是否进行记录。5.2.5投料操作前是否核对物料或中间产品的名称、代码、批号和标识，确保生产所用物料或中间产品正确且符合要求。5.2.6洁净区干燥设备的进风是否有空气过滤器，排风是否有防止空气倒流装置。5.2.7生产和清洁过程中使用的器具是否易碎、易脱屑、易发霉；使用筛网时是否有防止因筛网断裂而造成污染的措施。5.2.8液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序是否在规定时间内完成；软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等半固体制剂以及栓剂的中间产品是否规定的贮存期和贮存条件内贮存。5.2.9生产过程中是否按规定进行中间控制、必要的环境监测，并予以记录；关键控制结果、关键工艺参数是否符合工艺规程规定。5.2.10 是否对每批产品进行产量和物料平衡检查，确保物料平衡符合设定的限度。 5.2.11每次生产结束后，是否进行及时清场并填写清场记录，确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料、产品和文件；是否采用经过验证或已知有效的清洁操作规程及时进行设备清洁。5.3包装操作5.3.1包装操作开始前是否进行检查，确保工作场所、包装生产线、印刷机及其他设备已处于清洁或待用状态，无上批遗留的产品、文件或与本批产品包装无关的物料，检查结果是否有记录。5.3.2包装操作前是否核对待包装产品和所用包装材料的名称、规格、数量、质量状态，确保所领用的包装材料正确无误;是否对电子读码机、标签计数器或其他类似装置的功能进行检查并有记录，确保其准确运行。5.3.3每一包装操作场所或包装生产线是否有标识标明包装中的产品名称、规格、批号和批量的生产状态；有数条包装线同时进行包装时是否采取隔离或其他有效防止污染、交叉污染或混淆。5.3.4包装期间，产品的中间控制检查是否至少包括：包装外观，包装是否完整，产品和包装材料是否正确，打印信息是否正确，在线监控装置的功能是否正常。5.3.5打印的信息（如产品批号或有效期）是否进行检查，确保其正确无误，并予以记录，手工打印是否相应增加检查频次；使用切割式标签或在包装线以外单独打印标签是否采取专门措施，防止混淆。 5.3.6待用分装容器在分装前能否保持清洁，避免容器中有玻璃碎屑、金属颗粒等污染物。5.3.7产品分装、封口后是否及时贴签；未能及时贴签时是否按照相关的操作规程操作，避免发生混淆或贴错标签等差错。5.3.8包装材料上印刷或模压的内容是否清晰、不易褪色和擦除。 5.3.9在物料平衡检查中，发现待包装产品、印刷包装材料以及成品数量有显著差异时，是否进行调查，未得出结论前，成品是否已放行。5.3.10包装结束时，已打印批号的剩余包装材料是否由专人负责全部计数销毁，并有记录。6.委托生产检查方法：检查委托生产批件和委托生产合同，检查受托方生产、质量管理情况和产品出库流向，检查委托方对受托方现场考核和监督记录。检查内容：6.1委托方是否对受托方的条件、技术水平、质量管理情况进行现场考核，确认其具有完成受托生产的能力，并能保证符合本规范的要求。6.委托方和受托方是否签订书面合同，明确规定各方责任、委托生产或委托检验的内容及相关的技术事项。6.3委托生产是否经药品监督管理部门批准，取得委托生产批件。6.4委托委托方是否向受托方提供所有必要的资料，以使受托方能够按照药品注册和其他法定要求正确实施委托生产； 6.5受托方是否擅自销售受托生产的药品。（九）质量控制实验室管理1.质量控制实验室布局检查方法：结合有关验证方案、记录，现场检查实验室布局和设施。检查内容：1.1质量控制实验室是否与生产区分开；设在生产区内中间控制实验室是否对生产也无不利影响，中间控制检验结果的准确性是否受生产操作的影响。1.2质量控制实验室是否有足够的空间用于样品处置、检验和实验用物料、留样、稳定考察样品存放及记录的保存。1.3生物检定、微生物和放射性同位素的实验室是否彼此分开；有菌实验室（微生物限度检查、菌种传代、阳性菌接种）是否与无菌检查室分开。1.4阳性菌室是否配备生物安全柜，是否设置直排风保持与其他区域的负压。1.5 是否设置专门的仪器室，使灵敏度高的仪器免受静电、震动、潮湿、高温或者其他外界因素影响。1.6产生挥发性气体或者高温的设备是否设置局部排风。1.7用于滴定液标定储存、稳定性考察药品贮存等对温湿度有特殊要求的房间或者设备，温湿度及其控制精度范围是否符合中国药典的规定。2.质量控制实验室文件管理2.1文件种类检查方法：抽查物料、成品质量标准文件，审查内容是否完整、正确，检查相关检验记录看质量标准是否被正确执行。检查内容：质量控制实验室是否建立下列详细文件：2.1.1质量标准；2.1.2取样操作规程和记录，检验操作规程和检验记录2.1.3试剂、试液、培养基配制操作规程和记录，滴定液配制标定操作规程和和记录2.1.4检验仪器操作、清洁、维护、校准的操作规程和记录；2.1.5检验报告或证书，必要的环境监测操作规程、记录和报告；必要的检验方法验证报告和记录。2.2文件、记录管理的基本要求检查方法：选取部分产品、物料，结合现场检查审核相关文件和检验记录。检查内容：2.2.1药品的每批检验记录是否包括中间产品、待包装产品和成品的质量检验记录，记录是否可以追溯该批药品所有相关的质量检验情况；2.2.2 是否用便于趋势分析的方法保存某些数据（如检验数据、环境监测数据、制药用水的微生物监测数据）；2.2.3 记录所有计算均应当严格核对，记录内容是否经过复核，确保结果与记录一致。2.2.4 记录的内容是否具备可追溯性；2.2.5 除批记录相关的资料信息外的有关原始资料或记录，是否方便查阅。2.2.6是否配备药典、标准图谱等必要的工具书，中药制剂和中药饮片生产是否还配备了相应的地方中药材标准、炮制规范等工具书。3.质量标准检查方法：抽查物料、成品质量标准文件，审查内容是否完整、正确，检查相关检验记录看质量标准是否被正确执行。检查内容：3.1质量标准建立的基本要求企业建立的质量标准是否符合以下要求：3.1.1物料、成品和中间产品或待包装产品应当有经批准的质量标准。3.1.2成品的质量标准应当包涵相关国家药品标准（含地方中药炮制规范）列明的检验项目和检验方法，相关定性和定量检验项目的限度要求是否不得低于相应国家药品标准。3.1.3外购或外销的中间产品和待包装产品是否有相应质量标准。3.2物料、成品的质量标准质量标准是否包括：3.2.1物料、产品的基本信息：名称和代码，质量标准的依据；3.2.2取样、检验方法或相关操作规程编号；3.2.3定性和定量的限度要求，贮存条件和注意事项，有效期，或者物料的复验期；3.2.4 物料质量标准应注明经批准的供应商，印刷包装材料质量标准还应包括实样或样稿；3.2.5 成品质量标准应注明对应的产品规格和包装形式和产品处方编号（如有）。4.检验记录检查方法：检查批检验记录、质量标准、检验操作规程、检验台账、检验记录分发记录，结合现场仪器、试液、培养基、对照品、标准品实物信息和有关记录进行核实。检查内容：4.1批检验记录是否至少包括以下内容：4.1.1产品或物料的名称、剂型、规格、批号或供货批号，必要时注明供应商和生产商（如不同）的名称或来源；4.1.2依据的质量标准和检验操作规程；4.1.3检验所用的仪器或设备的型号和编号；4.1.5检验所用的试液和培养基的配制批号、对照品或标准品的来源和批号，检验所用动物的相关信息；4.1.6检验过程，包括对照品溶液的配制、各项具体的检验操作、必要的环境温湿度；4.1.7检验结果，包括观察情况、计算和图谱或曲线图；4.1.8检验日期，检验人员的签名和日期，复核人员的签名和日期。4.2原版空白的检验记录是否进行控制并有记录，每批样品每个检验项目检验是否只发放一份原版空白检验记录的复制件。4.3检验项目、检验方法操作方法是否与质量标准、检验操作规程一致，数据计算是否正确。5.取样检查方法：检查取样间，观察取样操作，检查仓库库存实物，结合取样操作规程进行核实。检查内容：5.1是否明确质量管理部门的人员负责取样，是否有经授权的取样人员名单。5.2取样操作是否在专门的取样取样区域（取样间）进行，是否建立取样间的使用记录。5.3取样区域的洁净级别是否与使用被取样物料的生产区域相同并经过确认。5.4是否按照物料、产品的类别和性质建立了相应的取样操作规程。5.5 取样操作规程内容是否包括：经授权的取样人，取样器具的清洁方法和贮存要求，取样方法、取样量，分样的方法及样品贮存条件，存放样品容器的类型和状态、取样后剩余部分及样品的处置和标识，取样注意事项。5.6.取样器具是否按规定清洗、灭菌并正确标识。5.7取样方法（取样单元选择、取样件数和位置）是否能够保证样品的代表性，是否有取样记录。5.8取样后的物料是否按规定复原包装并有取样标识5.9盛放样品的容器是否贴有标签，并注明样品名称、批号、取样日期、取自哪一包装容器、取样人等信息。5.10样品是否按照规定的贮存要求保存。6.关键物料和产品的检验项目和方法检查方法：检查批检验记录、质量标准、检验操作规程、仪器使用记录，检查检验所需仪器、试剂、对照品、标准品配备和有关记录，与注册批准的法定药品标准进行对照，必要时核实仪器保存的原始数据。检查内容：6.1成品放行检验成品放行检验是否按照注册批准的检验项目和方法方法进行全项检验，除按规定可以委托检验的项目外不得委托检验；6.2原辅料检验是否按照企业内控质量标准检验进行全项检验，检验内容是否涵盖原辅料法定标准的所有检验项目和方法；法定检验项目除按照规定可以委托的外不得委托检验。6.3直接接触药品的包装材料检验是否按照法定标准全项检验。7.检验方法验证和确认检查方法：检查检验方法验证、确认方案、报告和有关记录，检查质量标准和检验操作规程，对照相应法定标准进行核实。检查内容：7.1下列检验方法是否经过验证：7.1.1采用新的检验方法；7.1.2检验方法需变更的；7.1.3采用中华人民共和国药典及其他法定标准未收载的检验方法；7.1.4法规规定的其他需要验证（微生物限度、无菌检查、清洁验证残留物分析方法等）的检验方法。7.2对不需要进行验证的检验方法是否进行确认，以确保检验数据准确、可靠。7.3验证或者确认的项目和结果是否符合中国药典的有关要求。7.4检验操作规程的内容是否与经确认或验证的检验方法一致。8.留样管理检查方法：检查留样操作规程，现场检查留样室及留样室温湿度记录，选取留样抽查留样记录、留样观察记录、留样使用记录。检查内容：8.1是否建立留样的操作规程，规程内容是否完整。8.2留样室的空间是否与足够存放所有留样；留样室的温度、湿度等环境条件是否符合被留取样品的贮存要求。8.3留样是否能够代表被取样批次的产品或物料。8.4成品留样：8.4.1是否每批药品均有留样，一批药品分成数次进行包装是否每次包装至少保留一件最小市售包装；8.4.2留样的包装形式是否与药品市售包装形式相同（原料药可采用模拟包装）；8.4.3每批药品的留样量是否能够确保按照注册质量标准完成两次全检（无菌检查和热原检查等除外）；8.4.4在不影响包装完整性下，是否每年对留样进行一次目检观察，并有记录；8.4.5留样期限是否至少至药品有效期后一年。8.5物料留样：8.5.1制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料（不必单独留样）是否均有留样；8.5.2物料的留样量是否能够满足鉴别的需要；8.5.3留样期限是否至产品放行后二年（有效期较短的除外）；8.5.4物料的留样是否符合规定的贮存条件。9.检验结果超标(OOS)调查检查方法：检查实验结果超标调查操作规程，检查实验结果超标台账和实验结果超标调查报告和相关记录，必要时检查检验记录、外部抽验结果和客户投诉。检查内容：9.1是否建立检验结果超标调查的操作规程，内容是否完整。9.2通过内部检验、外部抽验、客户投诉等发现的任何检验结果超标(包括超过内控标准)是否均进行了完整的调查，并有相应调查报告和记录。9.3实验结果超标调查分析是否全面，是否找到OOS的根本原因。9.4调查确认OOS原因是实验室偏差的，是否采取了相应的纠正预防措施并有记录。9.5确认OOS成立的，是否按规定启动了生产偏差调查程序。10.实验室物料管理10.1试剂、试液、培养基检查方法：现场检查试剂、试液、培养基储存条件和包装标示，检查试剂、试液标签和配制记录，检查培养基适用性检查记录，检查已配制培养基的标识和储存条件及配制和使用记录。检查内容：10.1.1.是否有接收试剂、试液、培养基的记录，必要时是否在试剂、试液、培养基的容器上标注接收日期；10.1.2是否按照相关规定或使用说明配制、贮存和使用试剂、试液和培养基。10.1.3试液和已配制的培养基是否标注配制批号、配制日期和配制人员姓名，并有配制（包括灭菌）、使用记录。不稳定的试剂、试液和培养基是否标注有效期及特殊贮存条件。10.1.4标准液、滴定液是否标注最后一次标化的日期和校正因子，并有配制、标化和使用记录；10.1.5每批配制的培养基是否均进行适用性检查，并有相关记录；培养基配制、灭菌程序经过验证的，是否至少每批干粉培养基进行一次适用性检查。10.1.6 试剂、试液、培养基是否按照规定的贮存条件存放，并在有效期内使用。10.2检定菌检查方法：检查检定菌标识和贮存条件，检查菌接收、保存、传代、使用、销毁的操作规程和相应记录。检查内容：10.2.1是否配备检验所需的各种检定菌（包括：消毒效果确认、培养基适用性检查、微生物检验方法验证、消毒灭菌效果确认等使用的菌种和生物指示剂）。10.2.2是否建立检定菌接收、保存、传代、使用、销毁的操作规程和相应记录；10.2.3检定菌是否有适当的标识（至少包括菌种名称、编号、代次、传代日期、传代操作人）；10.2.4检定菌是否按照规定的条件贮存；10.2.5使用的检定菌传代代次是否不超过五代。 10.3标准品、对照品检查方法：检查标准品、对照品标识和贮存条件，检查工作标准品质量标准、标化记录，检查重复使用的标准品、对照品溶液的验证报告和记录。检查内容：10.3.1使用的标准品或对照