伊伐布雷定与心血管系统疾病.doc

伊伐布雷定与心血管系统疾病摘 要：伊伐布雷定是目前唯一的一个应用于临床的HCN通道选择性抑制剂，其在HCN开放状态下从细胞内侧进入，与通道内的位点结合抑制If电流，从而达到减慢心率的作用。伊伐布雷定的作用机制决定了其在减慢心率的同时不影响心肌收缩力和左心室收缩功能；治疗剂量下不影响QTc，无尖端扭转性室速的风险，不影响PR间期和QRS间期，也不干扰心肌工作细胞和传导细胞的不应期和传导功能；对支气管平滑肌、血脂、血糖、血压无干扰的特点。目前许多临床研究表明，伊伐布雷定对冠心病、心力衰竭患者的临床症状以及预后有明确的改善作用，对快速型窦性心律失常有明确的疗效。本文将对伊伐布雷定在冠心病、心力衰竭和快速型窦性心律失常中的应用进行综述。关键词：伊伐布雷定 冠心病 心力衰竭 快速型窦性心律失常既往的研究已经证实，心率的加快无论是在健康人群或是高血压、冠心病、心力衰竭等患者中都是一个独立的危险因素，而且与心血管事件全因死亡率呈正相关。而降低心率除了有利于心绞痛临床症状的控制，而且对冠心病、心力衰竭患者的预后有着重要作用。2008年柳叶刀杂志发表的BEAUTIFUL试验也表明，对于慢性稳定型冠心病合并左室收缩功能障碍的患者，心率高于70bpm者较低于70bpm者有着更差的临床结局1。故控制心率作为临床治疗的靶点已经形成共识。目前临床上常用的控制心率的药物有受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙离子拮抗剂等，但因副作用和禁忌症，使受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙离子拮抗剂在临床应用中受到一定的限制。伊伐布雷定是一种新型的控制心率的药品，其通过特异性的抑制If起搏电流降低窦房结节律，从而达到减慢心率的作用。目前许多临床研究表明，伊伐布雷定对冠心病、心力衰竭患者的预后并不输于受体阻滞剂，因此越来越受到研究者和心血管科医生的重视，同时也给那些对受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙离子拮抗剂有副作用或禁忌症的患者带来了新的希望。1.伊伐布雷定的作用机制和生物学特性1.1作用机制：心脏能够发生自发性、节律性搏动的关键因素是，在其特殊传导系统中存在着能够在舒张期自动去极化的自律性心肌细胞，包括窦房结细胞、房室结细胞以及希氏束和浦肯野纤维等。正常情况下窦房结是正常起搏点，控制着心脏的跳动，心率的快慢取决于窦房结细胞自动除极频率。参与窦房结自动除极的离子流目前认为有以下几种：超极化激活的阳离子电流If、延迟整流钾电流Ik、内向钙电流ICa-T、钠钙交换电流INa/Ca、持续性内向离子流IST、背景电流（包括钠流和钾流）和D型ICa-L等。If通道为超极化激活的环核苷门控通道（hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel,HCN）目前认为主要有钠离子和钾离子流通过，近期有研究发现还有钙离子流的成分2。HCN通道有4种基因亚，HCNl、HCN2和HCN4存在于心脏组织中，而HCN3主要存在于神经纤维中。HCN4是迄今为止发现在哺乳动物心脏窦房结、房室结、希氏-普肯耶纤维传导系统中最高表达的亚型。而在人的窦房结细胞中HCN4存在高表达3o伊伐布雷定是目前唯一的一个应用于临床的HCN通道选择性抑制剂，其在HCN开放状态下从细胞内侧进入，与通道内的位点结合从而抑制If电流，作用效果与HCN开放的数量相关。伊伐布雷定呈剂量依赖性的抑制If电流，能减缓窦房结细胞舒张期去极化曲线的斜率，能够降低动物和人的静息心率及运动心率4。1.2生物学特性：伊伐布雷定的作用机制决定了其对支气管平滑肌、血脂、血糖、血压无干扰的特点；减慢心率的同时不影响心肌收缩力和左心室收缩功能；治疗剂量下不影响QTc，无尖端扭转性室速的风险，不影响PR间期和QRS间期，也不干扰心房、房室结、希氏-浦肯野系统及心室的不应期和传导功能5；停药后无反跳现象，不会诱发心肌缺血症状6。口服伊伐布雷定后，能迅速且几乎完全被吸收，空腹条件下1h后可达血药浓度峰值；在体内约70与血浆蛋白结合；伊伐布雷定只经CYP3A4代谢；在血浆中的主要半衰期为2h，有效半衰期为11h。总清除率400ml/min，肾清除率70ml/min。本品的N-去甲基衍生物是人体内主要活性代谢物，代谢物随粪便和尿液排出，尿液中原药含量约47。1.3副反应及药物的相互作用：较常见的不良反应是窦性心动过缓(3.2)和一过性视觉症状(16.4)。视觉症状主要是因为视网膜细胞存在If通道，当伊伐布雷定抑制If通道后，会出现包括闪光幻视、频闪效应、非特异性视觉模糊等视觉症状。2009年Macher等8报道了持续应用大剂量伊伐布雷定对司机工作的影响的研究，结果显示，应用大剂量伊伐布雷定，无论有无视觉反应，均不影响司机行车。因此伊伐布雷定引起的一过性视觉症状不影响生活质量。研究显示伊伐布雷定与同为细胞色素CYP3A4途径代谢的药物(如奥美拉唑、兰索拉唑)合用不受影响，但与CYP3A4抑制剂(如唑类抗真菌药、大环内酯类抗生素)合用会增加伊伐布雷定的血药浓度，应用时需注意调整剂量6。2.伊伐布雷定与冠心病：其一、静息心率加快是冠心病死亡风险增加的一项独立的、重要的危险因素。Diaz等9对24913例疑似或已证实有冠心病行冠状动脉造影的患者的静息心率与未来的心血管事件的发生率之间的关系进行了评估，在经过平均14.7年的随访后，发现静息心率是心血管疾病死亡率的一个整体的预测因子，静息心率在77bpm-82bpm患者的全因死亡风险显著增高，而静息心率大于83bpm的风险更高，而且这一危险因素独立于其它的心血管危险因素。其二、心率的增加会使心肌耗氧量增加、减少心肌灌注时间并缩短心脏舒张时间，因此能够加重心肌缺血诱发心绞痛，而降低心率就可以降低氧耗、改善缺血。其三、既往研究表明，心率与动脉粥样硬化的进展及斑块的稳定性密切相关，心率超过80bpm是冠脉斑块破裂的一个独立危险因素，减慢心率具有保护血管内皮功能、抵抗氧化应激、减缓动脉硬化进展和稳定斑块的作用10,11,12。以上几点从循证医学和病理生理学角度奠定了伊伐布雷定在冠心病中的应用基础。2.1伊伐布雷定与稳定型心绞痛：Skalidis等13 研究显示，伊伐布雷定治疗可以显著提高稳定性冠心病患者冠状动脉血流速度和冠脉血流储备。Tardif等14对伊伐布雷定与受体阻滞剂阿替洛尔的抗缺血和抗心绞痛作用进行了对比研究，结果显示伊伐布雷定的抗缺血和抗心绞痛作用不劣于阿替洛尔。在一项慢性稳定型心绞痛的头对头、多中心、随机、对照大型临床试验中，伊伐布雷定在缓解症状、提高运动耐量上均显示与阿替洛尔、氨氯地平相似可比的临床疗效15。Fox等16进行的一项BEAUTIFUI试验亚组分析结果显示，在10917例冠心病及左室射血分数小于40的患者中，伊伐布雷定组与安慰剂组相比，主要终点和其他预定的次要终点(包括死亡、心衰和冠脉终点)事件发生率均无显著差异；然而，对于心率70bpm的冠心病合并左室收缩功能不全的亚组患者，伊伐布雷定治疗可降低致命性和非致命性心梗性住院率36；另外在这一亚组中伊伐布雷定还可降低冠脉血运重建率30。2009年Fox等17再次提出在稳定型心绞痛合并左室收缩功能障碍的患者中，给予伊伐布雷定控制疼痛可能有助于减少主要的心血管事件的发生。Tendera等18对伊伐布雷定在稳定型心绞痛不同亚群中的有效性进行了分析，结果显示其有效的抗心绞痛性能不依赖疼痛的严重性以及同患多病的存在。Borer等19认为，无论是动物实验还是人体试验均显示伊伐布雷定能够降低静息心率和运动心率，并且它能够有效地防止冠心病合并糖尿病患者心绞痛的发生且不影响血糖代谢。众多的循证医学证据表明伊伐布雷定能有效的缓解心绞痛患者的症状，而且能够改善心绞痛患者的临床预后并能减少冠脉血运重建率，这可能与心率降低可以改善心肌缺血、减缓动脉硬化进展、减少动脉斑块破裂以及减少心绞痛发作有关。那么由此来看在心绞痛的治疗中伊伐布雷定无疑将是阻滞剂最大的竞争对手，而且也是有阻滞剂禁忌症的心绞痛患者的最佳选择。2.2伊伐布雷定与急性冠脉综合征：Dedkov等20的动物研究表明，给予心肌梗死的大鼠应用伊伐布雷定4周，可以减少大鼠心肌细胞间质和小动脉的胶原含量，减少梗死后的结构重塑，降低血AngII浓度，下调心肌细胞AT(1)受体和TGF-的表达，限制心肌梗死后左室舒张末压的升高和射血分数的恶化，但不能影响梗死的面积、心肌细胞肥厚的程度或新生血管的生长。Heusch等21给予急性冠脉缺血的猪，静脉注射伊伐布雷定，发现伊伐布雷定能改善猪缺血再灌注心肌的局部血流和收缩功能，减少梗死面积，因此他们认为伊伐布雷定的心脏保护机制可能还有减慢心率以外的作用，但具体机制尚有待于进一步研究。Vaillant等22将54头猪造成短暂冠状动脉闭塞，然后分别静脉应用盐水和伊伐布雷定，伊伐布雷定组与对照组相比，可以使心率降低31，室颤阈值提高2.9倍；另外可以预防单向动作电位时程缩短，同时左心室内压最大变化速率不变，这些益处的获得主要与伊伐布雷定减慢心率以及使受损心肌面积缩小有关。RIVIERA研究23是一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验，入选1270例住院的非ST抬高的急性冠脉综合征患者（男女不限），主要目的是评估入院后立即给予伊伐布雷定治疗对高敏C反应蛋白（hs-CRP）水平的影响。次要目的是评估伊伐布雷定在30天和1年随访中对死亡率、非致命性MI、复发的症状性缺血、紧急血运重建和心脏骤停的影响。研究显示，急性冠脉综合征患者入院后立即启动伊伐布雷定治疗，将降低血清hs-CRP水平以及改善急性冠脉综合征患者的预后。目前关于伊伐布雷定与急性冠脉综合征的研究大部分还处于动物实验阶段，临床研究尚少，我们期待着更多的基础研究和临床随研究的出现能够为伊伐布雷定应用于急性冠脉综合征提供更多的基础医学和循证医学证据。同时我们更期待着伊伐布雷定能够为急性冠脉综合征的患者开辟新的治疗途径。3.伊伐布雷定与心力衰竭：心力衰竭患者常常伴有心率的增快，且心率与心力衰竭患者的生存率呈负相关，而伊伐布雷定可以在不影响血压和心肌收缩力的情况下减慢心率，故在理论上可以改善心力衰竭患者的预后；此外，心力衰竭的主要病理生理改变是交感神经和内分泌系统的过度激活导致的左心室重塑，而2011年发表的伊伐布雷定选择性心率降低改善左室重构和功能：SHIFT心脏超声亚组分析24表明伊伐布雷定能够逆转左心室收缩功能不全的心力衰竭患者的心脏重塑。SHIFT研究25是一项迄今为止规模最大的慢性心力衰竭预后研究，主要目的是评价在目前指南推荐治疗的基础上，加用伊伐布雷定能否改善心力衰竭患者的预后。研究纳入37个国家、677个中心的6505例心力衰竭患者，随机分为伊伐布雷定组（n=3241）和安慰剂组（n=3264）。纳入标准包括：左室射血分数35、窦性心律、心率70 bpm、心衰分级NYHA 级、伴有或不伴有缺血性疾病、入选前12个月内曾因心力衰竭住院治疗并规律服用抗心力衰竭药物，平均随访22.9月。根据患者的心率和耐受性滴定伊伐布雷定剂量，最高剂量7.5 mg，2次/日。主要复合终点包括心血管死亡和心力衰竭恶化而住院，结果显示：与安慰剂相比，主要终点事件降低18，因心力衰竭死亡或住院的风险均降低26；值得强调的是，伊伐布雷定组和安慰剂组患者基础治疗中使用受体阻滞剂的比例分别达89%和90%，ACEI/ARB使用率均为91%，利尿剂分别为84%和83%，伊伐布雷定治疗的获益是在目前标准治疗基础上额外获得的，提示我们在现有指南推荐的基础上加用伊伐布雷定，可进一步改善HF患者的预后。Ekman等26的研究表明伊伐布雷定可以显著改善慢性心力衰竭患者的生活质量和生存率。Volterrani等27研究表明，在提高心力衰竭患者的运动耐受性和生活质量上，伊伐布雷定单独应用或联合卡维地洛比卡维地络单独应用更有效。众多的临床研究数据表明伊伐布雷定能改善心力衰竭患者的生活质量和临床预后，这为其应用于心力衰竭的治疗提供了充分的循证医学证据。我们期待着伊伐布雷定能够写入心力衰竭的临床治疗指南。4.伊伐布雷定与心律失常：现有的研究表明伊伐布雷定对快速型窦性心律失常是有效的。人的窦房结细胞中HCN4存在高表达3，而伊伐布雷定对HCN4具有更敏感、更有选择性的阻滞作用28，这为其对抗快速型窦性心律失常奠定了理论基础。Rakovec29在临床中总结了13例不适当窦性心动过速的患者，其中女性11例，男性2例，年龄从27岁到66岁不等，给予伊伐布雷定15mg/天，结果显示，12例停用以前的治疗或以前有服用过药品的患者给予伊伐布雷定治疗后，日平均心率从94.010.0下降到74.65.2bpm，因此Rakovec认为伊伐布雷定治疗不适当窦性心动过速可以取得满意的疗效。Schulze等30报道了一例患有不适当窦性心动过速的年轻女性，在经过受体阻滞剂和维拉帕米治疗无效后，采用伊伐布雷定对窦房结的自律性进行调节，取得了持续的疗效。由此来看，对于控制快速型窦性心律失常除了受体阻滞剂和钙离子拮抗剂外我们又多了伊伐布雷定这一有效的治疗方法，而对于那些对受体阻滞剂和钙离子拮抗剂有禁忌的快速窦性心律失常患者，伊伐布雷定无疑将是最佳选择。5.结语：伊伐布雷定是目前临床上唯一的特异性的If电流抑制剂，它的作用机制决定了其在减慢心率的同时不影响心肌收缩力和左心室收缩功能；治疗剂量下不影响QTc，无尖端扭转性室速的风险，不影响PR间期和QRS间期，也不干扰心肌工作细胞和传导细胞的不应期和传导功能；对支气管平滑肌、血脂、血糖、血压无干扰的特点。其独特的生物学效应为其在心血管疾病中的应用奠定了基础。目前众多的基础和临床研究也展示了伊伐布雷定在冠心病、心力衰竭等疾病中良好的应用前景，为心血管疾病患者带来新的希望。但伊伐布雷定是否存在减慢心率以外的其他有益的作用机制、在除去冠心病和心力衰竭以外的其他心血管疾病是否有临床价值以及长期应用的安全性等方面，尚需要进一步的基础研究和循证医学的证据支持。随着基础医学和临床医学研究的不断深入，我们期待着伊伐布雷定能够为心血管系统疾病的治疗揭开新的篇章。参考文献：1. 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