替加环素立项报告药物立项报告.docx

替加环素立项报告一、 品种基本情况1.1 药品名称通用名称： 商品名称：通用名注射用替加环素英文名Tigecycline for Injection汉语拼音Zhusheyong Tijiahuansu拟用商品名泰阁（Tygacil）化学名(4S,4aS,5aR,12aS)-4,7-双(二甲氨基)-9-(叔丁基氨基)乙酰胺基-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺1.2 药物化学结构式、分子式、分子量1.2.1 药物化学结构式1.2.2 分子式:C29H39N5O81.2.3 分子量:585.651.3 药理类型及作用机制1.3.1 药理类型研究表明，替加环素对需氧和兼性的革兰氏阳性菌，如：粪肠球菌(只是万古霉素易感分离菌群)、金黄色葡萄球菌(甲氧西林易感和抗性分离菌群)、无乳链球菌、咽峡炎链球菌(包括咽峡炎链球菌、中间链球菌、星座链球菌)、化脓链球菌；需氧和兼性的革兰氏阴性菌，如：弗氏柠檬酸杆菌、大肠埃希菌、产酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌；厌氧菌如：脆弱拟杆菌、多形拟杆菌、单形拟杆菌、普通拟杆菌、产气荚膜梭菌、微小消化链球菌等具有较好的抑制作用。1.3.2 作用机制研究证实，其作用机理为替加环素键合到30S核蛋白体的亚单位上而抑制细菌蛋白体的翻译，并可阻止氨基乙酰信使RNA分子进入蛋白体的A位，从而阻止氨基酸基结合进入延长的肽键。因替加环素是在米诺环素的9位接上甘氨酰氨基，此取代方式在现有的天然和半合成四环素类药物中均未出现过，这就赋予替加环素一些特定的微生物性质，不受两个主要的抗药性机制核蛋白体保护和排出的影响，所以，实验室和体内实验均证实替加环素对广谱的致病细菌具有活性。研究还表明，替加环素与其他抗生素之间未见到交叉抗药性，替加环素不受内酰胺酶(包括广谱的p内酰胺酶)靶位改变、大环内酯排出泵和酶靶变化(例如，回旋酶拓扑异构酶)抗药机制的影响，未发现替加环素与常用抗生素之问有拮抗作用。1.4 制剂剂型、规格1.4.1 剂型：静脉注射液1.4.2 规格：冻干分针，50mg1.5 适应症、用法用量、主要不良反应1.5.1 适应症：本品适用于18 岁以上患者在下列情况下由特定细菌的敏感菌株所致感染的治疗：复杂性腹腔内感染弗劳地枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、产酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、粪肠球菌（仅限于万古霉素敏感菌株）、金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感菌株和甲氧西林耐药菌株）、咽颊炎链球菌族（包括咽颊炎链球菌、中间链球菌和星座链球菌）、脆弱拟杆菌、多形拟杆菌、单形拟杆菌、普通拟杆菌、产气荚膜梭菌和微小消化链球菌等所致者。为了分离、鉴定病原菌并明确其对替加环素的敏感性，应该留取合适标本进行细菌学检测。在尚未获知这些试验结果之前，可采用本品作为经验性单药治疗。为了减少耐药细菌的出现并维持本品及其他抗菌药物的有效性，本品应该仅用于治疗确诊或高度怀疑细菌所致的感染。一旦获知培养及药敏试验结果，应该据之选择或调整抗菌药物治疗。缺乏此类资料时，可根据当地流行病学和敏感性模式选用经验性治疗药物。1.5.2用法用量：静脉滴注，推荐的给药方案为首剂100mg，然后，每12 小时50mg。替加环素的静脉滴注时间应该每12 小时给药一次，每次约3060min。替加环素用于治疗复杂性腹腔内感染的推荐疗程为514 天。治疗疗程应该根据感染的严重程度及部位、患者的临床和细菌学进展情况而定。轻至中度肝功能损害（Child Pugh 分级A 和B 级）患者无需调整剂量。根据重度肝功能损害患者（Child Pugh 分级C 级）的药代动力学特征，替加环素的剂量应调整为100mg，然后每12 小时25mg。重度肝功能损害患者（Child Pugh 分级C 级）应谨慎用药并监测治疗反应。肾功能损害或接受血液透析患者无需对替加环素进行剂量调整。本品在18 岁以上患者中无需根据年龄、性别或种族调整剂量。1.5.3 主要不良反应：在临床试验中，替加环素引起的最常见不良事件为恶心和呕吐，其发生时间通常在治疗头12天之内，程度多为轻中度。在阳性药对照临床试验中，复杂皮肤和皮肤结构感染患者应用替加环素治疗时，其恶心和呕吐的发生率分别为35%和20%；应用万古霉素/氨曲南治疗时，恶心和呕吐的发生率分别为89%和42%。复杂腹内感染患者应用替加环素治疗时，其恶心和呕吐的发生率分别为253%和195%；应用万古霉素/氨曲南治疗时，恶心和呕吐的发生率分别为205%和153%。1.6 替加环素属于化学药品，目前仅有进口制剂在国内上市，按照药品注册管理办法附件二化学药品注册分类及申报资料要求的规定，本品为化学药品注册申请3+6类。我公司已经完成原料及制剂的工艺研究、质量研究和初步稳定性研究工作。原研厂是惠氏（Wyeth）公司。惠氏公司于2004 年12月份分别向美国、欧盟、加拿大和澳大利亚的药品管理局递交了替加环素的新药上市申请。美国FDA于2005 年1 月28日给予替加环素新药申请优先审评地位，于2005 年6 月17 日批准惠氏的替加环素（Tigecycline，商品名Tygacil注射用替加环素）上市，欧盟于2006年5 月批准上市。根据药品注册管理办法的有关规定，申报3+6类。二、立题背景替加环素的广谱活性可用于临床多种严重感染性疾病的治疗。替加环素能够克服或限制细菌的外排泵和核糖体保护2种耐药机制产生的作用。替加环素能够克服或限制细菌的外排泵和核糖体保护2种耐药机制产生的作用。国内相关研究文献较少篇，国外相关研究文献较多。三、品种的特点近年新开发的一类甘氨酰四环素类抗生素，具有对抗菌活性很重要的四环碳骨架中心结构，其D一环9位为N-烷基-甘氨酰胺，该类药物首个获准上市的品种为惠氏公司开发上市的替加环素，其侧链为9-叔丁基-甘氨酰胺取代。替加环素的广谱活性可用于临床多种严重感染性疾病的治疗。替加环素是新一类甘氨酰四环素类抗生素，具有超广谱的抗菌活性，包括革兰阳性和革兰阴性的好氧菌及厌氧菌等临床分离的重要致病菌。替加环素能够克服或限制细菌的外排泵和核糖体保护2种耐药机制产生的作用。替加环素能够克服或限制细菌的外排泵和核糖体保护2种耐药机制产生的作用。四、国内外有关该品种的知识产权等情况暂未发现与之相关的侵犯他人知识产权的情况。五、综合分析对上述申报替加环素的立题背景、品种特点、知识产权情况的概述，替加环素抗菌谱广，安全性良好，有效性高，质量可控，临床应用的效益/.风险比大，在临床抗菌药物中作为一种新型广谱抗菌药有很好运用前景。六、参考文献1 SP Hawser,SK Bouchillon,DJ Hoban.Rising incidence of Staphylococcus aureus with reduced susceptibility to vancomycin and susceptibility to antibiotics: a global analysis 20042009. International Journal of Antimicrobial Agents . 2011 2 BH Heintz,J Halilovic,CL Christensen.Vancomycin-resistant enterococcal urinary tract infections. Pharmacotherapy . 2010 3 N(?)rskov-Lauritsen N,Marchandin H,Dowzicky MJ.Antimicrobial susceptibility of tigecycline and comparators against bacterial isolates collected as part of the TEST study in Europe (2004-2007). International Journal of Antimicrobial Agents . 2009 4 Brenger R,Bourdon N,Auzou M,et al.In vitro activity of new antimicrobial agents against glycopeptide-resistant Enterococcus faecium clinical isolates from France be-tween2006and2008. Med Mal Infect . 20115 Neuner EA,Yeh JY,Hall GS,et al.Treatment and outcomes in carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae bloodstream infections. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease . 2011 6 Esposito S,Petta E.Tigecycline for treatment of intra-Ab-dominal infections:a literature update. Journal of Che-motherapy . 2009 7 Bassetti M,Nicolini L,Repetto E,et al.Tigecycline use in serious nosocomial infections:a drug use evaluation. BMC Infectious Diseases . 2010 7 梁蓓蓓,王睿. 利奈唑胺、去甲万古霉素等抗菌药物对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的抗菌活性J. 中国临床药理学与治疗学. 2008(09) 8 李然,史录文,王睿,梁蓓蓓,宋秀杰,蔡芸. 粘菌素等抗菌药物对临床分离鲍曼不动杆菌的抗菌活性J. 中国临床药理学与治疗学. 2009(03)9 张小江,徐英春,原英,谢秀丽,窦红涛,赵颖,王澎,朱任媛,王辉,陈民钧. 替加环素等14种抗菌药物对多重耐药菌的体外抗菌活性研究J. 中国感染与化疗杂志. 2009(05) 10 王明华,王明贵. 新型甘氨酰环素类抗生素替加环素J. 中国感染与化疗杂志. 2006(05) 5 刘文静,王瑶,刘勇,赵旺盛,孙自镛,倪语星,孙宏莉,徐英春,谢秀丽,王辉,陈民钧. 比阿培南等3种碳青霉烯类抗生素的体外抗菌活性J. 中国感染与化疗杂志. 2010(06)