原发性肝癌诊疗规范2017

原发性肝癌诊疗规范2017 原发性肝癌主要包括肝细胞癌 hepatocellular carcinoma HCC 肝内胆管癌 intrahepatic cholangiocarcinoma ICC 及HCC ICC混合型三种不同病理类型 三者发病机制 生物学行为 组织学形态及therapy 预后等方面差异较大 肝细胞癌占到85 90 本规范中的肝癌指 肝细胞癌 1 筛查 1 1 辅检 超声检查 略 CT 常规使用CT平扫 增强 检出及诊断小肝癌能力总体略逊于MRI 更多用 于肝癌局部治疗的疗效评价 特别是经肝动脉化疗栓塞 TACE 后碘油沉积观察有优 势 MRI 常规采用平扫 增强扫描 系临床肝癌检出 诊断 疗效评价的常用影像 技术 快进快出 是肝癌CT MRI扫描的诊断特点 DSA 侵入性创伤性操作 多用于肝癌局部治疗或急性肝癌破裂出血治疗 等 正电子发射计算机断层成像 PET CT 优势在于 1 对肿瘤分期 可全面 评价淋巴结转移及远处器官的转移 2 再分期 可准确显示解剖结构发生变化后或解 剖结构复杂部位的复发转移灶 3 疗效评价 更敏感 准确 4 指导放疗生物靶区 的勾画 穿刺活检部位 5 评价肿瘤的恶性程度及预后 肝穿刺活检 1 具有典型肝癌影像学特征的占位性病变 符合肝癌临床诊断标 准的病人 通常不需要以诊断为目的的肝穿刺活检 2 缺乏典型肝癌影像学特征的占 位性病变 肝穿刺活检可获得病理诊断 意义重要 1 2 肝癌的血清学分子标记物 AFP是当前诊断肝癌常用而重要的方法 诊断标准 AFP 400ug L 排除慢性 活 动性肝炎 肝硬化 睾丸或卵巢胚胎源性肿瘤及怀孕等 约30 肝癌病人AFP 水平正常 检测甲胎蛋白异质体 有助于提高诊断率 其他 L 岩皂苷酶 异常凝血酶原等 1 3 肝癌的病理学诊断 免疫组化检查 常用的肝细胞性标志物有 Hep Par 1 GPC 3 CD10 Arg 1及GS等 常用的胆管细胞标志物有 CK7 CK19 MUC 1等 余略 2 诊断 2 1 乙型肝炎或丙型肝炎 或任何原因引起肝硬化者 至少每隔6个月行一次超声检查及A FP检测 发现 肝内直径 2cm结节 动态增强MRI 动态增强CT 超声造影及普美显动态增 强MRI 四项检查中 至少两项显示有动脉期病灶明显强化 门脉或延迟期强化下降的 快进快出 典型特征 则可作出肝癌的临床诊断 肝内直径 2cm的结节 上述四种影像学检查中只要有一项典型的肝癌特征 即可诊断为肝癌 2 2 乙型肝炎或丙型肝炎 或者有任何原因引起肝硬化者 随访发现 肝内直径 2cm结节 若上述四种影像学检查中无或只有一项检查有典型的肝 癌特征 可进行肝穿刺活检 或每2 3个月密切的影像学随访以确立诊断 肝内直径 2cm结节 上述四种影像学检查无典型的肝癌特征 则需肝穿刺活 检以明确诊断 2 3 乙型肝炎或丙型肝炎 或任何原因引起肝硬化者 如AFP升高 尤其持续升高 应行 上述四种影像学检查以确立肝癌的诊断 如未发现肝内结节 在排除妊娠 活动性 肝病 生殖胚胎源性肿瘤以上消化道癌的前提下 应密切随访AFP水平及每隔2 3个月一次的影像学复查 3 分期 3 1 performance status PS 分级 体力状况 0 1 2 3 4 5 正常活动 症状轻 生活自理 可从事轻体力活动 能耐受肿瘤的症状 生活自理 白天卧床不超过50 肿瘤症状严重 白天卧床 50 可起床站立 部分生活自理 病重 卧床不起 死亡 3 2 Child Pugh status 临床项目 1分 2分 3分 肝性脑病 腹水 总胆红素 白蛋白 凝血酶原时间延长 无 无 34 35 4 1 2 轻度 34 51 28 35 4 6 3 4 中重度 51 28 6 A 5 6分 B 7 9分 C 10分 HCC PS 0 2 PS 3 4 Child Pugh A B Child Pugh C 无 有 无 有 肿瘤1个 2 3个 4个 5cm 5cm 3cm 3cm Ia期 手术 切除 消融 Ib期 手术切除 TACE 消融 TACE IIa期 手术 切除 TACE IIb期 TACE 手术切除 全身治疗 索拉菲 尼 FOLF OX4等 IV期 对症支 持治疗 IIIa期 TACE 全身 治疗 手术 切除 放疗 IIIb期 TACE 全身 治疗 手术 切除 放疗 肝移植 UCSF 全身状况 肝功能 肝外转移 血管侵犯 4 Therapy 4 1 手术 外科手术是肝癌的首选治疗方法 但肝癌患者多合并有肝硬化 确诊时多已达中晚期 获得手术机会的仅20 30 4 1 1 术前肝功能储备之评估 基于PS 评估患者的全身情况 以Child Pugh评分 吲哚氰绿 ICG 清除实验或瞬时弹性成像测定肝脏硬度以评估肝功能储 备情况 一般认为 Child Pugh A级 ICG15 20 30 是实施手术的必要条件 余肝体积占标准肝体积的 40 肝硬化病人 或30 以上 无肝硬化患者 也是实施手术切除的必要条件 4 1 2 肝癌切除的适应症 肝脏功能储备好的Ia期 Ib期 IIa期肝癌是手术切除的首选适应症 直径 3cm 肝癌 切除较之射频消融 其远期疗效更好 部分IIb期 IIIa期肝癌患者 谨慎术前评估后手术治疗可获得更好疗效 肿瘤数 目 3 枚的多发肝癌患者可能从手术获益 肿瘤数目 3枚 即使已手术切除 多数情 况下其疗效并不优于TACE 等非手术治疗 对于其他IIb期 IIIa 期肝癌患者 如下情况也可考虑手术切除 肿瘤数目 3枚 但局限于同一段或同侧半肝脏 或可同时行术中射频消融处理切除范围外的病灶 合并门静脉主干或分支癌栓者 若肿瘤局限于半肝 预期术中癌栓可完整切除或取净 可考虑手术切除并经门静脉祛栓 术后结合TACE 门静脉化疗或其他全身治疗 如 合并胆管癌栓且伴梗阻性黄疸 肝内病灶亦可切除的患者 伴肝门部淋巴结转移者 切除肿瘤的同时行淋巴结清扫或术后外放射治疗 周围脏器受侵犯 可一并切除者 4 1 3 根治性切除标准 术中 略 术后 术后2 个月行超声 CT MRI 必须上述两项 检查未发现肿瘤病灶 术 前AFP升高 术后2 个月AFP定量测定 其水平在正常范围 极个别患者降至正常的时 间超过2个月 4 1 4 术前辅助手段 切除范围较大导致余肝体积过少或顾忌余肝之功能 是阻碍根治性切除的主要原 因 方法 术前TACE使部分患者的肿瘤缩小后再切除 经门静脉栓塞 PVE 或门静脉结扎 PVL 主瘤所在半肝 使余肝代偿性增大 后再切除 因其需要4 6周时间等待对侧肝体积增大 为减少等待期间肿瘤进展的风险 可考虑与TACE 联合 联合肝脏分隔与门静脉结扎的二步肝切除术 ALPPS 是近年来发展的新技术 适用于预期残余肝脏体积占标准体积不足30 40 的患者 经过I 期肝脏分隔或离断和患侧梦境买分支结扎后 健侧剩余肝脏体积 FLR 一般在1 2 周后增生30 70 以上 FLR占标准肝脏体积至少30 以上 可接受安全的 II期切除 余介绍略 禁 忌症 存在不可切除的肝外转移灶 何谓不可切除 严重的门脉高压证 全身麻 醉风险高及一般状况较差不能耐受大手术的患者 I期手术后FLR中有肉眼可见肝癌结 节 此术高并发症 高死亡率 4 1 5 术前治疗 对于不可切除肝癌 肝动脉结扎插管 TACE 外放射等可致肿瘤降期而获得手术 机会 降期后切除的肝癌患者可获得较好的长期生存效果 对于可切除肝癌 术前TACE并不能改善患者生存 4 1 6 术后治疗 转移复发的防治 肝癌术后5年肿瘤复发 转移率高达40 70 与术前可能存在微小播散灶或多中心发生相关 故需密切随访 高危复发者 TACE 可能有一定疗效 伴有门静脉癌栓的患者 术后经门静脉 置管化疗联合肝动脉化疗栓塞 可延长患者生存 干扰素 减少复发延长生存仍存在 巨大争议 仅推荐用于合并慢性乙肝背景的肝癌术后患者 4 2 肝移植 略 4 3 局部消融治疗 包括射频消融 RFA 微波消融 MWA 冷冻治疗 高功率超声聚焦消融 HIF U 无水乙醇注射治疗 PEI 等 常用超声引导 路径 经皮 腹腔镜或开腹 肝包膜下的肝癌 特别是突出肝包膜外的肝癌 经皮穿 刺风险较大 或影像学引导困难的肝癌 考虑开腹或经腹腔镜消融 4 3 1 适应症 单个肿瘤直径 5cm 肿瘤结节不超过3个 最大肿瘤直径 3cm 无 血管 胆管及邻近器官侵犯及远处转移 肝功能分级Child Pugh A B级的肝癌患者 可获得根治性的效果 不能手术的直径3 7cm的单发肿瘤或多发肿瘤 可联合TACE 4 3 2 要求 肿瘤距肝门部肝总管 左右肝管的距离至少为5mm 不推荐对 5cm的病 灶单纯施行消融治疗 多个病灶或更大的肿瘤 根据患者肝功能情况 采取前TACE 消融联合治疗为宜 消融范围力求包括5mm的癌旁组织 以获得安全边缘 复杂 情况下建议适当扩大消融范围 4 3 3 直径 5cm的肝癌 首选手术切除 对于2 3个癌灶位于不同区域 或位居肝脏深部或中央型 5cm的肝癌 局部消融可达到手术 之效果 获得微创下根治性消融 4 3 4 消融术后评估 随访 局部疗效评估之规范 术后1个月复查肝脏动态增强CT或MRI 或超声造影 消融效果 分为 完全消融 动态增强CT或MRI扫描 肿瘤所在区域低密度 动脉期未见强化 每隔2 3月复查肿瘤标志物 彩超 MRI或CT 不完全消融 肿瘤病灶内局部动脉期强化 可 再次消融治疗 2 次消融后仍有肿瘤残留 视为消融治疗失败 应放弃消融 改用其他 方法 4 4 TACE 肝癌非手术治疗的最常用方法之一 经4 5次TACE治疗后肿瘤仍继续进展 考虑换用或联合其他治疗方法 4 4 1 适应症 IIb期 IIIa期 IIIb期的部分病人 肝功能Child Pugh A B级 ECOG ZPS评分 约同 PS 评分0 2 可手术切除 由于其他原因 高龄 严重肝硬化 不能 不愿接受手术治疗的Ib IIa 期病人 多发结节型肝癌 门静脉主干未完全阻塞 或虽完全阻塞但肝动脉 与门静脉间代偿性侧支血管形成 肝肿瘤破裂出血或肝动脉 门静脉分流造成门静脉高压出血 控制局部疼痛 出血及栓堵动静脉瘘 肝癌切 除术后 DSA 造影早期发现残癌或复发灶 同时予介入治疗 4 4 2 禁忌症 肝功能严重障碍 Child Pugh C级 包括黄疸 肝性脑病 难治性腹水或肝肾综合征 凝血功能严重减退 且无 法纠正 门静脉主干被癌栓完全栓塞 侧支血管形成少 合并活动性肝炎或严重 感染且不能同时治疗者 肿瘤远处广泛转移 估计生存时间 3mon 恶液质或 多器官功能衰竭者 肿瘤占全肝比例 70 癌灶 肝功能基本正常 可考虑采用少 量碘油乳剂分次栓塞 外周血白细胞 PLT显著减少 WBC 3 0 109 L 非绝对 禁忌 如脾功能亢进患者与化疗性白细胞减少有所不同 血小板 50 109 L 肾 功能障碍 肌酐清除率 30ml min 或肌酐 2mg dl 4 4 3 操作分类 肝动脉灌注化疗 肝动脉栓塞 单纯栓塞肝肿瘤的供血动脉 肝动脉化疗栓塞 化疗药物与栓塞剂混合 经肿瘤的供血动脉支注入 TACE治疗最常用的栓塞剂为碘油乳剂 标准化明胶海绵颗粒 药物洗脱微球 操 作时 先灌注一部分化疗药物 关注时间应 20min 后将另一部分化疗药物与碘 油混合成乳剂进行栓塞 碘油用量5 20ml 不超过30ml 透视监视下依据肿瘤区碘油沉积是否浓密 瘤周是否出现门静 脉小分支为界限 碘油乳剂栓塞后加用颗粒栓塞剂 4 4 4 术后常见不良反应 发热 疼痛 肝动脉栓塞后引起局部组织缺血 坏死 恶心 呕吐 化疗药物相关 不良反应持续约5 7天 对症处理后绝大多数患者可完全恢复 4 4 5 随访 建议第1次TACE治疗后3 6周复查CT和 或MRI 肿瘤标志物 生化血Rt 等 若影像学检查显示肝脏的瘤灶内碘油沉积浓密 瘤组织坏死并无增大 无新病灶 暂时不做TACE 治疗 后续 TACE视随访随访结果及患者身体状况决定 随访时间每1 3个月或更长时间 目前主张综合TACE 治疗 即TACE 联合其他治疗方法 4 5 放疗 4 5 1 外放射治疗 伴有门静脉 下腔静脉癌栓或感外转移的IIIa期 IIIb期肝癌患者 多属于姑息性放 疗 部分患者肿瘤缩小或降期 可获得手术切除机会 对肝外转移的患者 外放疗可 减轻疼痛 梗阻或出血等症状 使肿瘤发展减缓 延长生存期 中央型肝癌切缘距肿 瘤 1cm 的窄切缘术后可辅助放疗 4 5 2 内放射治疗 略 4 6 全身治疗 没有禁忌症的晚期患者 全身治疗可减轻肿瘤负荷 改善肿瘤相关症状 提高生 活质量 延长生存时间 4 6 1 抗肿瘤治疗 4 6 1 1 分子靶向药物 索拉菲尼仍是唯一获得批准的治疗晚期肝癌的分子靶向药物 常规推荐400mg po bid 可用于Child Pugh A B级的患者 A级较B级获益更大 4 6 1 2 系统化疗 化疗药物不但激活乙肝病毒复制 还损伤患者的肝功能 加重肝炎肝硬化 导致 不良后果 含奥沙利铂的FOLFOX4方案在整体反应率 疾病控制率 无进展生存期 总生存 期方面 均优于传统化疗方案 故奥沙利铂在我国被批准用于治疗不适合手术切除或 局部治疗的局部晚期 转移性肝癌 适应症 合并有肝外转移的晚期病人 虽为局部病变 但不适合手术治疗和T ACE的患者 如肝脏弥漫性病变或肝血管变异 合并门静脉主干或下腔静脉癌栓者 多次TACE 术后肝血管阻塞和 或TACE 治疗后复发的患者 禁忌症 ECOG PS 2 分 Child Pugh 7分 白细胞计数 3 0 109 L或中性粒细胞计数 1 5 109 L PLT 60 10 9 L 血红蛋白 90g L 肝 肾功能明显异常 转氨酶 5 倍正常值和 或胆红素明 显升高 2倍正常值 白蛋白 28g L 肌酐 正常值上限 肌酐清除率 50ml min 感染 发热 出血倾向 中大量腹水 肝性脑病 4 6 1 3 免疫治疗 4 6 1 4 中医药 4 5 1 5 评估 化疗患者 Recist 1 1标准 同时参考血清学肿瘤标记物 AFP 肿瘤坏死程度变化 一般治疗期间每 6 8周行影像学评估 综合评估 索拉菲尼 TACE 术后 上述可改变肿瘤大小 建议采用以肿瘤血管生成及密度改 变为基础的疗效评估标准 mRecist标准 免疫治疗 irRC标准 4 6 2 抗病毒治疗及其他保肝治疗 4 6 2 1 合并乙肝病毒感染且复制活跃的患者 口服核苷类似物抗病毒治疗非常重要 宜选择 强效低耐药的药物如 恩替卡韦 替比夫定或替诺福韦酯等 TACE治疗可能引起乙型 肝炎病毒复制活跃 推荐治疗前即开始抗病毒药物治疗 抗病毒治疗应贯穿肝癌治疗 的全过程 4 6 2 2 保肝治疗 护肝 异甘草酸镁注射液 甘草酸二铵肠溶胶囊 TAD 多磷脂酰胆碱等 抗炎 广谱水解酶抑制剂乌司他丁等 利胆 腺苷蛋氨酸 熊去氧胆酸 对症支持治疗 附 1 抗炎类保肝药 代表药物 药理 不良反应 注意事项 复方甘草酸苷 二代 甘草酸二铵 三代 异甘草酸镁 四代 抗炎 保护 肝细胞 激素 样作用等 1 过敏 2 假性醛固酮增高症 3 严重低钾 高钠血症 高血压 心衰 肾衰患者 禁用 1 肝功能好转后逐渐减 量 2 含巯基可增加硫醇含 量 故肝性脑病时慎用 双环醇 慢性肝炎所致转氨酶升高 轻而少 肝功能失代偿患者慎用 注 甘草酸制剂作为辅助治疗 存在肝脏炎症反应 ALT AST异常 即可应用 建议 转氨酶正常后巩固4 12周为宜 2 降酶类保肝药 代表药物 临床应用 不良反应 注意事项 联苯双酯 慢性迁延性肝炎 伴ALT升高 化 学毒物 药物引 起的ALT 升高 少 1 ALT可回弹 无妨 加大剂量可 2 一般变态反应对症 处理即可 出现黄疸 病情恶化 应立即停药 3 解毒类保肝药 代表药物 临床应用 不良反应 注意事项 TAD 提供巯基或葡萄 糖醛酸 增强解 毒功能 少 4 促肝细胞修复再生类保肝药 代表药物 临床应用 不良反应 促肝细胞生长素 各种重型病毒性 肝炎的辅助治疗 少 多可自行缓解 多烯磷脂酰胆碱 各种肝病 注射液严禁用电解质溶液稀释 5 利胆类护肝药 代表药物 临床应用 不良反应 腺苷蛋氨酸 维持其含量及生物利用度 防 止胆汁淤积 用于肝硬化所致胆汁淤积 偶可引起昼夜节律紊乱 助眠药可缓 解 片剂需整片吞服 熊去氧胆酸 增加胆汁酸分泌 抑制胆固醇 在肠道的吸收 降低其向胆汁 中分泌 降低其在胆汁中的饱 和度 使胆固醇结石逐渐溶解 胆道完全阻塞 严重肝功能减退者禁 用 前3个月每月检查肝功 后每三个月 检查肝功