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1 详细叙述肿瘤侵袭转移的主要步骤。肿瘤转移是一个复杂的多步骤连续过程，其中至少包含以下步骤： 原发部位肿瘤脱离原发瘤，侵袭穿越基底膜并向周围间质浸润性生长，穿越局部毛细血管/淋巴管壁进入管腔，与血小板聚集或形成小瘤栓，随血液/淋巴液运输到达靶器官毛细血管床，与该部位的血管/淋巴管内皮细胞发生粘附，穿越管壁和基底膜进入周围间质，不断增值形成转移瘤。2 如何理解和研究肿瘤微环境。 肿瘤局部浸润的免疫细胞、间质细胞及所分泌的活性介质等与肿瘤细胞共同构成的局部内环境，在肿瘤转移过程中，微环境对于转移的肿瘤细胞的存活与增殖都是必需的。肿瘤微环境中的基质细胞对肿瘤侵袭和转移的形成起着重要的促进作用：基质细胞可以通过产生趋化因子、生长因子和基质降解酶以促进血管生成和基底膜破坏，使肿瘤的侵袭能力增强；在肿瘤的转移过程中伴随着宿主骨髓来源的相关细胞向肿瘤原发部位和预转移部位的定向流动，这些细胞要么留存在原发瘤中，在肿瘤微环境中发育为相关基质细胞，促进肿瘤细胞的增值和侵袭。要么在远处预转移部位形成特殊的肿瘤预转移微环境，为肿瘤细胞的定向转移提供适宜的存活和增殖微环境；肿瘤微环中存在着大量细胞因子和趋化因子，它们对于肿瘤的侵袭和转移也起着至关重要的作用，如低浓度的TNF能够对肿瘤细胞起到直接的作用。3 什么是肿瘤干细胞？其研究对临床应用研究有什么指导意义？肿瘤干细胞（CSCs），也称肿瘤生成细胞，是指肿瘤细胞中一小部分具有类似干细胞功能的细胞，能够自我更新，分化为异质癌细胞，并且在远端组织中产生新的肿瘤。肿瘤干细胞假说提出了只有一小部分肿瘤细胞可以产生肿瘤并维持肿瘤生长及异质性，与肿瘤的发生、转移以及复发有着直接的联系，为癌症的临床治疗提供了全新的视角。彻底有效地根除癌症需要消灭肿瘤干细胞又避免伤害正常的干细胞，而一些实体瘤中的研究发现肿瘤干细胞对常规癌症治疗手段具有耐受性，因此发展肿瘤干细胞的筛选鉴定方法，进一步开发只针对肿瘤干细胞的药物以及治疗方法对于癌症的临床治疗具有重要的意义。现今的治疗策略主要针对非肿瘤干细胞，低估了CSC-特异性治疗方案的重要性。然而，如果非CSC可以产生CSC，这种可塑性可能会挫败尝试通过单单消灭CSC来达到治疗肿瘤的尝试，因为通过治疗手段消灭CSC后很可能会紧接着发生非CSC再生为CSC，使得肿瘤再生长。因此，最好的治疗方案应该是合作使用靶向CSC与靶向非CSC药物。4 TGF-信号通路在肿瘤发生发展中的作用。在正常的生理条件下，TGF-通过调控细胞周期，抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡抑制肿瘤的发生；但在特定的情况下，如TR基因突变或Smad 蛋白功能的丧失，细胞丢失对TG F-诱导的生长抑制和凋亡信号的敏感性，细胞的生长失去调控，诱发细胞突变，导致癌变的发生。肿瘤细胞和瘤内基质细胞常常产生大量的TGF-，通过自分泌和旁分泌促进肿瘤细胞侵袭和转移，TGF-可诱导癌细胞侵袭所必需的MET；肿瘤源性TGF-作用于间质细胞瘤基质，诱导趋向肿瘤细胞的增殖分化；TGF-与血管形成有关；TGF-能够抑制包括细胞毒性T淋巴细胞，自然杀伤细胞和巨噬细胞在内的淋巴细胞的增殖和分化，从而使肿瘤逃离免疫监视。5 简述泛素化修饰过程和类型。泛素化修饰即蛋白质被泛素共价修饰的过程，泛素-蛋白酶体通路是真核细胞最主要的蛋白降解途径。泛素化修饰涉及泛素激活酶E1、泛素结合酶E2和泛素连接酶E3的一系列反应:首先在ATP供能的情况下酶E1粘附在泛素分子尾部的Cys残基上激活泛素,接着,E1将激活的泛素分子转移到E2酶上,随后,E2酶和一些种类不同的E3酶共同识别靶蛋白,对其进行泛素化修饰。E3决定了蛋白质降解的特异性,E3分为两个家族：RING/U-Box家族和HECT家族。前者可以将泛素直接从E2复合物上转移到底物蛋白质上。后者必须先将泛素转移到自身活性部位的Cys残基上后，再转移到底物蛋白质上。6 什么是细胞极性？举例说明其表现形式。单个细胞内含物的不对称分布所产生的细胞功能不对称性，即为细胞极性。前-后极性：受精卵，卵母细胞顶尖-基地极性：胚胎外胚层，哺乳动物上皮细胞其他类型极性：星形细胞，神经元7 什么是EMT？分为哪几类？叙述EMT在正常发育和病理中的功能。上皮细胞间质转型，指具有极性的上皮细胞转换成为具有活动能力的间质细胞并获得侵袭和迁移能力的过程。一型EMT：移植、胚胎形成和组织发育中的EMT。二型EMT：与组织再生和器官纤维化有关。三型EMT：与癌发生和转移有关。正常发育：原肠胚形成中，通过EMT构成的中胚层产生胚胎第三层细胞；神经脊分层，神经上皮细胞EMT是诱发神经脊的重要步骤。病理：由上皮细胞产生的肿瘤可以通过获得间质细胞特性（EMT）变得更加运动与侵袭；EMT有利于肿瘤细胞渗入血液或淋巴管并且在远端产生肿瘤。8 考虑分泌酶作为治疗靶点时最应该注意的事项是什么？为什么？ 由于和分泌酶是A产生的关键酶 ,部分的抑制是治疗AD的有效方法。阻断A的来路打断了 A沉积恶性循环 ,从而启动自身的清除机制去清除已存在的淀粉斑 ,达到提高疗效的目的。但和分泌酶存在于身体许多不同的细胞中 ,它们除了以APP 为底物外可能还有其他底物参与其他物质的代谢。因此 ,需要长期治疗的 AD 病人 ,完全的抑制可能会导致毒性反应。且 分泌酶抑制剂本身存在特异性，特异性较差的 分泌酶抑制剂在抑制A 生成的同时，也抑制了Notch 等的切割，从而导致了严重的毒副作用。还一个问题是大脑结构的特殊性 ,和分泌酶抑制剂必须通过血脑屏障 ,进入脑内才能发挥作用。9 简述TLR4信号通路在炎症中的功能。TLR4的结构分为3个区域: 胞外域、跨膜域、胞内域。胞外域LRR可与CD14结合, 介导病原相关分子模式的识别。当TLR4与相应配体结合后, 信号转导到胞内域TIR, 然后激活核因子JB( nuclear factor-JB, NF-JB)和丝裂原活化蛋白激酶信号通路, 从而促进各种炎性细胞因子基因表达的激活。LPS激活TLR4/NF-JB信号通路主要有两条途径: 一条是髓样分化因子88(MyD88)依赖信号通路; 另一条MyD88非依赖的信号通路。细胞外LPS与TLR4结合，TLR4的胞内TIR区域与MyD88的羧基端结合, MyD88的氨基端与IL-1受体相关激酶(IRAK)氨基端结合, 激活IRAK。激活的IRAK激活肿瘤坏死因子受体相关因子6(TRAF-6), TRAF-6激活NF-JB抑制物的激酶(IKKs) 复合物。NF-JB抑制物在IKKs复合物的作用下磷酸化并降解, NF-JB激活后转入细胞核中诱导特定基因的表达, 激活细胞因子IL-1、IL-6、IL-8、IL-12等。另外, 存在MyD88非依赖信号通路, LPS可以刺激MyD88缺陷的巨噬细胞表达干扰素诱导蛋白10, 表达干扰素诱导基因需要依赖TLR4, 但不依赖MyD88, 是通过干扰素调节因子3和NF-JB发生的。 10 为什么肠上皮细胞特异性敲除IKK会减少肠癌？而肠实质细胞特异性敲除IKK会促进肠癌？ IKK/NF-kB途径是炎症反应关键通路，被炎症因子激活后，转录水平促进炎症因子表达。 小鼠CAC模型中，肠上皮细胞敲除IKK减少肠癌，是因为凋亡增强。IKK/NF-kB通过激活转录下游抗凋亡基因实现抑制凋亡作用。 而肠实质细胞敲除IKK，11什么是Warburg效应？为何缺氧可诱导糖酵解？即使在有氧条件下肿瘤组织也会以糖酵解作为主要产能方式, 这种现象称为“Warburg effect ”。葡萄糖在体内氧化分解的途径包括糖酵解和氧化磷酸化糖酵解依赖分布于细胞膜上的葡萄糖转运体将胞外毛细血管内的葡萄糖转运入胞内，通过一系列糖酵解酶分解代谢，生成终产物丙酮酸在有氧条件下，丙酮酸通过转运蛋白进入线粒体氧化脱羧生成乙酰辅酶A，进入三羧酸循环(TCA)彻底氧化成H2O和CO2，该途径需要氧的参与在缺氧条件下，丙酮酸因缺氧不能进行氧化磷酸化，只能转化成乳酸，通过细胞膜的单羧基转运体分泌至胞外，进入血液循环，到达肝脏后通过糖异生作用，转变成肝糖原或血糖，再进行糖酵解形成丙酮酸并进一步形成乳酸，形成乳酸循环因此缺氧可诱导糖酵解。12 肿瘤细胞与正常细胞相比在细胞代谢方面有哪些不同？能量代谢：肿瘤细胞以糖酵解为主，即使是有氧情况下，且恶性肿瘤较良性肿瘤显著，糖酵解许多中间产物被肿瘤用来合成蛋白质、核酸、类脂以供肿瘤细胞生长、增殖。有氧条件下，正常细胞先通过糖酵解形成丙酮酸，随后氧化磷酸化形成CO2与H2O并且释放大量能量；蛋白质代谢：肿瘤细胞较正常细胞蛋白子合成与分解代谢均增强，合成代谢超过分解代谢，甚至可能夺取正常蛋白分解产物，以合成肿瘤本身蛋白；核酸代谢：肿瘤细胞较正常细胞合成DNA、RNA增强，恶性肿瘤核酸含量明显增高，为肿瘤迅速生长与繁殖有关，同时肿瘤细胞能够将RNA转变为DNA；脂肪代谢：肿瘤组织较正常细胞不饱和脂肪酸含量高，类脂尤其胆固醇含量高，认为其改变膜表面张力、通透性，为肿瘤迅速繁殖提供条件；水、盐代谢：肿瘤细胞水、K+较多，K+能够促进蛋白质合成，为肿瘤迅速繁殖提供条件。Ca+2较少，Ca+2减少可使肿瘤细胞易解聚，利于其侵袭转移。
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