反复流产的联合治疗.ppt

反复流产与妊娠维持 郁琦 反复流产 一次自发流产 76 会在下一次的妊娠中足月妊娠两次自发性流产 足月妊娠的机会降至70 三次流产 足月妊娠的机会为65 四次自发性流产 60 的机会足月妊娠 反复流产的病因 病因明确者 50 60 遗传性解剖性内分泌性感染性体液抗体 抗心磷脂抗体 病因不明者 40 50 免疫抑制不足母体免疫反应 RaghupathyR SeminarsinImmunology2001 13 219 227 夫妇染色体异常 文献 14 0 8 染色体异常比一般人群高出10倍多太原地区1400例习惯性流产夫妇中 染色体异常73例 占5 21 常染色体异常女性显著高于男性 性染色体异常男性显著高于女性 曹缵孙 等主编1妇产科综合征1第1版1北京 人民卫生出版社 2003 310 344 张月莲 等 太原地区1400例习惯性流产的关系夫妇的细胞遗传学研究 中国优生与遗传杂志 2005 13 9 38 39 胚胎染色体异常 314份自然流产绒毛标本分析染色体核型 检出异常核型130例 检出率41 4 29例RPL病史的夫妇共38次流产的绒毛标本 14例 36 8 染色体异常北京协和医院IVF ICSI后流产绒毛染色体检查共47例培养失败 8例正常 23例异常 16例 39 余世瑢 等 314例早期自然流产绒毛的染色体分析 中国优生与遗传杂志 2000 8 48 51唐振华 等 习惯性流产夫妇外周血及绒毛染色体分析 实用妇产科杂志198 5 265 6 内分泌及代谢异常 黄体功能不全多囊卵巢综合征高浓度的LH导致卵母细胞过早成熟高催乳素血症直接抑制黄体颗粒细胞增生及功能糖尿病及甲状腺功能异常 叶酸 B族维生素和同型半胱胺酸 同型半胱氨酸 homocysteine Hcy 人类细胞和组织生长所必需的氨基酸 来自动物性食物蛋白质中的甲硫氨酸叶酸 VitB6及VitB12参与Hcy的生物转换维生素B12是蛋氨酸合成酶的辅酶叶酸是体内甲基的供体缺乏可导致MTHFR及CBS活性的降低 阻碍蛋氨再生成 造成了Hcy的蓄积 APA升高的危害 凝血作用于血管内皮上的磷脂 抑制花生四烯酸的释放及前列腺素产生 促进血管收缩及血小板聚集与血小板磷脂结合 诱导血小板的粘附与活化与 2GP 1的结合抑制了 2GP 1的抗凝血活性直接干预受精卵的发育 着床和胚胎的生长抑制细胞滋养细胞分化为合体滋养细胞 使胎盘 HCG合成和分泌减少抑制滋养细胞增殖减弱滋养细胞侵蚀能力 干扰子宫螺旋动脉血管重铸RPL中APA阳性率为14 29 其中2次流产者为12 73 而3次以上流产者为15 18 而正常妇女ACA检出率为6 73 肖云山 林其德 自身免疫型习惯性流产的病因 病机 诊断和治疗 实用妇产科杂志 2005 21 72 74 RPL的免疫学检查和干预的评价 RPL临床检测项目 绒毛染色体 明确是否为散在偶发因素遗传因素 双方染色体感染因素 TORCH TB相关检查内分泌代谢因素月经2 4天 FSH LH PRL E2 T黄体中期 E2 P 3次甲状腺功能空腹和餐后2小时血糖血叶酸 VitB12 红细胞内叶酸 同型半胱氨酸解剖因素 子宫输卵管碘油造影免疫因素抗心磷脂抗体狼疮抗凝物血型 Rh因子 原因不明的RPL 严格排除已知病因50 以上原因不明目前认为与同种免疫有关胎母界面滋养细胞HLA G HLA C和HLA E抗原的表达蜕膜免疫调节细胞及其相关的免疫抑制因子等封闭抗体目前的检查方法尚有待完善 还不能作为检测指标 胎盘的附着 胎盘下出血 出血使绒毛膜和子宫内膜分离 TropIandLevineD AJR2001 176 607 615 免疫耐受与免疫排斥 妊娠对于母体而言 是一种半同种异体移植物移植是否成功 免受母体免疫系统攻击 涉及母胎面的免疫耐受与免疫排斥 母一胎界面免疫活性 母一胎界面中的子宫蜕膜局部 聚集多种免疫活性细胞 产生不同细胞因子 发挥不同作用Th1 参与细胞介导免疫及巨噬细胞活化 NK细胞激活Th2 介导体液免疫反应 抗体 AB 介导的胚胎毁损或保护 对称性ABs结合效应器功能补体激活细胞毒的吞噬作用 胚胎毒性ABs Fab Fc 不对称ABs结合无效应器功能无补体无细胞毒性无吞噬作用 封闭ABs 隐匿胚胎抗原 导致流产 胚胎保护 甘露糖 胚胎免疫排斥途径 Th1介导 流产Th1免疫应答为主Th1细胞因子触发产生炎症反应 血管自主性截断激活LAK细胞凝血因子 a 凝血 血管炎 胚胎血供 成功妊娠的维持 Thl型细胞因子 抑制胚胎着床 滋养细胞生长 导致流产 习惯性流产的发生Th2型细胞因子 抑制Thl型细胞因子介导的免疫应答正常妊娠 母体免疫系统主要的细胞因子是Th2型细胞因子 从Thl向Th2方向转化 胚胎免疫排斥途径 NK介导 NK活性增强NKLAK Th1 TNF IL 2 胚胎保护性免疫调节 Th1 Th2 蜕膜NK活性 不对称ABs 保护性免疫调节 流产 妊娠 IL 4IL 10TGF 2 IL 2g IFNTNF a 妊娠期淋巴细胞表面上的P 受体 Szekeres Barth J IntImmunopharm2001 1 1037 V 1CD56 激活 V 1CD56 PR PPPP PIBF 34kDa蛋白质 滋养层 PIBF 胚胎存活的关键 PIBF progesterone inducedblockingfactor 胎儿 母体界面蜕膜细胞 PBMC合成孕激素与孕激素受体结合激活后产生1989年匈牙利的学者Julia首次报道13q22 1 编码蛋白34kDa PIBF Miko JReprodImmunol 2011 90 1 50 7 Progesterone inducedblockingfactor PIBF andtrophoblastinvasiveness normalfirsttrimesterpregnancyVilloustrophoblast 50 地屈孕酮的PIBF诱导作用 PIBF阳性细胞 Szekeres Barth J GynecologicalEndocrinology2001 15 S5 43 地屈孕酮浓度 g ml 0 10 20 30 40 50 60 0 PIBF增加表明妊娠成功 Polg retal2004 分娩 妊娠周数 妊娠终止 先兆早产 尿液中PIBF浓度 ng ml 正常妊娠 连接内分泌与免疫系统的桥梁 Szekeres BarthoSzekeres Bartho2002 胎盘机能不全 血管阻力增加血流减缓 高度提示妊娠结局不良 如胎儿生长受限 IUGR 胎儿 胎盘单位低血流量直接作用使妊娠面临风险 AmatoNAetal MinervaGinecol 2007 59 4 357 67 妊娠期的一氧化氮 NO NO是一种 内皮来源的舒张因子 EDRF 作用 内源性的平滑肌舒张因子 在妊娠的生理性适应中发挥重要作用NO维持胎儿 胎盘低血管阻力状态 MamamtavrishviliIetal InternationalJGyn70 2 105 105 1 血管 一氧化氮分子 NO的研究 胎盘屏障的构成基础 胎盘通过NO介导免疫应答 阻止病原体入侵 维持胎盘保护性屏障作用通过免疫调节在妊娠免疫耐受中发挥重要作用 NO通过cGMP使T细胞封闭于G0 G1期 不能对IL 2R产生应答NO通过调节TH1 TH2免疫平衡维持妊娠耐受 TH1型细胞免疫下降 DHD NO合成的增强剂 DHD增加人脐静脉内皮细胞NO合成 SimonciniTetal Fertil86 3 1235 42 浓度依赖 时间依赖 地屈孕酮与应激诱导的流产模型 评价达芙通 对声波应激暴露下小鼠胚胎吸收率的影响 ArckP 22ndAnnualMeetingoftheAmericanSocietyofReproductiveImmunology 2002 妊娠13天出血点为被吸收的胚胎 地屈孕酮与应激诱导的流产模型 ArckP 22ndAnnualMeetingoftheAmericanSocietyofReproductiveImmunology 2002 吸收 12 5 44 1 25 4 18 7 5 8 0 10 20 30 40 50 对照组 应激组 应激组 15mg kg 达芙通 应激组 50mg kg 达芙通 应激组 200mg kg 达芙通 p 0 05 地屈孕酮与标准治疗降低反复流产的疗效的RCT研究 流产率 14 6 16 7 20 0 5 10 15 20 25 达芙通 组 7 48 hCG组 6 36 对照组 6 30 p 0 05 El ZibdehMY FertilitySterility1998 70 1S 77 78 地屈孕酮与标准治疗对先兆流产的疗效的RCT研究 对照组 15 60 El ZibdehMY presentedinHongKong2001 抗凝治疗 母胎界面微血栓形成是胚胎损毁的最终原因APA 方法阿司匹林肝素 抗凝治疗方法 肝素25mg 100mg 日或低分子肝素5000iu皮下注射 每日2次治疗3个月 孕后持续用药至危险期之后或孕3个月 使用肝素时需监测凝血指标安全性阿司匹林100mg 日以下的剂量对胎儿无致畸作用不会造成出血倾向 免疫抑制剂 泼尼松国内常用剂量 2 5mg 10mg 日国外常用剂量 20mg 30mg 日疗程孕前3个月或确定妊娠开始过危险期或孕3个月停 亦有整个孕期连续使用疗效尚不能确定 3项RCT研究和2项队列研究 关于免疫治疗与对照组的比较特别针对IVF后流产的患者参加者共373名静脉内滴注免疫球蛋白的患者与未治疗对照组相比活产率明显提高 Clark DA JAssistReprodGenet 2006 免疫治疗的系统分析 各研究间差异大免疫治疗制剂不同治疗时间不同 受孕前 受孕后 受孕前后 剂量不同患者的免疫异常类型不同有些对照组接受附加治疗 如肝素和阿司匹林 还有些对照组无任何治疗国内研究的妊娠成功率普遍高于国外研究研究组中多无绒毛染色体检查大多采用联合治疗 免疫治疗相关研究的问题 因此 免疫治疗的确切方法和效果尚不明确 不明原因RPL的联合治疗 阿司匹林75 100mg 日泼尼松2 5mg 10mg 日复合维生素微量元素 爱乐维 1 日 叶酸低者服叶酸5mg 日暂避孕 治疗3个月 试妊娠 三个月后复查异常项目叶酸正常后停用叶酸阿司匹林75 100mg 日泼尼松2 5mg 10mg 日复合维生素微量元素 爱乐维 1 日试妊娠BBT升高5日后地屈孕酮10mg每日2次上述药物应用至孕3个月 克罗米酚 补佳乐 达芙通 妊娠试验 不明原因反复流产的预防治疗 Summary 1 一次流产无需进行检查和治疗RPL需要全面检查原因绒毛染色体十分重要有明确原因者需进行针对性治疗 Summary 2 不明原因RPL治疗需针对病因个体化进行孕激素为免疫耐受的基础多数文献肯定抗磷脂综合征患者的抗凝治疗免疫抑制剂和免疫治疗可能只针对某些特定人群有效 但目前缺乏必要的准确检查手段在更准确 更有针对性的检查方法问世之前 联合治疗可能是一种选择免疫治疗可作为二线 针对联合治疗无效者进行 谢谢