药品质量风险管理体系的建立和维护

孙悦平Tel 13910816611 18901336772Email sunyueping 2012年8月 药品质量风险管理体系的建立和动态维护 2 2020 3 29 自我介绍 孙悦平12年药理学和毒理学研究经历1978 1979 北京市药检所药理室研究人员1982 1990 首都医科大学药理学教研室讲师1986 1988 瑞典皇家医学院毒理部访问学者21年制药企业和医药咨询经历1990 1991 西安杨森制药有限公司药品注册经理1991 1994 德国汉姆公司北京办事处原料药欧洲注册经理1994 至今 药品国际注册 GMP和医药法规咨询 WHO外聘专家 药品质量风险管理体系的建立和维护 1 药品质量风险管理的程序和方法1 1质量风险管理的基本概念1 2药品质量风险管理的程序1 3以风险为基础的质量保证体系1 4验证体系和质量控制战略1 5质量源于设计 QbD 1 6建立以风险为基础的GMP文件体系2 药品质量保证体系的动态维护2 1组织结构和人员培训2 2偏差处理2 3变更控制2 4产品质量回顾分析2 5自检和审计 1 药品质量风险管理的程序和方法 GMP基本理念的演变 1963年美国FDA首次颁布 药品生产质量管理规范 要求对药品生产过程进行规范的管理 好的产品是控制 检验出来的 问题 即使有了管理体系 但产品的不合格率仍然很高 1978年6月 FDAGMP发布的 药品工艺检查验收标准 提出验证的要求 标志着质量管理从 质量检验 提升至 质量保证 提出 好的产品是生产出来的 问题 经过验证的体系为变更和创新增加了难度 法规要求过于僵化 限制了上市后药品的质量提升 技术创新和行业发展 因此GMP必须寻找新的基础 以适应 鼓励和促进技术创新和质量体系的不断完善 4 2020 3 29 5 2020 3 29 1 药品质量风险管理的程序和方法 以风险为基础的CGMP 是GMP发展的第三个里程碑 2002年8月 美国FDA提出 PharmaceuticalCGMPsforthe21stCentury 2004年9月发布最终文稿 并将其称为Risk basedapproach该指南鼓励建立和实施以关键环节的风险管理为基础的质量保证体系 促进现代质量管理技术的的应用 引入了 工艺分析技术 Processanalysistechnology PAT 实时放行 real timerelease 等新的概念 首次在风险管理的基础上提出质量源于设计的理念 buildqualityintoproduct 好的产品质量首先是设计出来的 其次是生产 验证 出来的 最后是检验出来的 6 2020 3 29 1 药品质量风险管理的程序和方法 以风险为基础的 药品质量管理的法规框架FDA的 21世纪GMP 促使ICH三方共同建立新的质量体系 在ICHQ部分中增加了Q8 Q9 Q10 使质量保证体系整体提升为 以风险为基础 的法规框架 Q8 药品研发 从已有的经验数据到QbD PAT和设计空间 Q9 质量风险管理 从无意识的应用到系统的风险管理理念 程序和评估工具 Q10 质量体系 从条款的符合性 GMP审核表 到质量保证体系符合性 并通过持续的研发和知识管理促进产品在生命周期中的不断完善 1 药品质量风险管理的程序和方法 ICHQ9与GMP和其他医药法规 指导文件的关系目的是为质量风险管理提供一个系统的方法 而在本世纪之前制药行业虽然也在考虑风险 但缺少风险评估的公认的方式方法 风险评估在执行上通常是无意识的 为质量风险管理制定原则 规范的程序和工具 提高企业内部决策的透明度 建立起与药监机构的互信机制 也使法规机构的灵活性提高 属于基础文件 独立于 且又支持于其它的ICH质量指导文件的基础和方法文件 是制药行业和法规环境内对现有的质量规范 要求 标准 指南的补充 并不试图制定超过现行法规要求的任何新的要求 7 2020 3 29 1 药品质量风险管理的程序和方法 中国新版GMP采纳了ICHQ9的基本原则 第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式 对质量风险进行评估 控制 沟通 审核的系统过程 第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估 以保证产品质量 第十五条质量风险管理过程所采用的方法 措施 形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应 通则部分23次提到 风险 37次提到 评估 大部分评估属于风险评估 8 2020 3 29 1 1质量风险管理的基本概念 风险风险通常是指损害发生的可能性和严重性的组合ICHQ9将 可监测性 加入到因素组合之中可根据评估对象设计其他必要的评价要素应权衡各个评价要素在风险评估中权重 9 2020 3 29 1 1质量风险管理的基本概念 风险决策和决策人重要的决策需要咨询各方的意见 然而最终的风险决策由风险决策人做出 重要的风险决策人包括质量受权人 质量负责人 QC负责人 企业负责人等 每个人对同一风险事件的评估结果可能是不同的 决策人的知识 文化 性格以致性别都会对决策产生影响 因此 风险决策人的任命非常重要 10 2020 3 29 1 1质量风险管理的基本概念 风险防范强调主动 积极 预先 Proactive 评估对生命攸关的潜在风险如果不制定防范措施 事后补救为时已晚 实例 温州的动车撞车事故对信号灯失效导致的风险没有做预先评估 缺少风险防范的预案主动 积极 预先 Proactive 的风险管理 应当对的动车运行监控体系做出全面的风险评估 提出可能导致系统失效的各种假设 识别潜在危害 hazard 和关键控制点 HACCP 关键词 Proactive 主动的 抢先的 提前行动以对付预期的困难的 11 2020 3 29 1 1质量风险管理的基本概念 风险决策不能违反法律和法定标准例如 酒后驾驶并不必然会导致事故 但属于违法行为 违反GMP规范属于违反 药品管理法 的行为 药品管理法 第九条药品生产企业必须按照国务院药品监督管理部门依据本法制定的 药品生产质量管理规范 组织生产 药品管理法 第七十九条药品的生产企业 未按照规定实施 药品生产质量管理规范 的 给予警告 责令限期改正 逾期不改正的 责令停产 停业整顿 并处五千元以上二万元以下的罚款 情节严重的 吊销 药品生产许可证 因此 风险评估的最终决策必须考虑法规符合性 然而 法规条款的制定也应以对患者的风险为基础 如果一味提高质量控制标准 只能提高患者的用药负担 12 2020 3 29 1 1质量风险管理的基本概念 药品质量风险管理的要点建立有效的质量风险管理体系 包括 明确决策人和组织方式制定风险管理程序 计划和决策程序制定残余风险的可接受标准 同时要论证决策的风险建立风险审查机制 评估风险降低的有效性建立风险决策人与利益相关方之间的沟通机制制定风险管理计划 预先 主动地 proactive 识别和控制潜在的质量风险 灵活掌握风险评估工具和方法 提高风险决策的可靠性 13 2020 3 29 1 1质量风险管理的基本概念 药品质量风险决策的利益相关方利益相关方企业员工医院 医生药监机构经销商患者 最终的风险承担者 药品风险直接伤害的对象是患者 因此通过管理质量风险首先要保护的是病人和公众的利益 14 2020 3 29 1 1质量风险管理的基本概念 风险管理的组织和职责企业应当有一个由多学科专家组成的质量风险管理团队 团队中除了具有丰富质量风险管理程序知识的人士之外 还要有来自相关领域的专家 如质量部门 企业研发 工程 政府事务 生产操作 销售和市场 法律 统计学和临床医学等 风险决策人的协调和策划职责 负责协调质量风险管理 能够跨越企业的各种职能部门保证质量风险管理程序被确定 开展及审核 并保证足够的可用资源 15 2020 3 29 1 2药品质量风险管理的程序 药品质量风险管理基本程序质量风险管理是对药品生命周期内的质量风险进行持续不断的评估 控制 沟通 审核的系统过程 有计划的预先对质量体系的风险进行评估 评估应在与细节上积极主动地综合考虑所有与特定风险相关联的因素因投诉 偏差 不合格产品 审计缺陷等事件触发的风险评估 评估应针对不良事件产生的根本原因 决定是否需要制定预防措施及预防措施的有效性具体管理模式如ICHQ9的风险管理程序图所示 也可以使用其他的模式 16 2020 3 29 1 2药品质量风险管理的程序 风险管理程序不是强制性的和一成不变的 正式的风险管理程序 按照规定的程序 如SOPs非正式的风险管理程序 有时可根据经验作出决策并不强制使用正式的风险管理程序GMP体系是否基于风险管理 关键是看主要的管理程序是否与风险管理程序相互融合 将ICHQ9的风险管理程序尽可能广泛地运用到GMP管理程序中 18 2020 3 29 1 2药品质量风险管理的程序 第一阶段 风险评估 riskassessment 风险识别 riskidentification 通过根本原因调查 明确出现的质量问题和 或风险疑问 是风险管理程序后续步骤的基础 还包括识别潜在的风险 即 什么可能会出错 的问题 以及识别可能的后果 此时要评估用于识别潜在风险的假设的可信度 系统地利用收集的信息 包括历史数据 理论分析 多方意见 利害相关方的关切 风险初步分级 以便确定进一步评价所需动用的资源 有助于风险识别的工具 流程图 审核表 工艺图 原因和影响图 鱼骨图 19 2020 3 29 1 2药品质量风险管理的程序 第一阶段 风险评估风险分析 riskanalysis 对识别的风险进行估算 确定 出错的可能性有多大 和 后果 严重性 是什么 即对危害进行定性和定量分析 定量评价 概率数值 后果发生的可能性 用于具有统计学因果关系的风险评估 半定量评价 风险测量 将严重性 可能性及可监测性等多重等级的因数相乘 形成对相对风险的整体评价 评分程序的中间步骤有时可以采用定量的风险评价 常用工具 方法 统计学计算 失效模式影响分析 FMEA 危害分析和关键控制点 HACCP 等 20 2020 3 29 1 2药品质量风险管理的程序 第一阶段 风险评估风险评定 riskevaluation 风险评定会整体考虑所有三个基本问题的证据强度 即 1 什么可能会出错 2 出错的可能性有多大 3 后果 严重性 是什么 将已被识别和分析的风险与给定的风险标准进行比较 确定其是否被接受 风险决策 21 2020 3 29 1 2药品质量风险管理的程序 第二阶段 风险控制风险控制的目的 将风险降到可接受水平 风险控制的投入应该与风险的重要性成正比 决策者可以使用不同的程序 例如效益成本分析 实现风险控制的最佳水平 风险控制需关注以下方面问题 风险是否超出了可接受的水平 如何降低或消除风险 什么是利益 风险和资源之间的恰当平衡 在某一特定的风险被控制后是否会产生新的风险 22 2020 3 29 1 2药品质量风险管理的程序 第二阶段 风险控制风险降低 纠正措施与预防措施 CAPA 的制定和实施纠正措施与预防措施实际上是不同的概念 纠正措施是为了防止重现 而预防措施是为了防止出现 前者是救火 后者是防火 因此 关键是预防措施的制定 风险降低的前提是风险识别 如果不清楚病因 就无法制定预防措施 因此 对根本原因的彻底调查是必不可少的 举例 计算机病毒感染的处理和防范纠正措施针对的是如何使计算机从感染病毒后的瘫痪中恢复预防措施是如何制定病毒预防程序让计算机不再受病毒感染预防措施的不断完善 从制定简单的病毒监控程序 到病毒侵入的实时报警 实时更新 实时维护 23 2020 3 29 1 2药品质量风险管理的程序 第二阶段 风险控制风险降低 质量风险超过可接受水平时缓解或避免风险的措施有时需要额外的研究开发工作 包括 降低损害的严重性 如降低起始原料中的杂质 降低风险发生的可能性 如提高空气净化级别 提高对危害或风险的可监测性 如实时监控和报警 有时风险降低措施的实施可能给系统引入新的风险或提高其它现有 潜在的 残余的 风险的严重性 所以应当进行风险审核 确定并评价在执行降低风险的程序后产生的任何变化 24 2020 3 29 1 2药品质量风险管理的程序 第二阶段 风险控制风险的 接受 或 不可接受 标准 可预先制定风险接受标准 如采用FMEA的风险测量方法 低于可接受标准的风险称为 残余风险 重要的决策不能完全信赖风险接受标准 还需要综合已有的知识和经验 并重新考察风险评估的程序 残余风险是指以下损害已经得到评估且风险已被接受已经识别但该风险尚未被正确的评估还没有被识别还没有与对患者的风险相关联 25 2020 3 29 零风险是不可能实现的愿望 1 2药品质量风险管理的程序 第三阶段 质量风险管理程序的终止和审核当根据风险管理程序做出决策后 包括接受某种程度的残留风险 就可以关闭这一特定风险的评估程序依据正式风险管理程序作出决策之后必须将输出和结果与利益相关方进行交流沟通适当的文件归档 依具体情况可选择简短的总结或详细报告应包含根本原因和总结残留风险应单独归档 26 2020 3 29 1 2药品质量风险管理的程序 第三阶段 质量风险管理程序的终止和审核风险审核 风险管理应当是质量管理过程的一个并行部分 应在质量保证体系框架内建立风险管理的审查或风险事件监督的机制 应结合最新的知识和经验对风险管理程序的输出 结果进行跟踪和审核 风险的审核频率应基于风险的水平 风险审核还应包含对风险接受决定 残留风险 的再审议 27 2020 3 29 1 3以风险为基础的质量保证体系 QA体系的建立应以风险为基础 QA保证的是产品质量 所以建立QA体系要从产品质量标准入手 质量保证就是要保证所有影响产品质量的因素都得到控制 才能保证生产出的产品是合格的 影响产品质量的因素即 关键的 影响因素 哪些是关键的影响因素 要基于已有的知识和经验 通过风险评估来确定 ICHQ9 所有关键的影响因素都应得到控制 必须基于科学制定控制限度或可接受标准 ICHQ8 并对能否实现这些控制限度进行验证 知识和经验的欠缺可能导致无法识别所有的关键因素 因此质量体系要在产品生命周期内不断完善 而且研发管理和知识管理必须要纳入质量保证体系的范畴 ICHQ10 28 2020 3 29 1 3以风险为基础的质量保证体系 29 2020 3 29 以风险为基础的QA体系 的制定程序产品注册批准关键质量特性 CQAs 基于风险 Riskbase 基于产品关键影响因素 productbase 基于科技 Scientificbase 控制限度和技术解决方案验证主计划 VMP GMP要求 基于法规 Regulatorybase 验证文件化HVAC 水系统 质量保证体系 按照Q10的理念 GMP应与产品的质量特性相关联 从过去的条款符合提升为体系符合 保证产品持续符合注册批准 1 3以风险为基础的质量保证体系 30 2020 3 29 风险评估 风险降低 回顾跟踪 不接受 沟通 信息收集 评估 管理 调查 报告等 工具 问卷表 流程图 鱼骨图 FMEA等 程序的启动 产品质量保证体系的建立 工艺 物料 厂房设备 环境 人员操作 监控方法等 接受 1 4验证体系和质量控制战略 31 2020 3 29 结论 工艺不稳定 验证 生产 工艺验证和稳定性情形1 设计的控制参数通过验证 但在实际生产中经常出现不明原因的不合格情况风险评估 对患者的风险极大原因 存在未识别的关键影响因素措施 加强偏差的根本原因调查 研究制定新的产品控制战略 建立关键参数的 设计空间 1 4验证体系和质量控制战略 32 2020 3 29 结论 工艺比较稳定 但能力不足 验证 生产 工艺验证和稳定性情形2 设计的关键控制参数通过验证 但在实际生产中偶然出现微小的偏差风险评估 对患者的有一定的风险原因 对关键影响因素的控制不足措施 调查根本原因 研究进一步降低风险的方法 1 4验证体系和质量控制战略 33 2020 3 29 验证 生产 工艺验证和稳定性情形3 设计的关键参数控制范围通过了验证 并在实际生产中不断减小常见原因引起的变异风险评估 产品风险随着经验积累而不断降低原因 贯彻Q8 Q9 Q10产品生命周期内质量体系不断完善的理念 结论 工艺稳定性和工艺能力不断提升 34 2020 3 29 1 4验证体系和质量控制战略 关键质量特性 CQAs 及其潜在影响因素的确定 关键质量特性 关键影响因素 可接受标准 验证 QA体系 上图中每一方面均有可能影响产品的CQAs 应找出所有关键要素 可采用适用于风险识别的工具 如流程图 工艺图 鱼骨图等 并结合已有的知识和经验 1 5质量源于设计 QbD R D应纳入QA管理范围新版GMP条款 第九条质量保证系统应当确保 一 药品的设计与研发体现本规范的要求 二 研发过程要体现出 质量源于设计 因此必须与生产密切结合研发过程的监控非常重要 文件 记录的管理变更控制研发和注册人员要了解生产和检测的条件 注册批准的工艺和标准要能够反映出生产的实际情况 1 5质量源于设计 QbD QbD与传统研发方法的差别TraditionalR D 传统的研发方案一般只能得出一个实验室认为适合的一系列参数控制范围 这些参数控制范围再经过工艺放大 不断对设计进行变更 找到商业化生产的控制参数范围 由于前期的研发数据不能覆盖 设计空间 edgeoffailure 导致后续的过程中产生的设计变更越来越多 ExcellentR D QbD 优秀的研发方案采用好的实验设计方案 优化实验组和 用最少的试验次数得到多个参数的设计空间 在后续的工艺放大和商业生产中 如果控制范围落在设计空间之中 最大限度地减少了设计变更 1 5质量源于设计 QbD PAT和实时放行对工艺中的关键控制参数进行实时监控 保证每一个最小剂量单元药品的质量 虽然有可能违反现有的GMP管理规定 但由于在风险控制上具有明显的优势 因此在经过严格审查之后 可以得到批准 目前美国和欧洲已批准了几十项PAT申请 实例 灭菌工艺压片工艺 37 2020 3 29 1 5质量源于设计 QbD 如何确定生产工艺的关键参数 工艺控制范围需要通过实验取得科学依据 例如制粒的干燥有三个关键参数 初始的水份含量 温度和平均粒度 下图显示三者之间的相互作用对降解产物Y产生的影响 38 2020 3 29 实验表明 初始的湿度和温度存在相互作用 但是初始的湿度和平均粒度之间没有相互作用 在温度和平均粒度之间也不存在相互作用 这个实验成为制定关键工艺参数的依据 来源 ICHQ8 1 5质量源于设计 QbD 双参数设计空间的确定方法 设计空间的描述需要得到相应面图或轮廓图 左图 和工艺参数范围的非线性定义 右图 或线性的组合 39 2020 3 29 1 5质量源于设计 QbD 多参数设计空间的制定 在涉及多参数的情形下 设计空间可以表达两个参数 然后在第三 四种参数的变化范围内取不同的数值 如 高 中 低 或考虑作出这些设计空间的堆栈图 质量分析报告可以作为评价的数据 考察两种工艺参数的变化对质量的影响 要有统计学分析 例如制粒的生产工艺中松散度和解离度是两个重要的控制指标 对于片剂的质量来说两者都有合格范围 如影响这两种指标的工艺控制参数有两种以上 如何考察这些参数的控制范围改变对松散度和解离度这两个指标的影响呢 实验设计 应分别研究两种参数的变化对单一指标的影响 得出变化曲线 而两个指标变化曲线的重叠部分可以成为备选的设计空间 然后再与其它两种参数影响的空间进行重合比较 制定最后的多参数控制的设计空间 2020 3 29 40 2020 3 29 41 1 5质量源于设计 QbD 图例 制粒工艺中控制参数设计空间的制定 2020 3 29 42 1 5质量源于设计 QbD 图例 制粒工艺中控制参数设计空间的制定 2020 3 29 43 1 5质量源于设计 QbD 实例 原料药合成中影响因素的控制范围一种化学原料药在合成中可同时出现主产物和副产物 2020 3 29 44 1 5质量源于设计 QbD 因子设计 FactorialDesign 箱线图 Box Behnken 三因素各两个水平的实验设计 立方图中每个顶角代表一组实验条件 结果可以用四维作图来显示 如下图 2020 3 29 45 1 5质量源于设计 QbD 主产物收率 杂质D和杂质E的检测数据 2020 3 29 46 1 5质量源于设计 QbD 将数据处理得出任意两种因素相互作用的平均值 2020 3 29 47 1 5质量源于设计 QbD 2020 3 29 48 1 5质量源于设计 QbD 确定的设计空间 三个控制目标重叠的区域需要追究的问题 1 控制目标的制定依据 杂质是否能够低于规定的限度 2 质量控制整体战略 1 6建立以风险为基础的GMP文件体系 49 2020 3 29 以风险为基础的GMP文件体系 2 药品质量保证体系的动态维护 知识和经验是风险分析和体系不断完善的基础 知识的来源 持续研发获得的知识生产中积累的运行数据生产监控的数据科学文献知识的文件化和档案化报告系统的常态化和文件化评估 分析和论证的常态化和文件化将重要的质量和技术讨论会议结果形成文件通过知识管理提高对产品和工艺的认知水平 50 2020 3 29 2 药品质量保证体系的动态维护 动态维护是一个循环 如发现体系失效信号 偏差 不良趋势 GMP缺陷等 应进行根本原因调查 以试图找出未受控因素 制定新影响因素的控制方法和可接受的控制范围 进行验证或确认 并纳入质量文件体系 变更控制 质量体系得到完善 且丰富了产品知识 51 2020 3 29 52 2020 3 29 2 药品质量保证体系的动态维护 变更控制 完善质量保证体系 风险评估 根本原因调查 制定纠正 预防措施 CAPA 措施执行的跟踪和有效性评估 风险再评估 经验证 确认的质量保证体系 可稳定地生产出符合质量标准和注册要求的产品 发现体系失效或不良趋势 来自 偏差报告 QA监控 自检 审计 投诉 产品质量回顾 质量保证体系的动态维护应形成环路 任何一个环节都不能缺少 所有相关的质量活动都应是质量保证部 QA 的职责 知识管理 生命周期的知识积累和管理 质量体系的不断完善 2 药品质量保证体系的动态维护 动态维护的循环与ICHQ9风险管理程序是一致的 当发现发生体系失效 不良趋势时 启动风险管理程序风险识别 体系失效信号的详细描述 危害性的风险分级风险分析 基于科学和经验 根本原因调查是关键风险评估 首先考虑对患者的风险 其次考虑对企业的风险风险降低 制定纠正与预防措施 监督执行风险接受 重新对危害性进行评估 如果接受残留风险 进行结果输出 报告 文件修订 体系完善 风险审核 定期对措施有效性和残留风险的可接受性进行再评估 53 2020 3 29 2 药品质量保证体系的动态维护 54 2020 3 29 风险评估 风险降低 回顾跟踪 不接受 沟通 信息收集 评估 管理 调查 报告等 工具 问卷表 流程图 鱼骨图 FMEA等 程序的启动 发现体系失效或不良趋势 来自偏差报告 QA监控 自检 审计 投诉 产品质量回顾 接受 2 药品质量保证体系的动态维护 动态维护中常用的质量风险管理方法 运用风险管理程序处理每一个出现的质量风险 如 根本原因分析 统计学 风险工具 选择动态评估工具 如 FTA FMEA等 找出哪些是需要优先解决的最明显的风险 可以运用六西格玛 6 项目管理方式针处理优先风险 组建无部门界限的问题解决小组 有时需要配备负责人或协调员 55 2020 3 29 2 药品质量保证体系的动态维护 风险评估的程序和原则应在以下活动中得到执行 偏差和OOS结果的调查和预防纠正措施投诉和召回变更控制和设施设备变更新产品和新工艺的引入抽样和检测方法供应商确定及物料供应链的耐用性和可追溯性验证和确认返工 再加工和工艺监控产品 工艺和程序的定期回顾 详见PIC S组织2012年3月26日发布的 QRM执行情况评估 的检查员备忘录 2 1组织结构和人员培训 质量保证体系的组织结构设计应加入风险思考 质量责任人和产品放行人的责任与权力生产操作与质量监控相互独立避免职责的空缺和重叠各种质量信息的报告 收集和处理跨部门的各种质量任务的执行和协调 为质量体系不断完善而协同努力如果在组织结构中不能实现上述全部功能 就会产生质量风险 57 2020 3 29 2 1组织结构和人员培训 谁是关键人员 新版GMP规定的关键人员是指质量受权人 质量负责人 生产负责人和企业负责人 除了GMP规定的关键人员之外 还有谁对药品质量有重要影响 建议通过风险评估程序确定每个岗位的人员如何影响产品质量 影响的后果 严重性 是什么 发生的可能性 谁来监控 如何监控 可监测性 根据风险排序 找出哪些岗位是影响产品质量的关键岗位 在这些岗位工作的人员属于企业的关键人员 58 2020 3 29 2 1组织结构和人员培训 QA应设置专门的岗位负责人员的质量保证 人员数量人员质量标准的制定人员表现的审查和评估培训计划制定和执行培训师管理培训效果评估人员偏差和培训偏差相关文件和档案管理 59 2020 3 29 2 1组织结构和人员培训 人员数量对药品质量的影响新版GMP第18条企业应当配备足够数量并具有适当资质 含学历 培训和实践经验 的管理和操作人员 人员数量不足会导致质量目标难以实现人员数量是否足够需要验证或确认是否有人员承担偏差调查或OOS调查 产品质量回顾 CAPA评估等 计划外 的工作关键岗位是否有备用人员 60 2020 3 29 2 1组织结构和人员培训 QA对人员质量的管理 QA应有专门的人员负责人员的质量和人员培训的监控对所有关键人员都要制定可接受标准 学历 知识 经验 年限 能力 体能 在QA组织结构设计和人力资源管理文件中 要制定关键岗位的人员质量标准和监控机制 确认初始的和持续的培训计划的适合性 基于教育 经验和工作习惯定期对以前的进行培训效果评估 有效性 61 2020 3 29 2 1组织结构和人员培训 将培训体系与风险管理程序相结合 风险识别 人员差距 技能 知识 意识等 风险分析 差距的危害分析风险评定 确定培训需求和制定培训计划风险降低 实施有效的培训 培训师 培训方式方法 结果输出 培训记录 报告风险评价和跟踪 培训效果调查和评估 62 2020 3 29 2 1组织结构和人员培训 63 2020 3 29 风险评估 风险降低 回顾跟踪 不接受 沟通 信息收集 评估 培训师管理 调查 报告等 工具 问卷表 管理结构图 鱼骨图 FMEA等 培训计划制定或修订的启动 接受 2 1组织结构和人员培训 通过差距分析和风险评估确定培训需求 对照岗位说明书和人员标准 定期核查和评估人员质量 自我评估班组负责人评估QA评估列出差距 确定哪些是风险最大的人员差距 起草评估报告 归纳出培训需求此外 人员因素导致的偏差 需要通过培训纠正和预防只有来自于第一线的实际培训需求才能制定有针对性的培训计划 并对培训实际效果进行评估 64 2020 3 29 2 1组织结构和人员培训 初级培训 常规但必须有效 如人员上岗前的培训持续培训 适应最新法规要求的培训满足实际培训需求的培训关键人员的特殊培训制定程序 各个部门提交计划 QA汇总 制定全公司的GMP培训计划 质量负责人审核 总经理批准执行程序 人力资源部执行 QA监督 65 2020 3 29 2 1组织结构和人员培训 影响培训有效性的主要因素 培训师 应建立培训师档案 谁是培训师 资质 培训记录和评价信息培训师的培训 TTT 培训的有效期培训师的培训效果评价培训的方式方法 宣讲灌输式 当前的主流培训方式一对一或一对多辅导 Coach 经验传授实际操作培训 OJT SOPs情景培训 问题解决或案例讨论自我培训 指定目标自学 e learning跟班培训 工厂学校 培训师跟随其他方式 参观 研讨会 客户交流等 66 2020 3 29 2 1组织结构和人员培训 培训的效果评估 第一层级 参加培训的人数和当场反馈第二层级 考试的分数第三层级 培训后的实际效果第四层级 培训所创造的效益第五层级 培训对企业发展战略和生存的影响 67 2020 3 29 2 2偏差处理 什么是偏差 偏差是指任何偏离生产工艺 物料平衡限度 质量标准 检验方法 操作规程等的情况 所有偏差均应报告和调查 包括物料管理 人员培训等 偏差不是错误 而是完善质量保证体系的机会 通过偏差调查发现体系的缺陷和不足 制定适当的预防措施以使体系得到完善要比偏差产品的放行更为重要 偏差是检验GMP管理体系的一面镜子 68 2020 3 29 2 2偏差处理 偏差调查与质量风险管理的关联 偏差调查实际上是风险识别的过程 通过偏差调查有可能找出为未受控的关键影响因素 残留风险档案有助于识别引起偏差的原因 偏差处理的关键是根本原因的调查 不了解根本原因 就无法进行风险评估 也无法制定预防措施 偏差调查不能简单地以 操作失误 或 设备故障 作为调查结论 应继续调查更深层的原因 应根据偏差对产品质量的影响程度确定偏差的级别 偏差产品的放行也应符合风险管理的原则 69 2020 3 29 2 2偏差处理 将偏差处理程序与风险管理程序相结合 启动风险管理程序偏差报告 对偏差做详细的描述 报告部门领导 QA保护现场 准备产品和工艺相关信息和资料风险识别根据对偏差原因做初步评估 对风险进行分级 微小 中等 严重 根据风险等级启动不同的风险评估程序是否也影响到其他批次的产品风险分析根本原因调查 是否存在以前未识别的关键影响因素对失效模式的影响进行分析 70 2020 3 29 2 2偏差处理 风险决策风险是否接受 是否需要采取风险减低措施对偏差产品放行的风险进行评估 QP的独立决定 风险降低 根据偏差的根本原因 制定预防与纠正措施 CAPA 有时需要启动新的研发项目预防措施是关键 QA体系的完善比偏差产品的放行更为重要风险审核 对预防措施的有效性进行跟踪评估 风险再评估 定期把所有的偏差集中起来进行综合评估风险沟通 内部沟通 偏差报告 调查 分析 评估 决策和审核过程中的沟通 向上级公司报告外部沟通 重大偏差考虑向药监机构报告 71 2020 3 29 2 3变更控制 变更控制的目的是确定是否需要采取措施来确保系统维持在已验证状态 应根据对质量体系稳定性的风险确定变更的级别 鼓励通过技术创新提高产品质量 而新的技术和标准的实施应通过严格的变更管理程序进行控制 文件变更和硬件变更应采用相同的程序或相同的原则进行控制 重大变更应制定验证方案 方案中应考虑与该项变更相关的所有影响因素及变更前后这些影响因素的对比 应对通过验证收集到的所有信息进行风险评估和深入分析 以证明能够将变更的质量风险降低到可接受的范围 72 2020 3 29 2 3变更控制 是否将QA体系所有改变纳入变更控制的管理范围 厂房 设备和仪器的改变质量标准 检验方法和参照物质的改变物料供应商的改变工艺控制参数 方法的改变岗位和人员的改变GMP文件的改变预防纠正措施的制定和跟踪 73 2020 3 29 2 3变更控制 将变更控制过程与风险管理程序相结合 启动变更管理程序变更申请 对需变更的文件及变更理由做详细描述 向QA提交变更申请对变更做形式审查 决定是否启动变更程序风险识别根据变更的影响范围 是否涉及注册批准 是否需要再验证等因素对变更进行分级 微小 中等 重大 根据变更的等级启动不同级别的风险评估程序风险分析变更的影响分析 是否对原有的体系有提升 是否对产品质量 工艺和对其他因素和文件产生影响 影响的后果是什么认真评估某一变更对其他关联因素的影响评估所有潜在影响导致QA体系失效的模式和风险 74 2020 3 29 2 3变更控制 风险评定风险是否接受 是否需要采取必要的风险减低措施风险降低 对变更可能产生的不确定变化做必要的再确认或再验证对人员进行必要的培训风险审核 对变更以后体系的稳定性和变更的有效性进行跟踪评估 风险再评估 确定变更后是否优于或等效于变更之前的状态定期把所有的变更集中起来进行综合评估 并考察变更是否影响到其他文件或操作 是否产生了新的风险风险沟通 内部沟通 变更申请 影响评估 决策和审核影响注册批准的变更需要向药监机构做补充申请 75 2020 3 29 2 4产品质量回顾分析 定期的产品质量回顾分析是为了发现产品生产过程中任何可能的质量偏离和不良趋势 产品质量回顾分析的关键是 分析 应采用各种质量控制数据的偏离度 如采用工艺能力指数 Cpk 计算工艺稳定性 运用6 管理产品的质量稳定性 产品质量回顾也为质量风险管理提供了重要的信息 每一次质量回顾应回顾上一次质量回顾中制定的整改措施有效性和已接受的残留风险 76 2020 3 29 2 4产品质量回顾分析 工艺能力指数 Cp接受限度UCL LCLCp 工艺能力6 6 3sigma Cp 16 12 6sigma Cp 26 是计算出的工艺标准差 Dr Pog ny WHO Pretoria 77 59 2005 06 28 2005 06 28 Dr Pog ny WHO Pretoria 78 59 2 4产品质量回顾分析 工艺能力指数 CpkUCL xCpk 3 nUCL 控制限度的上限x 可接受限度 目标值的平均值 n 是计算出的工艺标准差的50 Cpk可显示工艺平均值与目标值的接近程度 2005 06 28 Dr Pog ny WHO Pretoria 79 59 2 4产品质量回顾分析 不同Cpk指数对应的工艺状况 2005 06 28 Dr Pog ny WHO Pretoria 80 59 2 4产品质量回顾分析 1 工艺显示出严重风险 未得到控制2 工艺未完全受控 但符合可接受限度3 工艺处于良好的受控状态 产品稳定地达到高质量 UCLNLCLUCLNLCLUCLNLCL 工艺控制的目标和结果 2 4产品质量回顾分析 工艺受控的状态大多数点落入中心线附近 68 的点在一个 以内 很少的点落入控制限度附近 5 的点处于第三个 内 点在平均值在平均值两侧应达到平衡点应经常跨越平均线点应为随机性表现方式 没有趋势 循环 聚集 2005 06 28 Dr Pog ny WHO Pretoria 81 59 82 2020 3 29 2 4产品质量回顾分析 产品质量回顾分析与风险管理程序相结合 风险识别通过产品质量回顾分析识别可能存在的不良趋势 及不良的关联影响风险分析通过彻底调查确定不良趋势的根本原因评估不良趋势的质量风险风险决策风险是否接受 是否需要做采取纠偏措施降低风险风险降低 针对不良趋势的根本原因 采取纠正和预防措施 使控制范围恢复到验证的范围 2 4产品质量回顾分析 风险审核 审查和评估CAPA的有效性下一次产品质量回顾分析应重新审核上一次回顾分析制定措施实施的效果 83 2020 3 29 2 5自检和审计 自检 审计应当与QA的日常监控相结合 QA现场监控是为了提高生产工艺过程和人员操作的可监测性 可运用风险评估确定需要进行现场监控的关键因素 关键操作 系统地设计现场监控的方案 以提高监控的效率和有效性 QA现场监控员应定期报告监控情况 对发现的缺陷进行风险评估 针对不可接受的缺陷制定整改措施 QA现场监控发现的偏差和背离是风险分析的重要信息来源 如为风险发生频率提供依据 QA部门应定期回顾现场监控信息 整改措施的有效性和已接受的残留风险 84 2020 3 29 2 5自检与审计 自检 审计的管理要点 审计团队成员的选择应考虑到不同的兴趣 科室 资质 与被审计科室的独立性 如谁来审计QA的功能 根据风险评估确定自检或审计的审核清单 对自检或审计发现的缺陷或问题进行风险排序 确定需要进行整改的缺陷 邀请第三方专家对质量体系进行质量审计 以弥补意识和知识不足产生的风险识别盲区 定期回顾对整改措施的有效性和已接受的残留风险 85 2020 3 29 2 5自检和审计 自检 审计与风险管理程序相结合 风险识别按照自检 审计表发现质量体系的缺陷风险分析调查缺陷的根本原因 追究QA体系是否存在不足采用FMEA等适合的风险测量方法 考察缺陷对QA体系的影响对发现缺陷进行优先排序风险决策通过综合评估 筛选出高于风险可接受标准的需优先控制的风险制定降低风险的措施和时间表 86 2020 3 29 2 5自检和审计 风险降低 制定和实施纠正和预防措施 使质量体系恢复到已验证状态风险审核 审查和评估CAPA的有效性下一次自检 审计时应重新审核上一次检查后制定措施实施的效果 87 2020 3 29 致谢 感谢组织方的邀请和在座学员的支持 孙悦平Tel 13910816611 18901336772Email sunyueping