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Mitochondrialgenicdisorders 第九章线粒体基因病 定义 突变基因在线粒体DNA上 其传递和表达完全不同于由核基因突变引起的遗传病 而成为一组独特的遗传病 一 线粒体和氧化磷酸化二 线粒体遗传学三 线粒体基因病四 核基因突变所致的线粒体基因病 线粒体DNA的特征 1 线粒体的形态和功能 1 形态 线粒体是光镜下可以看到的一种体积较大的细胞器 呈粗线状或颗粒状 2 功能 线粒体是细胞能量储存和供给的场所 细胞的 发电厂 2 线粒体DNA mtDNA 遗传结构位于细胞质内 被称为第25号染色体 M染色体 线粒体染色体 含有16 569个碱基对的闭环双链DNA分子 编码37种基因 13种肽链亚单位的编码顺序 与氧化磷酸化呼吸链有关 还编码与线粒体蛋白质合成有关的22种tRNA编码顺序和2种rRNA编码顺序 线粒体DNA的结构 线粒体基因组有1 6569个bp 编码37个基因 3 nDNA和mtDNA的比较 一 线粒体和氧化磷酸化 复合物蛋白质种类mtDNA直接合成的蛋白质I41ND1 ND2 ND3 ND4 ND5 ND6II4III11CytbIV13CoxI CoxII CoxIIIV12A6 A8 一 线粒体和氧化磷酸化 mtDNA 13蛋白质 氧化磷酸化 OXPHOS 核DNA 70蛋白质 线粒体基因复制 转录 翻译 1000多种线粒体蛋白质 促进各种化合物跨线粒体膜转运 促进脂肪酸和丙酮酸代谢 线粒体自身基因和细胞核基因组交互作用的亚细胞器 二 线粒体基因病遗传特点 1 母系遗传 matrilinearinheritance 卵子与精子细胞核的结合是对等的 但细胞质的结合是远远不对等的 在绝大多数情况下 突变的线粒体DNA通过母亲卵子细胞质的线粒体传给子代 通过父亲传递的极为罕见 线粒体基因病系谱 遗传瓶颈 geneticbottleneck 随着卵母细胞的成熟 线粒体数量呈急剧下降 由10万个减至不足100个的现象称之为 遗传瓶颈 其生物学意义可能在于最大限度地降低携有突变基因的线粒体传递给子代的可能性 2 数量概念一个细胞的细胞质中可有几千个线粒体DNA mtDNA 分子 如果在某个特定位点上所有这几个mtDNA分子都为同一基因 此细胞可称之为纯质 homoplasmy 但如一个细胞的数千个mtDNA分子在这个位点上同时存在正常基因和突变基因 这就成为杂质 heteroplasmy 1 一般说 突变的mtDNA的数量超过一定限度时 会出现临床症状 阈值 2 突变mtDNA所占比例似与临床症状的表现程度相关 三 线粒体基因病 一 线粒体基因病的特点1 母系遗传2 症状表现程度3 能量需求4 多系统受累 二 线粒体基因病 1 Leber遗传性视神经病 Leberhereditaryopticneuropathy LHON 临床症状 通常在成年期发病 20 25岁 1 急性或亚急性眼球后神经炎 2 急性发作后 视觉逐步衰退 3 色觉障碍 4 其他神经异常 如智力障碍 基因突变 遗传异质性涉及呼吸链复合物INADH 普醌氧化还原酶第1亚单位肽链的基因 MTND1 LHON4160T C 约占50 75 亮 脯 MTND1 LHON3460G A 约占15 25 丙 丝 MTND1 LHON3394T C 约占15 25 酪 组 二 线粒体基因病 2 Kearns Sayre综合征 Kearns Sayresyndrome 眼肌麻痹 视网膜色素变性及心肌病综合征 临床症状 进行性眼外肌麻痹视网膜色素层变性心脏传导阻滞基因突变 A8和ND5间4977bp缺失 造成ND3 ND4L CoxIII A6和5种tRNA编码区缺失 3 肌阵挛性癫痫伴粗糙红纤维综合征 myoclonusepilepsywithragged redfibers MERRF 线粒体肌病 粗糙红纤维和乳酸酸中毒综合征 MERRFMELAS线粒体脑肌病 乳酸酸中毒及卒中样发作综合征 mitochondrialencephalo myopathy lacticacidosis andstroke likeepisodes MELAS KSS 临床症状 1 粗糙红纤维 2 虚弱 3 乳酸酸中毒 4 感觉神经性听觉丧失 5 痴呆 6 反复发生卒中样发作 头痛 呕吐 MERRF 肌阵挛MELAS 反复卒中样发作 轻偏瘫 偏盲或皮质性盲伴有头痛 呕吐KSS 进行性眼外肌麻痹 视网膜色素层变性 心脏传导阻滞 基因突变 遗传异质性线粒体tRNALys基因突变 MTTK MERRF8344A GMTTK MERRF8356T C线粒体tRNALeu基因突变 MTTL1 MELAS3243T C或A G呼吸链复合物INADH 普醌氧化还原酶第4亚单位肽链的基因突变 MTND4 MELAS11084A G 四 核基因突变所致的线粒体基因病 与线粒体功能相关的细胞核基因结构或功能的异常 势必导致不同程度的线粒体功能障碍 线粒体蛋白质转运缺陷底物转运缺陷