以EGFR为靶点的抗肿瘤药物PPT.ppt

以EGFR为靶点的抗肿瘤药物 2020 3 28 2 表皮生长因子受体 epidermalgrowthfactorreceptor EGFR 是一种广泛分布于人体各组织细胞膜上的多功能糖蛋白 是HER ErbB家族成员之一 该家族包括EGFR HER2 HER3和HER4 2020 3 28 3 2020 3 28 4 EGFR的蛋白结构由三部分组成 1 胞外区 伸出膜外与配体结合的氨基酸区域 由621个氨基酸残基组成 2 跨膜区 锚定在细胞膜上由23个氨基酸残基构成螺旋状结构的中间跨膜区域 3 胞内区 具有蛋白激酶结构域的细胞质内羧基端区域 包含542个氨基酸残基 2020 3 28 5 EGFR的配体包括表皮生长因子 EGF 转化生长因子TGF amphiregulin 肝素结合表皮生长因子 betacellulin等 其中EGF和转化生长因子TGF 是EGFR最重要的两个配体 2020 3 28 6 EGFR与其配体结合后在细胞表面形成二聚体 这种二聚体包括与其本身形成的同源二聚体和与erbB家族其它成员形成的异源二聚体 2020 3 28 7 表皮生长因子受体 EGFR 在肿瘤生长和分化中起重要作用 其结构如图a 当其被配体EGF活化时 通过二聚化使胞内酪氨酸激酶结构域被激活 从而受体被活化 图b c 2020 3 28 8 受体二聚体化后 内在的蛋白激酶活化 TK磷酸化从而激活其下游的3条主要信号通路 Ras2 Raf2 MAPK通路 磷脂酰三磷酸肌醇 PI3K 和丝苏氨酸蛋白激酶 AKT 通路 JAK和STAT通路 3条信号转导通路最终介导细胞分化 生存 迁移 侵袭 黏附和细胞损伤修复等一系列过程 2020 3 28 9 2020 3 28 10 表皮生长因子受体 EGFR 信号转导途径在调节肿瘤细胞的生长 损伤修复和生存 新生血管生成 侵袭和转移中具有重要的作用 同时在相当一部分的人类肿瘤中都有表达 2020 3 28 11 表皮细胞生长因子受体 EGFR 广泛存在于多种表皮来源的恶性肿瘤细胞当中 非小细胞肺癌乳腺癌结直肠癌胃癌前列腺癌卵巢癌头颈部肿瘤 2020 3 28 12 以EGFR为靶点的药物主要有 1 作用于受体胞内区的小分子酪氨酸激酶抑制剂 TKI 吉非替尼 erlotinib EKB 569 PKI 166 GW 2016及CI 10332 作用于受体胞外区的单克隆抗体 MAb 西妥昔单抗 cetuximab ABX EGF及EMD72000等 3 其他类 如免疫导向治疗 基因治疗等 2020 3 28 13 酪氨酸激酶抑制剂 TKI 2020 3 28 14 酪氨酸激酶 TK 抑制剂是一种靶向作用于细胞内酪氨酸信号通路的小分子物质 酪氨酸激酶 TK 抑制剂能竞争性地与ATP结合位点结合从而阻断配体激活表皮生长因子受体 EGFR 他们的小分子结构使其能轻松地进入肿瘤并且能通过口服用药 2020 3 28 15 多种酪氨酸激酶抑制剂在开发中 其中最常用的为 1 喹唑啉类2 pyralo 吡咯并 吡啶并嘧啶类 2020 3 28 16 喹唑啉 喹唑啉类分子能高选择性地与EGFR结合 并且是强效的酪氨酸激酶抑制剂 临床前的研究显示这类药物能使细胞停留在G1期 2020 3 28 17 Gefitinib ZD1839 Iressa 一种选择性 可逆性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂 Erlotinib OSI 774 Tarceva 能够高度特异性和可逆性的与细胞EGFR的TK结合 在我国目前已被批准用于NSCLC 胰腺癌 Lapatinib GW572016 是一口服吸收酪氨酸激酶抑制剂 可同时作用于EGFR和Her2的TK部分的两个靶点 主要不良反应有腹泻 皮疹 胃痛 肝功异常 2020 3 28 18 Gefitinib于2003年5月被美国FDA批准 用于治疗化疗失败的晚期非小细胞肺癌 NSCLC 并已于2005年3月在中国获准上市 2020 3 28 19 Gefitinib ZD1839 Iressa 能抑制多种人类肿瘤异种移植物的生长 包括非小细胞肺癌 NSCLC 前列腺癌 卵巢癌 乳腺癌 结肠癌和外阴癌 Gefitinib可竞争性结合于细胞表面的表面生长因子受体 酪氨酸激酶 EGFR TK 催化区域Mg ATP结合位点上 截断EGFR生成信号传到至细胞内 从而起到抗肿瘤作用 2020 3 28 20 在与不同作用方式的化疗药物联合应用抑制肿瘤细胞时 Gefitinib表现出剂量依赖性的协同作用 同样的 Gefitinib在与放射治疗同时应用时 也具有累加和协同作用 2020 3 28 21 pyralo 吡咯并 吡啶并嘧啶 这类化合物对EGFR酪氨酸激酶也具有高度的选择性 2020 3 28 22 CI 1033 一种不可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制剂 PKI166 在体内实验中 口服应用并能抑制肿瘤异种移植物的生长 与EGFR酪氨酸激酶具有很高的亲和力 PD158780 吡啶并嘧啶的一种衍生物 能有效地对抗EGFR家族的所有成员 2020 3 28 23 单克隆抗体 MAb 2020 3 28 24 与天然的配体相比 抗表皮生长因子受体 EGFR 的单克隆抗体与EGFR结合时 具有更高的亲和力 因此阻断EGFR介导的细胞通路是一种具有极高特异性的作用方式 2020 3 28 25 表达EGFR的健康细胞具有较低的更新率 单克隆抗体在这类正常细胞上的作用是很小的 单克隆抗体能与配体竞争性结合EGFR 抑制配体激活EGFR的酪氨酸激酶活性 并促进EGFR的内吞和降解 从而起到抗肿瘤效应 2020 3 28 26 EGFR靶向抗体 C225 又名Cetuximab Erbitux 为目前唯一获准上市的新型人 鼠单克隆嵌合抗EGFR抗体 2020 3 28 27 体外研究资料表明 C225能阻断EGF诱导的EGFR磷酸化 并促进EGFR的内吞降解 进而减弱下游信号通路的传递 同时它还可以通过下调VEGF等相关因子间接抑制血管生成和肿瘤转移 C225与其它化疗药物还有相加或协同作用 2020 3 28 28 I期临床试验显示 C225能达到与EGFR完全结合的效应 II期临床试验显示 C225单药或与放化疗联合治疗EGFR高表达肿瘤如肾细胞癌 头颈癌 胰腺癌 结肠癌具有显著疗效 2020 3 28 29 其他尚在研究的EGFR靶向抗体包括 ABX EGF MDX447 EMD72000 Matuzumab Mab425及MINT5等 2020 3 28 30 其它1 免疫导向疗法配体 毒素和免疫毒素联结物2 基因治疗反义核苷酸策略 2020 3 28 31 配体 毒素和免疫毒素联结物 2020 3 28 32 配体 毒素和免疫毒素联结物分别由抗表皮生长因子受体 EGFR 的抗体或EGFR配体与强效的细胞毒素 例如 假单胞菌外毒素A或蓖麻毒素 通过联结反应而生成 这些联结物与EGFR结合后进入细胞内抑制蛋白合成并诱导细胞死亡 2020 3 28 33 能直接作用于EGFR的配体 毒素联结物包括heregulin neu分化因子 EGF或转化生长因子 TGF 与多种毒素而通过结合反应而生成的产物 这些合成物在体外实验 裸鼠和人类恶性肿瘤异种移植物实验中都表现出抑制肿瘤的作用 2020 3 28 34 进一步的引起关注的发展是一种融合蛋白的开发 这种蛋白是一种EGFR配体与酪氨酸激酶 TK 抑制剂的合成物 例如 人类表皮生长因子 EGF 与genestein的合成物 genestein是一种天然的酪氨酸激酶抑制剂 它能在低浓度的条件下快速地发动细胞凋亡 2020 3 28 35 反义核苷酸策略 2020 3 28 36 反义寡聚核苷酸是人工合成的小片段单链DNA或RNA 它具有与某些mRNA互补的序列并与之结合从而抑制其翻译成相应的蛋白质 例如 表皮生长因子 EGFR 或它的某一个配体 这种方法具有很高的敏感性并有可能用于疾病的治疗 包括抗癌治疗 2020 3 28 37 EGFR靶向的反义寡聚核苷酸与细胞毒性药物同时应用于人类结肠细胞株时 可以抑制细胞增生 诱导凋亡 同样在体外实验中 抗EGFR寡聚核苷酸也能抑制乳腺癌和胃癌细胞株的生长 同时在体内实验中EGFR反义RNA能抑制人类头颈部的鳞状细胞癌 SCCHN 2020 3 28 38 转化生长因子 TGF 双调蛋白和表皮生长因子相关肽 cripto 寡核苷酸能在体外实验中抑制一些人类肿瘤细胞株的增生 包括卵巢癌 结肠癌和头颈部鳞癌 在应用化疗药物处理卵巢癌细胞株后 使细胞继续暴露在反义核苷酸中 可以得到累加的细胞抑制作用 2020 3 28 39 当EGF样生长因子靶向的反义核苷酸和EGFR单克隆抗体联合应用时 同样也能得到累加的细胞抑制作用 这提示通过多途径来抑制EGFR通路的治疗方法要比单一治疗方法更有效 2020 3 28 40 在细胞中有多种内源性和外源性的核酸酶能降解寡聚核苷酸 因此降低药物的生物利用度 这可能成为反义核苷酸治疗方法的潜在障碍 2020 3 28 41 谢谢