2015年肺动脉高压的诊断与治疗指南解读.ppt

2015年ESC ERS肺动脉高压诊断与治疗指南解读 肺动脉高压 PH 是一种涉及多个学科的临床病理生理综合征 病变主要累及心血管及呼吸系统 近几十年来 PH的遗传学 分子生物学 诊断评估技术和治疗措施都取得了很大的进展 2015年8月欧洲心脏病学会 ESC 和欧洲呼吸病学会 ERS 联合发布了新的PH诊断与治疗指南 一肺动脉高压的定义 PH的定义为一种由多种原因引起的静息状态下右心导管测得的平均肺动脉压 mPAP 25mmHg 1mmHg 0 133kPa 血液动力学状态 动脉性肺动脉高压 PAH 是一类肺血管病理特点及临床特征相似的毛细血管前PH 其诊断标准为右心导管测得的mPAP 25mmHg 且肺小动脉楔压 15mmHg 肺血管阻力 PVR 3wood单位 并除外心肺疾病导致的PH 慢性血栓栓塞性肺动脉高压 CTEPH 及不明机制和 或 多种机制引起的PH 新指南更新了PH的血液动力学定义 将毛细血管后PH根据肺动脉舒张压差 DPG 和PVR分为单纯性毛细血管后PH Ipc PH 和毛细血管前 后混合性PH Cpc PH 毛细血管前 后混合性肺动脉高压DPG 7mmHg和 或 PVR 3wood单位注 mPAP 肺动脉平均压 PAWP 肺小动脉楔压 DPG 肺动脉舒张压差 PVR 肺血管阻力 1mmHg 0 133kPa 肺动脉高压类别包括的具体疾病 1动脉性肺动脉高压特发性 可遗传性 真核生物翻译起始因子2 激酶4 其他 药物和毒物所致 相关性 结缔组织病 人类免疫缺陷病毒感染 特发性肺动脉高压 可遗传性肺动脉高压 骨成型蛋白 型受体 其他 药物和毒物所致的肺动脉高压 疾病相关性肺动脉高压 结缔组织病 人类免疫缺陷病毒感染 门脉高压 先天性心脏病 血吸虫病 1 肺静脉闭塞性疾病和 或 肺毛细血管瘤病1 新生儿持续性肺动脉高压2左心疾病所致的肺动脉高压收缩功能不全 舒张功能不全 瓣膜病 先天性 获得性左心流出道 流入道堵塞和先天性心肌疾病 先天性 获得性肺静脉狭窄3肺部疾病和 或 低氧所致的肺动脉高压慢性阻塞性肺疾病 间质性肺疾病 其他伴有限制性和阻塞性混合型通气障碍的肺部疾病 睡眠呼吸暂停 肺泡低通气 慢性高原缺氧 发育异常4慢性血栓栓塞性肺动脉高压和其他肺动脉堵塞性疾病慢性血栓栓塞性肺动脉高压 其他肺动脉堵塞性疾病 肺血管肉瘤 其他肺血管内肿瘤 肺动脉炎 先天性肺动脉狭窄 寄生虫 包虫病 5原因不明和 或 多种因素所致的肺动血液系统疾病 慢性溶血性贫血 骨髓增生疾病 脾切除术后 系统性疾病 结节病 肺组织细胞增多症 淋巴管肌瘤病 代谢性疾病 糖原储积症 高雪氏病 甲状腺疾病 其他 肺肿瘤血栓性微血管病 纤维纵膈炎 慢性肾衰竭 节段性肺动脉高压 二肺动脉高压临床分类 新指南更新了PH的临床分类 分类变化主要由以下几个方面 1 在遗传性PH亚型中除骨成型蛋白 型受体 BMPR2 基因突变外 增加其他基因突变类型引起的PH 2 肺静脉闭塞病及肺毛细血管血管增生症 PVOD PCH 分类更加细化 3 将新生儿持续性PH单独列为1 类 4 先天性或获得性左心流入或流出道梗阻 肺静脉狭窄及先天性心肌病引起的PH被列为第2大类 5 第4大类PH定义为CTEPH及肺动脉阻塞引起的PH 6 由于慢性溶血引起的PH病理特点与其他PAH不同 因此被列入了第5大类 7 节段性PH被列入第5大类PH中 三肺动脉高压的基因学 既往已经明确BMPR 2和活化素受体样激酶1 ALK1 基因突变与PH的发病有关 随着PH基因学的研究进展 近年来有报道发现了一些新的可以导致PH的基因突变 1 骨成型蛋白 型受体1B BMPR1B 和转化生长因子 信号通路中的SMAD9基因突变与遗传性毛细血管增多症引起的PH有关 2 转化生长因子 家族中的小窝蛋白 1 CAV1 和钾离子通道3 KCNK3 基因突变也与PH发病有关 3 约25 的PVOD PCH患者中均存在真核生物翻译起始因子2 激酶4 EIF2AK4 基因突变 而该基因突变存在于所有家族性PVOD PCH患者中 四肺动脉高压的诊断 PH的主要诊断评估主要依据病史 症状 体征 心电图 X线胸片 超声心动图 肺功能 动脉血气分析 核素肺通气 灌注扫描 肺CT和肺动脉增强CT 心脏磁共振 血液和免疫血检查 腹部超声 右心导管 肺血管扩张试验及肺动脉造影等技术手段 新指南更新了PH的诊断策略 主要体现在 1 建议将超声心动图作为一线的PH无创筛查诊断技术 并首次根据超声心动图表现将PH诊断的可能性进行分级 根据分级决定下一步治疗 2 建议PAH和CTEPH的诊断及鉴别诊断应在PH诊治中心进行 该诊断流程既能防止过度检查 也可提高PH诊断的正确率 近年来临床研究发现了一些新的提示PH的超声心动图表现 新指南依然强调PH的确诊要依靠右心导管检查 症状 体征 提示PH的病史 超声心动图检查疑似PH 寻找其他原因和 或 随访再次检查 低度可能 考虑PH的常见原因 左心疾病 肺部疾病 病史 体征 危险因素 心电图 胸片 肺功能 高分辨率CT 高度或中度可能 确诊为第二 三类PH 肺动脉高压严重 右心功能障碍 转诊到肺动脉高压中心 肺动脉高压不严重 无右心功能障碍 治疗基础疾病 否 核素肺通气灌注扫描有无灌注缺损 肺动脉高压诊治中心 考虑CTEPH 行CT肺血管造影 右心导管和肺动脉造影 是 右心导管术 mPAP 25mmHg PAWP 15mmHg PVR 3wu 否 寻找其他原因 否 PAH特异性检查 是 CHD 门脉高压 血吸虫病 CTD 药物素物 HIV 特发性PAH 遗传性PAH 特发性PVOD PCH 遗传性PVOD PCH 肺动脉高压诊断策略 是 是 支持肺动脉高压诊断的超声心动图表现 心室肺动脉下腔静脉和右心房 右心室与左心室基底部直径比值大于1 0 室间隔反向运动 左心室离心指数大于1 1 右心室流出道加速时间小于105ms和 或 收缩中期凹陷 舒张早期肺动脉反流速度 2 2m s 下腔静脉直径大于21 mm 吸气塌陷率下降 深吸气时小于50 平静呼吸时小于20 舒张末期和收缩末期右心房面积变化大于18cm2 超声心动图评估肺动脉高压诊断可能性分级 三尖瓣反流峰值速率其他肺动脉高压肺动脉高压 m s 超声心动图表现可能性分级 2 8或未测量无低度 2 8或未测量有中度2 9 3 4无中度2 9 3 4有高度 3 4不需要高度 五动脉性肺动脉高压 动脉性肺动脉高压的病情评估 1 新指南总结了近几年的临床医学证据 根据患者的临床症状及相关检查指标建立了判断PAH预后的危险分层 2 新指南中新增加的评估PAH患者病情的指标有心肺运动试验检测的VE VCO2 超声心动图检测的右心房面积 以及右心导管中检测的混合静脉血氧饱和度 另外 新指南将6分钟步行距离大于440米作为患者低危状态的标准之一 3 指南强调PAH患者应在PH诊治中心由有经验医师根据临床症状 运动试验 生化 超声心动图和血流动力学指标进行综合的评估及随访 指南建议每3 6个月对病情稳定的患者进行定期随访评估 通过治疗使患者达到或维持低危或中危状态 动脉性肺动脉高压的治疗 1 近五年来 一些多中心临床试验结果为PAH的治疗提供了新的循证医学证据 新版指南较2009年的指南在PAH的治疗方面有了较大的更新 2 新指南更新了PAH的治疗流程 增加了新的动脉性肺动脉高压靶向治疗药物 动脉性肺动脉高压的危险分层 低危 10 预后决定因素 1年死亡率 右心衰竭的症状无无有 症状进展快慢无慢快 晕厥有偶尔晕厥经常晕厥 WHO功能分级 6分钟步行距离 440m165 440m 165m 心肺运动试验 最大氧耗量 15ml min kg 11 15ml min kg 65 预计值 35 65 预计值 35 预计值 NT proBNP1400ng L 影像学检查右心房面积26cm2心包积液无无或少量有 血液动力学右心房压14mmHg心指数 2 5L min m2 2 0 2 4L min m2 2 0L min m2 注 WHO 世界卫生组织 VE VCO2 二氧化碳排出的通气当量 NT proBNP N末端B型利钠肽原 SvO2 混合静脉血氧饱和度 影像学检查包括超声心动图和心脏磁共振成像 1mmHg 0 133kPa VE VCO2 3636 44 9 45 动脉性肺动脉高压的治疗策略 流程 PAH患者未经治疗的 肺动脉高压专科中心确诊为PAH 一般治疗 支持治疗 肺血管反应性试验 IAPH HPAH DPAH 阳性 CCB治疗 阴性 低危或中危 WHO FC 高危 WHO FC 起始联合药物治疗包括静脉使用前列环素类药物c 起始单药治疗b 起始联合药物治疗口服药物b 疗效不佳 患者仍在接受PAH治疗 考虑就诊于肺移植中心 两联或三联药物治疗 疗效不佳 列入等待肺移植术的名单d 注 CCB 钙拮抗剂 IPAH 特发性肺动脉高压 HPAH 遗传性肺动脉高压 DPAH 疾病相关性肺动脉高压 WHO FC 世界卫生组织功能分级 a 一些WHO FC 级的患者为高危患者 b 安立生坦和他达那非治疗时患者预后优于单用其中一种药物治疗 c 无论是单药治疗还是联合治疗对于高危患者均应静脉使用前列环素类似物 可以降低3个月内的死亡率 d 也可选择房间隔造口术作为肺移植的过渡治疗 新的动脉性肺动脉高压靶向治疗药物 1 马西替坦 是二联内皮素受体拮抗剂 SERAPHIN研究纳入742例PAH患者 药物剂量为3mg或10mg 平均服药时间超过100周 结果显示 马西替坦可减缓运动能力下降 PAH症状恶化及死亡 常见副作用包括贫血 鼻咽炎 咽喉疼痛 支气管炎 头疼和尿路感染 新指南推荐该药治疗WHO 级的PAH患者 目前该药物已在美国上市 2 Riociguat 奥利西呱 该药为可溶性鸟苷酸环化酶激动剂 作用于一氧化氮 环磷酸鸟苷 NO cGMP 通路 不依赖于NO而促进cGMP的生成 新近的PATENT研究结果证实 Riociguat可改善PAH和CTEPH患者的运动耐量 血液动力学和WHO功能分级 并可以延迟临床恶化时间 其与5型磷酸二酯酶抑制剂合用可引起低血压和其他相关副作用 故两者是禁忌合用 3 Selexipag 塞乐西帕 为一种口服的前列环素受体激动剂 该药物及其代谢产物可以在体内模拟前列环素 激活前列环素受体 新近的GRIPHON研究证实单用该药或在其他药物基础上加用该药均可以降低终点事件 包括全因死亡 因病情加重住院 肺移植术和房间隔造口术 发生率40 新指南中作为 级推荐的序贯治疗方案有 西地那非加马替生坦 波生坦加Riociguat 内皮素受体阻滞剂或5型磷酸二酯酶抑制剂加Selexipag 依前列醇加西地那非 推荐的起始联合治疗为 安立生坦和他达那非 B 相比单独用药 起始联合治疗可以改善患者预后 六特殊类型的肺动脉高压 1 成人先天性心脏病相关性肺动脉高压对于艾森曼格综合征患者 指南首先推荐使用波生坦 B 在单一药物治疗效果不理想时可考虑联合治疗 若患者存在缺铁的证据应注意补充铁剂 有血栓栓塞和心力衰竭但没有咯血的患者可考虑抗凝治疗 关于先天性心脏病患者修补手术适应证选择的临床证据依然较少 新指南根据专家意见对手术适应证做了推荐 但证据级别较低 a C 对于没有手术指征的先天性心脏病相关性PH患者 能否采用先应用靶向药物治疗达到修补手术适应证后再行手术治疗 仍有待于进一步的临床研究证实 关于成人先天性心脏病患者修补手术适应证的推荐PVRi WU m2 PVR WU 可否手术推荐级别8 4 6不可以 a C注 PVRi 肺血管阻力指数 PVR肺血管阻力 2 结缔组织相关性肺动脉高压 指南指出可以依据特发性PH的诊疗和治疗策略处理结缔组织病相关性PH C 但需注意 1 无PH症状的系统性硬化患者每年行超声心动图 肺一氧化碳弥散量及生物标记物进行检查 以明确有无肺间质病变和PH 2 需要多学科合作诊断治疗基础的结缔组织病 基础疾病的控制可以改善患者预后 3 只有不到1 的结缔组织病相关性PH患者长期使用CCB获益 4 抗凝治疗仍存在争议 推荐有血栓形成倾向的患者依据个体情况口服抗凝药物 3 门脉高压相关性肺动脉高压门脉高压患者中大约有1 5 会发展合并PH 指南建议有PH症状的肝病患者 门脉高压患者以及所有肝移植申请者进行超声心动图评估筛查PH B 在门脉高压相关性PAH的诊断和治疗中应考虑基础肝病及其他并发症的严重程度 C 不建议对该类PAH患者使用抗凝药物 C 如患者PH病情得到控制可考虑肝移植 不建议严重PH及疾病进展迅速的PH患者行肝脏移植术 C 4 人类免疫缺陷病毒相关性肺动脉高压 人类免疫缺陷病毒 HIV 相关性PH在HIV患者中的发生率为0 46 对无PH相关症状的HIV患者无需行超声心动图检查筛查PH HIV相关性PH患者的治疗可参考PAH的治疗原则 应同时进行抗病毒治疗 还应考虑HIV的并发症及药物与药物的相互作用 因为缺乏临床证据 对该类患者不推荐使用抗凝药物 5 肺静脉阻塞性疾病或肺毛细血管瘤 在临床上应结合临床表现 体格检查 支气管镜检查和影像学资料等诊断PVOD PCH 若没有组织学检查证据支持 建议检查EIF2AK4基因变异情况 以排查家族性PVOD PCH B 一旦确诊PVOD PCH 应将符合移植条件的患者转至移植中心做进一步的评估 C 考虑到PAH的治疗措施可能导致肺水肿 建议将PVOD PCH患者转入经验丰富的医疗中心后再开始治疗 a C 6 左心疾病引起的肺动脉高压左心疾病引起的PH为PH中最常见的一种类型 如前所述新指南更新了左心疾病引起的PH的血液动力学分类 在左心疾病的患者 当超声心动图提示有严重的PH 且患者血液动力学状态稳定时 可以考虑行右心导管检查 C 以明确诊断 如果患者左心疾病引起的PH患者DPG和PVR较高应在PH诊治中心进行诊断和治疗 a C 对于这一类PH患者 应给予左心疾病的规范化治疗 新指南仍不建议采用针对PAH的特异性药物治疗 7 肺部疾病 低氧血症引起的肺动脉高压超声心动图检查可以作为此类PH患者的筛查手段 但确诊仍需进行右心导管检查 C 目前暂无慢性阻塞性肺病或间质性肺病相关的PH特异性的治疗方法 长期氧疗能部分延缓患者PH的进展 若患者存在严重PH或右心衰竭的症状应在肺血管中心进行个体化治疗 a C 新指南仍不建议应用针对PAH的特异性药物进行治疗 8 慢性血栓栓塞性肺动脉高压无其他原因解释的PH患者应行肺灌注扫描和 或 CT血管造影以明确是否存在CTEPH 一旦提示存在CTEPH 患者应该被转入有丰富肺动脉内膜切除手术经验的治疗中心 推荐行肺动脉内膜切除手术 C 如不适合手术治疗或肺动脉内膜切除术后仍有PH的患者 可选择PAH靶向药物治疗 基于CHEST研究的结果 新指南首先推荐使用Riociguat B 也可考虑使用其他PAH靶向药物 b C CTEPH患者还应接受终生抗凝治疗 C 对于不能手术的CTEPH患者还可考虑行肺血管球囊扩张术 b C 但该技术尚未普及 应在有经验的中心进行 9 不明机制 多种机制引起的肺动脉高压该类PH的发病机制尚不明确 可能由多种机制参与 治疗该类PH患者时 首先要明确诊断基础疾病 主要针对基础疾病进行治疗 而对PH的治疗是次要的 能否应用PAH靶向药物治疗该类PH有待进一步证实 需要注意的是 有一些疾病引起的PH 有静脉病变参与 应用肺血管扩张剂可能使病情恶化 所以 处理该类PH患者要在明确诊断的基础上 进行个体化的治疗 谢谢