卵巢高反应人群的标准化管理PPT课件.ppt

卵巢高反应人群的标准化管理 循证探索 靳镭 徐蓓华中科技大学同济医学院附属同济医院生殖中心 提纲 卵巢高反应与OHSS风险卵巢高反应人群促排策略卵巢高反应人群扳机策略卵巢高反应人群OHSS预防策略 卵巢高反应 卵巢高反应是指卵巢对Gn刺激异常敏感 发生多卵泡发育 目前缺乏统一的诊断标准文献多定义为获卵数 15或E2峰值 3000pg ml 多囊卵巢综合症年轻低体重或低BMI免疫高敏既往卵巢高反应史既往OHSS史 卵巢高反应人群 HumanReproductionUpdate 2014 20 124 140 卵巢高反应增加OHSS风险及周期取消 HumanReproductionUpdate 2014 20 370 385 AMH AFC 预测卵巢高反应的有效指标 HumReprodUpdate17 46 2011 AFCv sAMHtopredicthyper response ROC HumReprod2011 26 3123 3129 不同指标预测卵巢高反应的切点值 AMH 35pmol l即5ng ml 较AFC 19 具有更高的灵敏度和特异度 卵巢高反应与OHSS发生 卵泡数 至少存在13个 11mm卵泡时 中度OHSS风险增加至少存在25个 11mm卵泡时 重度OHSS风险增加E2水平 扳机日血清雌激素水平超过4 000pg ml重度OHSS风险增加 Papanikolauetal 2006 Shapiroetal 2005 卵泡数及扳机后血清hCG水平对重度OHSS的预测 Shapiroetal 2005 提纲 卵巢高反应与OHSS卵巢高反应人群促排策略卵巢高反应人群扳机模式卵巢高反应人群OHSS预防策略 高反应人群的促排卵治疗 诱发排卵 模仿正常的生理周期 诱发单卵泡发育和排卵 IVF超促排卵 提高IVF妊娠率 降低OHSS发生 诱发排卵方案 口服药物 LEvsCCGn 低增方案vs递减方案 克罗米芬 PCOS无排卵 患者一线用药 D3 5天给药 50mg d共5天不敏感者每周期递增50mg d 最高剂量为250mg d CC抵抗 连续3个周期失败 约20 25 CC排卵率 70 92 CC妊娠率 30 40 多胎妊娠率 几乎均为双胞胎 5 cc是顺式 En 反式异构体 Zn 的消旋混合物 两者比例为38 和62 竞争性占据下丘脑和垂体ER 阻止内源性雌激素的负反馈 刺激内源性GnRH释放 促进脑垂体分泌FSH及LH 诱发排卵 作用机制 来曲唑 第三代芳香化酶抑制剂 作用机制 中枢 非甾体芳香化酶抑制剂 雌激素下降 解除雌激素对下丘脑和垂体的抑制外周 卵巢局部雄激素增加 增加FSH受体表达 对FSH敏感性增加 IGF 1等自分泌和旁分泌因子表达增加D3 5天给药 2 5 5mg d 共5天无直接雌激素和抗雌激素作用 避免CC促排卵中常见的对子宫内膜的不良效应 半衰期短 45h 来曲唑vs克罗米芬在PCOS患者应用的疗效比较 随机双盲多中心研究750例PCOS患者给予最多5个周期LE或CC促排治疗LE累积排卵率 61 7 高于CC组 48 3 活产率 27 5 高于CC组 19 1 两组间多胎妊娠率无差异 3 4 vs7 4 来曲唑作为一线促排卵治疗的效果至少与克罗米芬相当 甚至更优 NEnglJMed 2014 10 371 119 29 诱发排卵方案 口服药物 LEvsCCGn促排 低增方案vs递减方案 低剂量缓慢递增方案 低剂量缓慢递增方案 递减方案 递减方案 递增方案vs递减方案 RCT HumReprod18 1626 2003 高反应人群促排卵治疗 诱发排卵 模仿正常的生理周期 诱发单卵泡发育和排卵 IVF超促排卵 提高IVF妊娠率 降低OHSS发生 高反应者IVF方案的选择 降调方案的选择 GnRH激动剂vs拮抗剂扳机方案的选择 hCGvsGnRHa GnRHagonist长方案 30年历史 经典方案 广泛使用GnRHa的应用防止过早LH峰 降低取消率 使卵泡发育同步 增加获卵率 同时也增加了Gn用药及OHSS的风险自1980年GnRHa应用以来 重度OHSS的风险增加了6倍 GnRH拮抗剂VsGnRH激动剂 作用机理 竞争性结合受体 flare up效应受体降调 GnRH激动剂 GnRH拮抗剂 激动剂长方案 拮抗剂方案 GnRH拮抗剂VsGnRH激动剂 卵泡发育 GnRH拮抗剂方案的优势 有效预防LH峰 作用快速可逆没有激发效应 无需提前抑制垂体 疗程简化 更接近生理过程避免因垂体降调 卵巢过度抑制所致的卵巢低反应 慢反应治疗周期短 用药少募集卵泡少 E2水平低降低OHSS发生可选择GnRH激动剂扳机 Worldwidesurvey Resultsof179 300IVFtreatmentcycles 262centersfrom68countries forPCOSpatients GnRH拮抗剂的妊娠结局 Meta分析 CochraneDatabaseSystRev 2011 共纳入45RCTs 7511例患者5 CD001750 与长方案相比 拮抗剂显著降低OHSS发生率 其活产率 继续PR有降低的趋势 无显著差异 流产率两者相似 Al Inanyetal CochraneDatabaseSystRev11 5 CD001750 2011 GnRH拮抗剂在高反应人群的应用 Meta分析 拮抗剂vs长方案 HumanReproductionUpdate 2011 17 4 435 与长方案相比 临床妊娠率无差异 但拮抗剂方案显著减少重度OHSS发生 提纲 卵巢高反应与OHSS卵巢高反应人群促排策略卵巢高反应人群扳机策略卵巢高反应人群OHSS预防策略 hCG触发排卵 hCG糖基化幅度大于LH hCG具有比LH更长半衰期 hCG具有更高的效能 6倍于LH hCG被用于代替LH峰trigger hCG模式图 hCG触发排卵 60年历史半衰期长 持续的促黄体效应以及黄体期高水平E2和P 增加OHSS的风险 GnRH拮抗剂方案可选择GnRH激动剂扳机 选择激动剂扳机的理论基础作用时间短 24 48h作用消失与GnRH竞争结合受体 受浓度和亲和力的影响GnRHa扳机的原理 通过 flare up 效应诱发内源性LH峰 促使卵母细胞成熟 同时释放FSH峰 更接近生理LH的半衰期少于hCG 对黄体的刺激作用较hCG弱 可能减少OHSS的发生 扳机后LH与hCG清除比较 Fauseretal 2002 使用GnRHa扳机预防PCOS患者OHSS GnRHagonistsvshCG扳机临床结局 Griesingeretal HumanReprodUpdate12 159 2006 GnRHa 临床妊娠率降低 孕早期丢失增加 GnRHagonistsvshCG扳机临床结局荟萃分析 Youssefetal CochraneDatabaseSystJan19 11 CD008046 2011 11RCTs n 1055 GnRHagonistversusHCGtrigger OHSS发生率 0 2 6 vs3 OR 0 10 95 CI 0 01to0 82 活产率 12 vs30 OR 0 44 95 CI 0 29to0 68 继续妊娠率 22 vs30 OR 0 45 95 CI 0 31to0 65 获卵数 MII率 受精率和胚胎质量评分无显著性差异 Griesinger2006 两项研究GnRH激动剂组MII卵母细胞率显著增加 GnRH激动剂诱发FSH峰 Humaidan2005 2009 冷冻复苏周期胚胎着床率 妊娠率和活产率无明显差异 Griesinger2007 供卵者通过GnRHa或hCGtrigger可获得相同的妊娠率和着床率 Melo2009 Sismanoglu2009 Galindo2009 Bordi2009 Erb2009 Hernandez2008 Acevedo2006 GnRHatrigger妊娠结局差的可能原因 卵子质量差 Notlikely 14hGnRHastimulatedLHsurgeNaturalLHsurge4h20h14h20h024h48h Itskovitz1991 Hoff1983 Westergarard2007 可能原因 黄体功能缺陷 黄体功能缺陷 GnRH诱发的LH峰持续时间短 24 36h 幅度更低 无平台期LH总量减少与自然LH峰比 血LH水平减少75 分别为1 5IU lvs6IU lE2 P水平低GnRH a扳机雌激素水平下降50 卵泡液孕酮水平低25 黄体期短赠卵研究表明 GnRH a扳机5 2天vs hCG10 2天vs 自然周期14天 GnRHa扳机妊娠结局差的可能原因 GnRHa诱发的LH峰所引起的促黄体信号不足 导致黄体功能缺陷 GnRH激动剂诱发排卵周期如何支持黄体 增加E2 孕酮给药的剂量和持续时间 直至早孕期GnRHatrigger 改良LPS方案 GnRHa后35小时给予hCG1500IU支持黄体 dualtrigger 方案 限于低OHSS风险患者 GnRH激动剂诱发排卵周期通过增加E2 孕酮给药的剂量支持黄体 2RCT Humaidanetal HR2009 24 2389 纳入对象为高反应患者 GnRHa扳机结合低剂量hCG支持黄体 多中心研究 275例高反应患者 拮抗剂方案GnRHatrigger 改良LPS方案 GnRHa后35小时给予hCG1500IU支持黄体hCG日E2水平 12000pmol l获卵数 17 8 8 4临床妊娠率 41 8 仅2例发生OHSS 0 72 Stamatinaetal HR2013 28 2529 2536 dualtrigger 在高反应患者中的应用 利用GnRHatrigger减少OHSS风险利用低剂量hCGtrigger进行黄体功能的补救 需警惕OHSS的发生仅限于低OHSS风险患者 卵泡数 20 E2 4000pg ml dualtrigger 在卵巢高反应人群中的应用1 纳入人群 高OHSS风险 20个卵泡 E2 2500pg ml 继往OHSS病史 拮抗剂方案 新鲜周期囊胚移植Dual trigger组 182例 4mgleuprolide 低剂量hCG 200pg ml P 15ng ml FertilSteril2011 95 2715 17 dualtrigger 在卵巢高反应人群中的应用 双重trigger组妊娠结局优于其他组 仅1例发生晚发OHSS 妊娠后 dualtrigger 在卵巢高反应人群中的应用2 患者 102例 高OHSS风险 13个11mm以上卵泡 E214mm时给予Ganirelix0 25mg直至hCG日 双trigger组 1mgleuprolide 1000IUrhCGtrigger 34例 GnRHatrigger组 1mgleuprolidetrigger 68例 FertilSteril2012 97 1316 20 dualtrigger 在卵巢高反应人群中的应用 双重trigger组胚胎着床率 临床妊娠率和活产率明显增加 双重trigger组仅1例轻度OHSS发生 GnRHatrigger组0例发生OHSS FertilSteril2012 97 1316 20 高反应者agonist扳机后全胚冷冻 减少OHSS的有效途径 Griesingeretal 2010 减少早发及晚发OHSS发生的风险 同时避免激动剂扳机可能导致的黄体功能不足 高反应者激动剂扳机OHSS发生 虽然高反应者采用拮抗剂方案 GnRH激动剂扳机 全胚冷冻可减少OHSS发生 但仍有重度OHSS发生的病例报道 需警惕 该方案并不能完全消除OHSS发生 Lingetal 2014 Fatemietal 2014 提纲 卵巢高反应与OHSS卵巢高反应人群促排策略卵巢高反应人群扳机策略卵巢高反应人群OHSS预防策略 卵巢高反应人群OHSS预防策略 减少多卵泡发育 选择低剂量促排 推迟启动时间周期取消 全胚冷冻减少hCG剂量Coasting二甲双胍白蛋白 羟乙基淀粉卵泡抽吸 IVM芳香化酶抑制剂GnRH拮抗剂应用卡麦角林 减少FSH启动剂量 HumanReproductionUpdate 2014 20 124 140 推迟启动时间 同济医院资料 纳入标准 本院2011 7 2012 12期间GnRH a长方案降调 达降调标准 双侧卵泡直径 5mm 血清LH 3IU L E2 30ng ml研究组 给予HMG75IUqod预处理 推迟启动时间至平均窦卵泡直径 6mm或者连续使用一周 4支 后rFSH启动 672周期 对照组 降调后直接予以rFSH促排 672周期 两组之间按照年龄 卵巢储备 卵泡大小进行1 1匹配 IVF相关参数比较 14mm卵数 HCG日 16mm卵数 获卵数 MII 2PN 受精率 可用胚胎数 着床率差异均无统计学意义 推迟组Gn使用时间短 Gn使用总量低 HCG日E2值较非HMG预刺激组低 P 0 01 注 mean dif为预处理组 对照组差值的平均值 IVF临床结局比较 同济医院资料 减少hCG剂量 与10000IU相比 5000IUhCG能有效诱发排卵 不影响妊娠结局FertilSteril2004 82 841 6更低hCG有效剂量的报道 21例高OHSS风险患者 HCG2500IU 无中重度OHSS发生 13例妊娠 61 9 3例双胞胎RBMOnline2007 14 6822000IUhCG获卵率低FertilSteril1987 48 958 96rhCGVSuhCG 妊娠率和OHSS率相当 500mgrhCG重度OHSS发生率高于250mg组 3 4 vs1 1 CochraneDatabaseSystRev2005 2 CD003719 Coasting 1993年由Sher提出 当有30 卵泡直径超过15mm 血E2 6000pg ml 总卵泡数 30个时 终止Gn使用 而继用GnRH a 当E2 3000pg ml时注射HCG Sher报道51例病人Coasting时间 6天无一例OHSS发生 Coasting 3天 E2 1 000pg ml 预示不良妊娠结局HumReprod2005 20 11 3167 72 Cochranereview 2011 16studies 4metthecriteria 结论 没有足够证据证实coasting能有效预防OHSS OR 0 53 95 CI 0 23to1 23 但coasting组获卵数明显低于对照组 OR 3 92 95 CI 4 47to 3 37 CochraneDatabaseSystRev 201115 CD002811 二甲双胍在IVF中的应用 HumReprod21 1387 2006 MetformindoesnotimproveIVFpregnancy OR 1 29 95 CI 0 84 1 98 orlivebirth OR 2 02 95 CI 0 98 4 14 rates butreducestheriskofOHSS OR 0 21 95 CI 0 11 0 41 P 0 00001 EightRCTswereincluded 强的松在预防OHSS中的应用 复发性流产 内异症降低VEGF表达 抑制血管舒张 阻止血管通透性的增加 减轻渗出预防OHSS fertilsteril78 529 33 2002 白蛋白 一种血浆结合蛋白 增加血浆胶体渗透压 与OHSS发生相关的血管活性物质相结合 加快有害物质的清除 价格贵 传染血液传播性疾病的风险 羟乙基淀粉 第 代血浆代用品 有效维持胶体渗透压 改善循环和器官灌注 非生物制剂 能避免血液制品的潜在风险如病毒感染等问题 费用低廉 来源方便 可作为白蛋白的替代预防OHSS 静脉用药预防OHSS 白蛋白 羟乙基淀粉HES预防OHSS的有效性评估 NineRCTs1660 albuminvsplacebo 487 HESvsplacebo TherewasborderlineevidenceofbenefitwithalbumininOHSSprevention TherewasgoodevidencetosupporttheuseofHESinthepreventionofOHSSinhighriskpatients CochraneDatabaseSystRev 2011 16 2 CD001302 同济医院资料 纳入标准 卵巢高反应 卵泡数 20个治疗组 478例强的松 促排Gn5日后用 羟乙基淀粉 采卵后用 新鲜周期移植 231例 获卵20 25全胚冷冻 247例 获卵 25对照组 412例新鲜移植 92例 全胚冷冻 320例 用药组及对照组IVF相关指标比较 治疗组及对照组OHSS发生率 OHSS发生率 黄体期GnRH拮抗剂应用 纳入人群 高OHSS风险 hCG日 20个 11mm卵泡 不愿取消鲜胚移植 新鲜周期囊胚移植 根据有无早期OHSS症状分为 研究组 22例 有早期OHSS症状 取卵后5日给予ganirelix0 25mg3日对照组 172例 无早期OHSS症状 未给予拮抗剂两组继续妊娠率 活产率 孕龄 新生儿体重及畸形率均无明显差异 22例患者均未发展为重度OHSS HumReprod2013 28 7 1929 42 黄体期应用GnRH拮抗剂降低OHSS发生 HumReprod2013 28 7 1929 42 卡麦角林 Cabergoline抑制VEGF受体 2磷酸化 阻断VEGF诱导的血管通透性增加 达到预防OHSS的作用 Cabergoline 卡麦角林在预防OHSS中的应用 Meta分析 共纳入8项RCT研究Meta分析结果 卡麦角林降低中重度OHSS风险 不影响临床妊娠率及获卵数 目前缺乏其对活产率 流产率及新生儿影响的数据 FertilSteril2014 101 664 675 有争议的预防策略 选择性一侧卵泡提前抽吸术 ETFA 应用HCG后10 12小时行选择性一侧卵泡提前抽吸 阻止了抽吸卵泡的黄素化 有创操作 增加花费及患者不适 不推荐 芳香化酶抑制剂 虽然有减少E2产生的作用 但可以增加卵巢低反应者对FSH的反应 没有大的临床研究证实其对高反应者OHSS的影响 高反应人群OHSS预防的循证学证据 谢谢