《肺癌的内科治疗》PPT课件.ppt

呼吸病区 王洁 肺癌内科治疗进展 非小细胞肺癌内科治疗研究进展 NSCLC NSCLC的流行病学及诊断分期早期可手术切除NSCLC的辅助化疗局部晚期不可手术切除NSCLC同步化放疗IIIb 胸水 IV期NSCLC姑息化疗分子靶向治疗SCLC的全身治疗 肺癌的分子异常 常见的基因改变 烟草 对细胞外信号异常应答细胞周期失控凋亡机制失控接触抑制丧失获得转移能力血管生成永生化自分泌生长 肺泡不典型增生 癌前腺瘤 肺癌 原位癌 异型性变 支气管化生 正常上皮 2005EstimatedUSCancerDeaths ONS Othernervoussystem Source AmericanCancerSociety 2005 Men295 280 Women275 000 27 Lungandbronchus15 Breast10 Colonandrectum6 Ovary6 Pancreas4 Leukemia3 Non Hodgkinlymphoma3 Uterinecorpus2 Multiplemyeloma2 Brain ONS22 Allothersites Lungandbronchus31 Prostate10 Colonandrectum10 Pancreas5 Leukemia4 Esophagus4 Liverandintrahepatic3 bileductNon Hodgkin3 LymphomaUrinarybladder3 Kidney3 Allothersites24 高龄肺癌发病概况 肺癌患者年龄 70岁占40 加拿大2002年统计男 75 79岁肺癌发病达高峰女 70 74岁肺癌发病达高峰意大利 65岁以上肺癌患者大约占60 我国肺癌发病率40岁以后上升 70岁达高峰 鳞癌 30 男性最常见主要与吸烟相关 剂量相关 局部播散倾向痰中较易检出高表达具有解毒和抗氧化特性的基因编码蛋白 非小细胞肺癌 NSCLC 病理类型 腺癌 30 50 在女性和不吸烟者中最常见的肺癌类型病变常发于外周全世界发病率上升高表达与小气道与免疫相关的基因编码蛋白K ras突变常见支气管肺泡癌是其一个亚型 NSCLC分期 淋巴结 主支气管 对侧淋巴结 远处器官转移 胸壁侵犯 NSCLC 分期及生存 Mountain Chest 1997 1710 1717 StageatDiagnosis StI StII StIIIA StIIIB StIV 肺癌内科治疗研究进展 NSCLC NSCLC的流行病学及诊断分期早期可手术切除NSCLC的辅助化疗局部晚期不可手术切除NSCLC同步化放疗IIIb 胸水 IV期NSCLC姑息化疗分子靶向治疗SCLC的全身治疗 NSCLC 复发形式 背景 过去二十年来 非小细胞肺癌采用辅助化疗 特别是早期的非小细胞肺癌 由于缺乏有力的证据 治疗效果仍然不明确 第一代的临床试验设计得不完善 使用的药物有效率不高 第二代的临床研究以老的化疗药物与铂类联用 但样本量太小 不足以检测疗效 IALT临床研究设计 R Chemotherapy Control ThoracicRadiotherapy 60Gy optional butpredefinedbyNstageateachcenter 完全切除NSCLC ASCO Chicago June2 2003 化疗方案 顺铂80mg m q3weeksx4or100mg m q4weeksx3or4or120mg m q4weeksx3 Vp 16100mg m x3dayspercycleorNVB30mg m weeklyor长春新碱4mg m weeklyor长春地辛3mg m weekly 结果 化疗对照N932935中位生存期50 8months44 4months中位无病生存期40 2months30 5months5 年生存率44 5 40 4 5 年无病生存率39 4 34 3 总生存期 Control Chemotherapy Years 无病生存 Control Chemotherapy Years 总结 5年总生存率提高4 1 40 4 Vs44 5 p 0 03 5年无病生存提高5 1 34 3 VS39 4 p 0 003 致死性毒性0 8 CorrelationbetweenstageandactivityofChemotherapy positive negative nottested 早期 I IIIa 完全切除的NSCLC 基于4组随机对照研究结果 对IB III完全切除的NSCLC 辅助化疗是标准的治疗方法 ASCO2003IALT Lehavalier ASCO2003JLCRG Kato ASCO2004JBR10 Winton ASCO2004CALGB Strauss 有待解决的问题 选择哪些患者 选择何种化疗方案 化疗的时机 化疗周期 分子靶向药物如何与化疗结合 选择哪些患者 适应症 1 IB II IIIA期患者2 PS评分0 13 高危因素的IA期肿瘤 2cm低分化分子标记物指标 Dr Strass的个人观点禁忌症 1 IA期2 全肺切除术 3 年龄 75岁 4 细支气管肺泡癌5 有合并症6 术后恢复慢 化疗的时机 一般术后4 6周开始化疗 化疗周期 推荐4个化疗周期 新辅助治疗 增加肿瘤的手术控制率减少肿瘤的微转移 新辅助化疗 新辅助治疗 SWOG9900 泰素225mg m2卡铂AUC 6X3cycles 手术 RANDOMIZE 手术 StageIB IIandIIIA T3N1 N 374 600 PrimaryEndpoint 33 improvementintheexpected2 7medianssurvivalforsurgeryalone PistersK etal ASCOAbstract 7012 无疾病进展生存期 HR 0 80 0 59 1 07 p 0 14 medianF U31mo SWOG9900 总生存 HR 0 84 0 60 1 18 p 0 32 SWOG9900 Median 1yr 2yr Preop 47mo 82 69 Control 40mo 79 63 MedianFU31months 可切除的N2NSCLC INT0139Trial Cisplatin 50mg m2IVPBd1 8 29 36Etoposide 50mg m2IVPBd1 5 29 33ThoracicRT 45Gy 1 8Gy d begind1 疾病无进展者 手术 继续放疗至61Gy 巩固化疗cisplatinplusetoposideX2cycles 诱导治疗 AlbainKSetal ASCOAbstract 7014 INT0139Update OverallSurvival MedianFU81months OverallSurvivalbyPathologicNodalStatus Nosurgery n 38 PathologicN0 n 76 PathologicN1 3 unknown n 88 p 0 0001 Alive 0 25 50 75 100 MonthsfromRandomization 0 20 40 60 80 100 120 INT0139Update 肺叶切除的总生存SubsetVSMatchedCT RTSubset Alive 0 25 50 75 100 MonthsfromRandomization 0 12 24 36 48 60 MS 34mos 22mos 5yrOS36 18 CT RT S CT RT INT0139 MonthsfromRandomization 全肺切除的总生存SubsetVSMatchedCT RTSubset MS3yrOS5yrOS 19mos 36 22 CT RT S CT RT Alive 0 25 50 75 100 0 12 24 36 48 60 29mos 45 24 INT0139Update 部分N2病人可能为外科手术受益者 外科因素 能行肺叶切除的N2病人肿瘤因素 能淋巴结完全清扫者有更长的生存期RoleforposttreatmentPET Restagingmediastinoscopy VATS EUS N2病人是否外科治疗需肺癌多学科讨论决定 局部晚期 N2 NSCLC Message Surgicalresectiondoesnotofferasurvivaladvantageoverradiotherapyinpatientswithclinicallyoperable INT0319 orinoperable EORTC8941 stageIIIN2disease Concurrentchemoradiotherapyisthestandardofcare Pneumonectomiesshouldbeavoided LocallyAdvancedN2LungCancer 2005NCCN临床肿瘤指南多学科治疗 辅助化疗 基于IALT研究 对术后辅助化疗进行修订 IA期 T1N0不进行辅助治疗 IB期 T2N0推荐术后进行辅助化疗 II期 T1 2N1推荐术后辅助化疗或放疗 2B 化疗 期术后可选择单用化疗或放疗 2B 化疗 2005NCCN临床肿瘤指南多学科治疗 辅助化疗 对于临床分期N2阴性而术后病理分期N2阳性者 术后可以选择化疗或观察 2B 或联合放化疗 2B T4N0 1同叶内卫星结节者 术后需辅助化疗 辅助化疗应选择含铂的二药联合方案 术后辅助化疗 基于CALGB9633和BR10研究 对于术后辅助化疗的推荐级别 20042A20051级 对IA T1N0 者完全切除术后 2004观察2005高危者 化疗 2B 化疗方案含铂二药联合方案 肺癌内科治疗研究进展 NSCLC NSCLC的流行病学及诊断分期早期可手术切除NSCLC的辅助化疗局部晚期不可手术切除NSCLC同步化放疗IIIb 胸水 IV期NSCLC姑息化疗分子靶向治疗SCLC的全身治疗 不能手术局部晚期NSCLC化放疗结合的方式 Sequential CT RTConcurrent CT RTCombinations CT CT RTCT RT CT LAMP RandomizedPhaseIIStudyof3ChemoradiationSchedulesforStageIIINSCLC Arm1 SequentialChemo XRT CarboAUC6 Pac200mg m2Q3wksx2XRT63Gy 7wksArm2 InductionChemoConcurrentChemoXRT CarboAUC6 Pac200mg m2Q3wksx2XRT63Gy 7wks weeklyCarboAUC2 Pac45mg m2Arm3 ConcurrentChemoXRTConsolidationChemo XRT63Gy 7wks weeklyCarboAUC2 Pac45mg m2CarboAUC6 Pac200mg m2Q3wksx2 LAMP Pre TreatmentCharacteristics CT RTCT CT RTCT RT CT N 92 N 74 N 92 Age 7074 80 53 72 69 75 70 18 20 21 28 23 25 Gender Male63 68 54 73 62 67 Female29 32 20 27 30 33 KPS 70 8025 27 23 31 22 24 90 10067 73 51 69 70 76 WeightLoss 5 67 73 47 64 66 72 5 10 25 27 27 36 26 28 Stage IIIA33 36 28 38 35 38 IIIB59 64 46 62 57 62 T C RTHistorical1yr59 58 2yr31 31 Median13 0mo14 5 T C T C RTHistorical1yr53 58 2yr22 31 Median12 8mo14 5mo T C RT T CHistorical1yr64 58 2yr33 31 Median16 1mo14 5mo Arm1 Arm3 Arm2 SWOG9504 Treatment ConcurrentChemoradiationPE Cisplatin50mg m2IVd1 8 29 36Etoposide50mg m2IVd1 5 29 33RT 45Gy 1 8Gy fraction 16Gyboost 2Gy fraction ConsolidationDocetaxel75mg m2IVX1cycleDocetaxel75 100mg m2IVX2cycles every3weeks GasparLE etal ProcAmSocClinOncol2001 20 315a abstr poster1255 PhaseIISWOGTrial S9504 Results SurvivalMedian27mos 18 43mos 1 yearsurvival76 67 85 2 yearsurvival54 43 64 3 yearsurvival40 24 55 0 20 40 60 80 100 0 12 24 36 48 MonthsAfterRegistration SWOG9504Progression FreeSurvival MedianNEventsinMonths835616 100 SWOG9504OverallSurvival Gaspar ASCO2001 SWOG9504 PE RT TXT vsSWOG9019 PE RT PE PatientCharacteristics SWOG9504SWOG9019No Patients8350Medianage6058Male Female61 2241 9PS 0 17850250Stage n T4N0 131 37 18 36 T4N222 27 12 24 N330 36 20 40 SWOG9504 PE RT TXT vsSWOG9019 PE RT PE Survival medianf u28mos SWOG9504SWOG9019MedSurv27mos15mos 95 CI 18 43mos 10 22mos Survivalrates1year76 67 85 58 44 72 2year54 43 64 34 21 47 3year40 24 55 17 7 27 4year39 17 GasparLE etal ProcAmSocClinOncol2001 20 315a abstr poster1255 CurrentStatusofChemoradiotherapyinStageIIINSCLC AdaptedfromPisters ASCO 2000 S9504 2005NCCN临床肿瘤指南多学科治疗 辅助化疗 对于临床分期N2阴性而术后病理分期N2阳性者 术后可以选择化疗或观察 2B 或联合放化疗 2B T4N0 1同叶内卫星结节者 术后需辅助化疗 辅助化疗应选择含铂的二药联合方案 肺癌内科治疗研究进展 NSCLC NSCLC的流行病学及诊断分期早期可手术切除NSCLC的辅助化疗局部晚期不可手术切除NSCLC同步化放疗IIIb 胸水 IV期NSCLC姑息化疗分子靶向治疗SCLC的全身治疗 治疗原则 控制症状提高生活质量延长生存期 联合化疗作为NSCLC的一线治疗 GoodPSPatients1990s Platinum basedCTstandardNSCLCCollaborativeGroupBMJ 1995 311 899 909CurrentASCOGuidelines Platinumdoubletsornon platinumdoubletsarestandardforadvancedNSCLCptswithgoodPSPfisteretal JClinOncol 2004 22 330 353 AdvancedNSCLCUSFDAApprovedTherapies 1994 vinorelbine cisplatinandvinorelbine1998 gemcitabine cisplatin1998 paclitaxel cisplatin1999 docetaxel afterplatinum 2003 docetaxel cisplatin2003 gefitnib afterplatinumanddocetaxel 2004 pemetrexed afterplatinum 2004 erlotinib after1priorchemotherapy NSCLC 一线化疗 化疗VsBSC 有无最好的铂类联合方案 含铂方案Vs非铂方案 卡铂Vs顺铂 化疗 靶向治疗Vs化疗 治疗 长春瑞滨30mg m2 第1 8天每3周 最佳支持治疗最佳支持治疗 BSC 紫杉醇200mg m2第1天每3周 BSC最佳支持治疗 泰索帝100mg m2第1天每3周 BSC最佳支持治疗 吉西他滨1000mg m2第1 8和15天每4周 BSC最佳支持治疗 月 概率 Log rankp 0 03 吉西他滨 最佳支持治疗 月 概率 Log rankp 0 84 ECOG1594 StudyDesign Stratification Stage IIIBvsIVPS 0 1vs2WtLoss 5 vs 5 CNSMets novsyes ArmA Cisplatin PaclitaxelPaclitaxel 135mg m2 24hDay1Cisplatin 75mg m2day2 q3wk ArmD Carboplatin PaclitaxelPaclitaxel 225mg m2 3hDay1Carboplatin AUC6Day1 ArmC Cisplatin DocetaxelDocetaxel 75mg m2Day1Cisplatin 75mg m2Day1 ArmB Cisplatin GemcitabineGemcitabine 1000mg m2Days1 8 15Cisplatin 100mg m2Day1 q4wk q3wk q3wk SchillerJH etal ProcASCO36thAnnualMeeting 2000 19 abstr2 SchillerJH etal NEnglJMed 2002 346 92 98 RANDOMIZE E1594 ECOG1594 AnalysisofToxicity 22 66 7 62 11 56 27 28 0 10 20 30 40 50 60 70 3级 4级 泰素 顺铂 吉西他滨 顺铂 多西紫杉醇 顺铂 泰素 卡铂 PS 2的病人的3 4级毒性发生百分比 TAX326StudyDesign 泰素蒂 铂类VsNVB 铂类 RANDOMIZE StratifiicationFactors StageofDiseaseIIIBvs IVandRegionUS CanadaSouthAmericaEurope LebanonIsraelSouthAfrica AustraliaNewZealand Responseassessmentevery2cycles 泰素蒂75mg m2IV卡铂AUC6IVQ3wks TCb 诺维苯25mg m2IVD1 8 15 22顺铂100mg m2IVD1Q4wks VC 泰素蒂75mg m2IV顺铂75mg m2IVQ3wks TC vs or TAX326OverallSurvival Fossellaetal JClin Oncol 2003 21 3016 3024 100 80 60 40 20 0 Survival 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 Time months TC VC 100 80 60 40 20 0 Survival 0 P 657 adjustedlog ranktest TCb VC 1 ysurvival46 vs41 withVC2 ysurvival21 vs14 withVCMediansurvival 11 3vs10 1mo P 044 adjustedlog ranktest 1 ysurvival38 vs40 withVC2 ysurvival18 vs14 withVC RANDOMIZE ProtocolSchema StratificationWeightlossinprevious6months 5 vs 5 Diseasestage IIIBwitheffusion IVBrainmetastases Presenceorabsence 含铂方案Vs非铂方案 ASCOAbstract 7025 CoalitionTrial SurvivalbyTreatmentArm Meta Analysis 1 Y生存90年代新化疗药物联合作为非铂方案 N 3 307 d Addarioetal JClinOncol 2005 23 2926 2936 卡铂Vs顺铂 Doesitmatterforadvanceddisease NSCLC 90年代新化疗药物 顺铂或卡铂的随机研究NZojwalla 2004 NSCLC 90年代新化疗药物 顺铂或卡铂的随机研究NZojwalla 2004 MONTHS CarboplatinCisplatinN 1152N 1154 8 7 9 8 Noothersuchtrials1992 2003 2trialswithpaclitaxel 1withdocetaxel 2withgem Carbovs CisMeta analysisOverallsurvivalwithcisplatin basedcomparedwithcarboplatin basedchemotherapyHotta K etal JClinOncol 22 3852 38592004 Carbovs CisMeta analysisOverallsurvivalwithcisplatinplusnewagentscomparedwithcarboplatinplusnewagentsHotta K etal JClinOncol 22 3852 38592004 一线化疗 怎样选择最好的联合方案 疗效与生存 生活质量 毒性 病人的基础状态 费用 WeeklyPaclitaxelwithCarboplatinFollowedbyMaintenancePaclitaxelvs ObservationforAdvancedNSCLC Arm3 Arm2 Arm1 Paclitaxel150mg m2 CarboplatinAUC 2 weeklyfor6wks 2wksoff thenPaclitaxel100mg m2 CarboplatinAUC 2 weeklyfor6wks 2wksoff Paclitaxel100mg m2 CarboplatinAUC 2 weeklyfor3wks 4thwkoff Paclitaxel100mg m2 weeklyfor3wks 4thwkoff CarboplatinAUC 6 d1 SCHEMA Belanietal JCO21 2933 39 2003 PatientswithCR PRorSDrandomizedtopaclitaxel70mg m2 wkorobservation WeeklyPaclitaxelwithCarboplatinFollowedbyMaintenancePaclitaxelvs ObservationforAdvancedNSCLC Efficacy ToxicityArm1Arm2Arm3MedianSurvivalTime49wks31wks40wks p 0 077vs1 p 0 45vs1 MedianTTP30wks21wks27wks p 0 01vs1 p 0 73vs1 1 yr Survival47 31 41 p 0 01vs1 p 0 20vs1 Neutropeniagrade422 8 19 Thrombocytopeniagrade45 2 1 Neuropathygrade35 3 13 Belanietal JCO21 2933 39 2003 STRATIFY ECOGPS0 1vs2StageIIIBvsIV RANDOMIZE WeeklyPaclitaxel100mg m2 weekx3CarboplatinAUC 6 Cycleduration4weeks Total4cycles StandardPaclitaxel225mg m23CarboplatinAUC 6day1 Cycleduration3weeks Total4cycles TAXMEN12 PhaseIIIStudySchema MaintenanceTherapyPaclitaxel70mg m2 week3weekson 1weekoffUntilDiseaseProgression ForpatientswithCR PRorSDonbotharms Taxmen12 Kaplan MeierEstimatesPatientSurvival 1 0 0 9 0 8 0 7 0 6 0 5 0 4 0 3 0 2 0 1 0 0 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 120 128 136 144 152 160 Weekly Standard ProportionofPatientsWhoSurvived Time Weeks Message Firstsetofevidencesuggestingwearemovingtowardcustomizedchemotherapyinlungcancer Dilemma Willpredictivemarkersofresponsetotheoriginaltreatmenttranslateintoasurvivalbenefitintheeraofsecondandthirdlinetherapies FinallyMTwithwklypaclitaxeldemonstratessignificantimprovementinsurvival 76 6wkswithMTvs 49 6wkswithoutMT P 0 016 Role Canthisconceptbevalidatedwithotheragents MetastaticLungCancer Message Aplatinumoranon platinumdoubletisthestandardofcareforthefirstlinetreatmentofgoodperformancestatuspatients Dilemma WhowillswitchtoanonplatinumregimeningoodPSpatients OvershadowedbyefficacyofChemotherapy Bevacizumabcombinationinselectpatientswithnon squamouscarcinoma MetastaticLungCancer FDA批准的NSCLC二线治疗药物 Docetaxel Pemetrexed Erlotinib NSCLC二线治疗 泰素蒂VsBSC Shepherdetal2000 中位生存期 月 1年生存率 Logrank p 0 01 泰素蒂75mg m2 n 55 最好的支持治疗 n 49 0 3 6 9 12 15 18 21 累计的概率 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 泰素蒂75mg m27 537 最好的支持治疗4 612 月 Hanna1Camps2 Alimta和泰索帝及泰索帝单药3周和每周方案的肺癌2线随机III期临床试验 1 JCO2004 2 C Camps etal ProcAmSocClinOncol2003 625 abstr2514 非小细胞肺癌内科治疗研究进展 NSCLC的流行病学及诊断分期辅助化疗同步化放疗姑息化疗一线化疗二线 三线化疗分子靶向治疗化疗预防 TargetedTherapy Validatesthe TargetedTherapy developmentstrategyBut thusfar offermarginalbenefit 抗肿瘤生物靶点治疗 临床 EGFRHER2TKgefitinib erolinib NSCLC EGFR单抗 人 Herceptin 乳癌 Chemo协同 C225 结直肠癌 乳癌 NSCLC VEGF单抗Avastin 结直肠癌 NSCLC 存活 抗细胞凋亡 PI3 K 表皮生长因子受体酪氨酸激酶 EGFR TK 激活 癌变的关键驱动因素 EGFR TK EGFR 配体 RAS RAF SOS GRB2 PTEN AKT STAT3 MEK 基因转录细胞周期进展 DNA Myc Myc CyclinD1 JunFos PP MAPK 增生 成熟 放化疗耐药性 血管形成 转移 Balabanetal1996 Akimotoetal1999 Wells1999 Woodburn1999 Hanahan2000 Raymondetal2000 CyclinD1 pY pY pY Gefitinib IRESSATM ZD1839 PhaseIImonotherapytrialsinadvancednon small celllungcancer NSCLC IDEAL1 Trial16 IDEAL2 Trial39 IDEAL IRESSADoseEvaluationinAdvancedLungCancer IDEAL1 2 designschema Gefitinib250mgoncedaily Gefitinib500mgoncedaily Received1or2 IDEAL1 or 2 IDEAL2 previouschemotherapyregimens Continuegefitinibuntildiseaseprogressionorunacceptabletoxicity Primaryendpoints Patients Responserate bothtrials Safetyprofile IDEAL1 Symptomrelief IDEAL2 IDEAL1 globaltrialincludingJapan Europe Australia andSouthAfrica JPN 209 IDEAL2 USAtrial Natale Zaretsky2002 RANDOMIZEDD Gefitinib Iressa 治疗晚期NSCLC的研究 IDEAL 1 2 IDEAL IressaDoseEvaluationinAdvancedLungCancerIDEAL 1 该研究是一随机 双盲 全球性研究 在欧洲 日本 南美洲等地进行 比较不同剂量的Irassa治疗晚期NSCLC IDEAL 2 Iressa作为三线药物单药治疗晚期NSCLC的研究 该研究在美国的30个试验中心下进行 Gefitinib作为三线药物治疗晚期NSCLC的研究 SeminOncol 2003 30 1Suppl1 30 8 51 54 疾病控制率 19 18 有效率 500mg d 250mg d IDEAL 1 N 210 35 43 症状改善率 9 12 有效率 500mg d 250mg d IDEAL 2 N 216 Gefitinib作为三线药物治疗晚期NSCLC的 期研究 Oncologist 2003 8 4 303 6 7 0 4 5 8 9 中位有效期 月 10 6 7 9 13 6 有效率 两组合并 n 142 500mg d n 76 250mg d n 66 结论 Gefitinib用于铂类和多西紫杉醇治疗失败的晚期NSCLC病人 推荐结论是250mg d 因为500mg d的疗效无增加 但毒性更大 ISEL IRESSAsurvivalevaluationinlungcancer Trial709 曾接受1 2种化疗方案的晚期NSCLC患者接受吉非替尼 易瑞沙 与最佳支持治疗并安慰剂随机对照III期临床试验 ISEL Bankground 共入组1692NSCLC病人 2003 7 15 2004 8 2 在28个国家的210个中心开展其中342例病人 22 为东方人主要终点指标 总体生存期次要终点指标 治疗失败时间 客观缓解和生活质量 2005年2月的安全性情况预先设计对东方人进行亚组分析 IRESSA 250mg day 1 end pointSurvival2 end pointsTTFORRQoL symptomsSafetyExploratoryend pointTumourbiomarkeranalysis egEGFR 1692patientsin210centersacross28countriesRandomized 2 1ratio Placebo BSC CT chemotherapy BSC bestsupportivecare EGFR epidermalgrowthfactorreceptor TTF timetotreatmentfailure ORR objectiveresponserate QoL qualityoflife PatientsLocallyadvancedormetastaticNSCLC1or2priorCTregimensIntoleranttomostrecentCTregimenorprogression 90daysoflastCTcycle ISELtrialdesign 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Time months Atrisk 1692 1347 877 485 252 104 31 Median months1 yearsurvival Log rankHR 95 CI 0 89 0 77 1 02 p 0 087Coxregressionanalysis p 0 030 IRESSA5 627 Placebo5 121 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 Proportionsurviving IRESSA Placebo CI confidenceinterval HR hazardratio Medianfollow up 7months range3 15 58 deaths ISEL survivalintheoverallpopulation Median months1 yearsurvival Log rankHR 95 CI 0 84 0 68 1 03 p 0 089Coxregressionanalysis p 0 033 IRESSA6 330 Placebo5 418 Time months Atrisk 812 669 446 262 145 66 18 1 IRESSA Placebo 0 2 4 6 8 10 12 14 16 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 Proportionsurviving ISEL SurvivalintheAdenocarcinomaPopulation 1692 1051 539 278 129 49 17 IRESSA Placebo IRESSAPlaceboCoxanalysis 95 CI Log rankOddsratio 95 CI MedianTTF months3 02 60 82 0 73 0 92 p 0 0006p 0 002 ORR n 8 0 77 959 1 3 6 480 7 28 3 1 16 9 p 0 0001 TTF months Atrisk 0 2 4 6 8 10 12 14 16 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 Proportionwithouttreatmentfailure ISEL significantimprovementinTTFandORR Reasonsfortreatmentfailure Patients IRESSAPlacebo 6050403020100 FactorspredictingGafitinibSensitivityIressaTMpackageinsert Lynch NEJM2004 GGCGGGCCAAACTGCTGGGTGCG 100 EGFRproteinexpressionbyimmunohistochemistryEGFRgenecopynumberbyFISHEGFRMutationalstatus SelectionofPatientsforEGFRInhibitors 5 5patientswhorespondedtogefitinibhadEGFRmutations4 4patientswhoprogressedongefitinibhadnoEGFRmutations Paez ScienceExpressRep2004 Isabathandashoweralwaysbetterthaneitheralone 贝伐单抗 Bevacizumab Chemotherapy 晚期NSCLC 靶向治疗联合化疗有历史意义的一步 RANDOMIZE Eligibility NopriorRxStageIIIBorIVNon SqCCaECOGPS0 1NoCNSmets 卡铂 AUC 6泰素 200mg m2Q3weeks 卡铂 AUC 6泰素 200mg m2贝伐单抗 15mg kgQ3weeks ECOGTrial E4599 rhuMabVEGF 贝伐单抗Bevacizumab 在晚期NSCLC Non Squamous Sandler LBA ASCO05 Samplesizeof842patientsfor80 powertodetecta25 improvementinmediansurvival 8to10mos 病人特点 eligiblepatients 非血液学毒性 PC n PCB n Grade3 Grade3p valueHemorrhage 出血 3 0 7 19 4 5 001Hemoptysis1 0 2 8 1 9 0 04CNS04 1 0 0 03GI2 0 5 5 1 2 NSOther1 0 2 4 1 0 NSHypertension 高血压 3 0 7 25 6 0 001VenousThrombosis 13 3 0 16 3 8 NSArterialThrombosis4 1 0 8 1 9 NS ECOGTrial E4599 rhuMabVEGF Bevacizumab inAdvancedNSCLC Non Squamous p 0 0001 Sandler abstract ASCO05 ECOGTrial E4599 rhuMabVEGF Bevacizumab inAdvancedNSCLC Non Squamous Sandler ASCO05 EfficacybyGender SubsetAnalysis chance 分子靶向药物如何与化疗结合 运用分子生物学的研究提高患者的选择性 量体裁衣 tailortherapy 根据肿瘤的生物学体性进行个体危险评估基因表达特征geneexpressionprofiling GEP 核苷酸序列早期NSCLC的预后因素对化疗药物耐药性的预测EGFR药物VEGFR药物 任重而道远 Whenbasedonrationalconsiderations drugstypicallydonotclinicallyperformaspredicted Welacksufficientunderstandingofcomplexbiologicalsystems SCLC TreatmentChemotherapyActivesingleAgents RR 25 MethorexateCyelo IfosfamideAdriamycin EpirubicinVincristineEtoposide teniposideCis CarboplatinTaxanesGomcitabineVinorelbine SCLC SCLC TreatmentEtoposide cisplatinorCarboplatinEarlyconcurrentthoracicRTinLDPCIifCR nearCRafterchemotherapy SCLC InductionchemotherapyEtoposide cisplatin EP 4Cs equivalentinefficacytoCAV 6Cs intreatofEDEPhasbecomestandandofcare basedontherapeuticindexandeaseofadministrationwiththoracicirradiationIfosfamidewithEP Vs EP conferredmedian 9Vs7months andtwo year 13 Vs50 survivalbenefitinEDpatientsPaclitaxelwithEP vs EP conferrednobenefitandwasmoretoxicin3randomizedstudies EPvsEP Paclitaxelasfirst linetreatmentinSCLC Cisplatin80mg m2d2Etoposide80mg m2d2 4Paclitaxel175mg m2d1Cisplatin80mg m2d1Etoposide120mg m2d1 3 TEP 62 EPB 71 radmjzed 133patients EDandLD SCLC TreatmentInductionChemotherapy JCOG9511 ED Etoposide100mg m2d1 3Cisplatin EP 80mg m2d1Irinotecan60mg m2d1 8 15Cisplatin IP 60mg m2d1 Randomize Results Irinotecan CisplatinforEDSCLCNewStandardofCare 化疗期改善生活质量措施 控制呕吐 急 迟晚 刺激食欲 增加体重预防继发感染保护骨髓功能预防肝功损伤预防肾功损伤止痛 三级止痛 Glutathione 谷胱甘肽 保护CDDP 肾损伤 原理 Glutathionecell内解毒时需r 谷酰胺转肽酶 r glutamyltranseptidase 肾小管细胞含量丰富 肿瘤细胞量极少临床 150例晚期卵巢癌随机CDDP Glutathione CDDP 单 6 CDDP前3000mg m2i v 点15分结果 6次化疗后Glutathione组vs对照CR PR 5839肾毒性 3849贫血 1734听N 相似新衍生物Ethyol已广泛用于CDDP治疗为主实体瘤 化疗期并用肝得健保护肝功能效应 吴梅娜等中国肿瘤临床 谢谢