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新型口服抗凝药在非瓣膜病房颤的应用2014年05月21日09:06来源：medlive.cn窗体顶端一、新型口服抗凝药物与华法比较的利弊表1 与华法林比较NOAC的优势和劣势欧洲指南建议所有具有抗凝适应证的非瓣膜病房颤患者，经过评估血栓和出血风险后均应该优先选择NOAC，鉴于上述证据建议推荐下列情况下考虑NOAC：-不愿或不能接受华法林治疗的患者，包括不能或不愿监测INR-未经过抗凝治疗的患者-以往使用华法林出现出血或INR不稳定的患者二、新型口服抗凝药的药理学特性NOAC口服后起效快，半衰期短，每日一次或每日两次服药，部分通过肾脏清除，肾功能不全患者需要减量。表2 NOAC的药物代谢动力学特点尽管与华法林比较，目前所知与NOAC存在相互作用的药物很少，但是仍然需要密切关注合并用药。在中国合并应用中药的患者较多，目前还不清楚哪些中药与NOAC存在相互作用。但是目前文报道影响上述途径的药物有丹参、人参、贯叶连翘（圣约翰草）、黄连素、五味子和银杏等，联合用药需谨慎。进食可以增加利伐沙班的吸收和生物利用度，利伐沙班应与餐同服。达比加群酯的吸收受到胃肠道酸性环境的影响，抑酸药物可能轻微降低其生物利用度，但没有临床意义。表3 与NOAC合并用药的建议三、新型口服抗凝药物与凝血检测服用新型口服抗凝药物无需进行常规凝血监测。但是在某些特殊情况下可能需要定量评价NOAC的抗凝作用，如急诊手术、严重出血或血栓事件、合并用药、可疑过量等。NOAC对凝血指标影响的最大程度出现在其到达血浆峰浓度时，大约在服药后2-4小时。此外，应该估算不同患者NOAC的半衰期，如不同肾脏功能患者的达比加群半衰期差异很大。需要注意的是，明确服药时间与凝血指标的采血时间十分重要。（1）特异性定量指标定量评价NOAC抗凝强度的实验室指标在临床中并非常规。INR不适于监测NOAC。蝰蛇凝血时间（ECT）可定量评估达比加群的活性，如ECT升高3倍提示出血风险增加。稀释的凝血酶时间（dTT）与达比加群的血浆浓度呈直线相关。如dTT正常说明达比加群相关的临床抗凝作用存在。但是，遇到急诊手术时，还不清楚安全的dTT界值。显色底物法抗Xa因子活性可测定利伐沙班和阿哌沙班的血浆浓度。但是，还不清楚提示出血或血栓危险升高的界值。（2）对常规凝血指标的影响达比加群酯：部分活化的凝血酶原时间（aPTT）可以定性评价达比加群的水平和活性，但不同aPTT试剂的敏感性差异很大。对于达比加群150mg每日两次的患者，峰浓度aPTT大约为对照的2倍，给药后12小时aPTT约为对照的1.5倍。因此，如果达比加群谷浓度时aPTT超过正常上限2倍，提示出血风险增加。达比加群对PT或INR的影响很小。Xa因子抑制剂：不同Xa因子抑制剂对于PT和aPTT的影响变异度极大，尤其是aPTT，还与不同检测试剂有关。利伐沙班剂量依赖性延长PT，相比阿哌沙班对PT的影响较弱。目前临床上常用的检测PT方法为比浊凝固法，与Xa因子抑制剂血药浓度的相关性差，PT延长超过2倍时提示出血风险增加。Neoplastin Plus方法的检验试剂国际敏感度指数（ISI）较高，与利伐沙班血浆浓度相关性好，呈剂量依赖性。而稀释的PT（dPT）或调整PT（mPT）可以定量评价Xa因子抑制剂的抗凝作用。四、NOAC适应证和剂量推荐（1）NOAC的适应证NOAC的3期临床研究均与调整剂量的INR（2-3）进行了非劣效比较，其中达比加群酯和依度沙班的研究有两个剂量组。所有研究均入选了伴有至少一项卒中危险因素的非瓣膜病房颤，但入选患者的危险评分略有差异，利伐沙班和依度沙班研究中房颤患者的平均评分较高（见表4）。4项研究均证实NOAC至少不劣于华法林。表4 NOAC在非瓣膜病房颤3期临床研究的主要特征比较荟萃分析显示，低剂量组NOAC出血发生率更低，但是预防卒中事件较高剂量组稍逊。因此，应该根据患者的特点选择恰当剂量。为减少出血风险，某些患者应该选择低剂量，如HAS-BLED评分较高（3分）、高龄（80岁）、肾功能不全（CrCl：30-50ml/min）、合并用药等。总之，所有适合抗凝治疗的患者均可考虑给予NOAC，但还需考虑肾功能、患者依从性等等实际问题。目前，欧洲指南建议CHA2DS2-VSc评分1分以上的患者均可选择NOAC。存在药物过敏史、严重肾功能异常或肝功能异常、合用具有明显相互作用的药物、活动性出血的患者均为NOAC的禁忌。（2）剂量推荐达比加群酯：150mg，2次/d适用于大部分患者。达比加群酯110mg，2次/d适用于出血风险较高的患者，如：HAS-BLED评分3分、年龄75岁、中度肾功能不全（CrCl3050 ml/min）；联用相互作用药物（见表3）。利伐沙班：建议多数患者适用利伐沙班20mg，1次/d。下列患者可选择利伐沙班15mg,1次/d：高龄、HASBLED评分3分、肌酐清除率（Crcl）3049ml/min的患者；对Ccrl 1529ml/min患者，抗凝治疗应慎重，如需要可给予15mg, 1次/d。（3）NOAC的选择NOAC的间接比较结果并不一致，况且这些研究并没有经过统计学矫正，不同研究入选患者的特征差异很大，对照组华法林的INR控制质量也不同。在缺乏头对头研究的情况下，很难对不同NOAC作出推荐。可以依据患者特征、药物耐受性、费用等因素个体化选择药物，如：-血栓风险极高同时出血风险极低的患者可以选择达比加群150mg，每日两次，或阿哌沙班-肾功能不全或合并消化系统疾病的患者可优先考虑a因子抑制剂。-伴心肌梗死病史的患者可选择利伐沙班。-出血危险较高者，可选择达比加群110mg,bid或阿哌沙班。-卒中二级预防患者可选择a因子抑制剂或达比加群150mg，每日两次。-依从性差的患者，利伐沙班和依度沙班可以每日一次给药。-常规剂量抗凝治疗无效时，如调华法林（INR2-3），建议给予较高剂量的NOAC。五、新型口服抗凝治疗的长期管理（1）治疗前准备治疗前，先要评估抗凝治疗的风险与获益，对所有患者进行CHADS2或CHA2DS2-VSC评分以及HAS-BLED评分，是否具备抗凝指征及是否可选择NOAC。同时要考虑到合并用药，如患者是否正在服用某些可能具有相互作用的药物，是否能够停用。必要时还要可以考虑合用PPI以减少消化道出血风险。给药前需评价患者的血红蛋白及肝、肾功能。确定使用NOACs后，要向患者充分强调用药依从性的重要性。此外，医生需要为患者制定随访方案，给每个患者发放治疗随诊卡片。（2）随访所有患者应该至少每3个月进行一次专门的随访，应该由有经验的医生或在专业门诊进行。每次随访应该收集下列重要信息：-服药依从性，最好能检查患者带回的药物包装。-合并用药情况，包括处方、非处方药以及中药。-血栓栓塞并发症，包括中枢神经系统、外周血管及肺循环。-询问不良反应，任何可能的不良反应，重点是出血。-询问出血事件，发生轻微出血的患者不要轻易停药或减量，如较为频繁或影响患者的生活治量，需要个体化处理。-实验室检测：每年检测1次血红蛋白及肝、肾功能。随访周期需要根患者服用NOAC的种类、出血风险及肾功能情况确定，如服用达比加群的老年患者可能需要更加严密的监测肾功能。如患者CrCl:30-60ml/min应该每6个月检测一次，CrCl:15-30ml/min的患者每3个月监测一次。发生任何可能影响患者肝脏和肾脏功能的情况时，随时监测。因半衰期短，NOAC在停药后12-24小时抗凝作用将大大减低，因此患者依从性对抗凝治疗至关重要，以下建议有助于提高患者良好的依从性：-选择每日给药一次的NOAC比每日两次的依从性更好；-重视患者和家属教育：宣传页、随访卡、患者俱乐部等形式；-制定严密随访计划，专业门诊随访；-考虑患者意见，如希望定期监测INR，可继续华法林；-采取辅助措施，如短信提醒等；网络药学数据库，由药师参与；-经过各种方法仍然依从性差的患者，可转换为华法林治疗。六、不同口服抗凝药物的转换不同抗凝药物转换过程中需要注意保证抗凝不中断的情况下，尽量减少出血风险。从华法林转换为NOAC：停用华法林后监测INR，当INR2.0时，立即起始NOAC。（注：利伐沙班说明书建议INR3.0即可给药）NOAC转换为华法林：从NOAC转换为华法林时，两者合用直至INR达到目标范围，需注意：合用期间监测INR的时间应该在下一次NOAC给药之前； NOAC停用24小时后监测INR值来确保华法林达到目标强度；换药后一个月内密切监测以确保INR稳定（至少3次INR在2-3之间）。服用达比加群酯的患者，应该根据肾功能评估给药时间，CrCl50ml/min者，停用达比加群酯3天前开始给予华法林，CrCl：30-50 ml/min，停达比加群酯前2天给予华法林，CrCl：15-30 ml/min，停药1天前给予华法林。NOAC之间转换：从一种NOAC转换为另外一种时，下次服药时即可开始服用新NOAC，注意肾功能不全患者可能需要延迟给药。NOAC与肝素之间的转换：从注射用抗凝药物转换为NOAC，普通肝素停药后即可服用NOAC；低分子肝素：下次注射低分子肝素时服用NOAC。从NOAC转换为注射用抗凝药物时，在下次服药时给予注射用抗凝药物。注意慢性肾脏疾病患者NOAC半衰期延长，需延迟给药。抗血小板药物转换为NOAC：阿司匹林或者氯吡格雷停药后即可服用NOAC。七、药物过量或漏服剂量错误在日常实践中很常见，建议患者使用分药盒，以减少漏服或过量。漏服：漏服后不建议剂量加倍。对于一日一次给药的NOAC，如果距下次服药时间大于12h ，补服一次剂量，如果距下次服药时间不足12h，按下次服药时间服用；对于一日两次给药的NOAC，距下次服药时间大于6h，补服一次，距下次服药时间不足6h，按下次服药时间服用。如患者不确定是否服药：对于一日一次给药和的NOAC，服用当日剂量，次日按原计划服用；对于一日两次给药的NOAC，按下次服药时间给药。过量：如患者误服双倍剂量，一日一次给药的NOAC，次日正常服用；对于一日两次给药的NOAC，跳过当日第二次剂量，次日按原剂量服用。药物过量时，应该根据剂量给予相应的处理，可能需要住院监测或者采取紧急措施。药物过量会导致患者出血风险增加。处理原则首先要评估是否有出血。-服药后短期内可给予口服活性炭（常规剂量为30g-50g）以减少吸收。-可疑过量时，可考虑检测有关的凝血指标。-目前没有针对NOAC的特异性拮抗剂。NOAC半衰期较短，没有出血的患者，可严密观察。-如需要逆转抗凝作用或者某些患者药物代谢较慢（肾功能不全），处理方法参见9。八、出血并发症的处理NOAC半衰期短，停药后12-24小时抗凝作用基本消失。因此，要了解患者最后一次服药的时间和剂量，以及可能存在的影响药物代谢动力学的因素，如肾脏功能、合并用药等。图1 出血的处理流程九、肾功能不全患者NOAC的剂量推荐十、择期手术术前NOAC停药时间通常，术后止血充分可6-8小时后重新开始服药。但是，术后48-72小时内需要根据患者的出血风险、再次手术的可能性等决定恢复用药的最佳时间。十一、经导管射频消融对于需要进行射频消融手术的患者，可于术前1224小时停用NOAC，术中ACT监测下进行肝素化，手术完成拔除鞘管后当晚或次日恢复使用NOAC。十二、急诊外科对于行急诊手术的患者，应停用NOAC，如果手术可以推迟，至少在末次给药12h（最好为24h）后进行手术；如果手术不能推迟，术前需要评估出血风险与手术紧急性。十三、冠心病合并房颤患者的长期抗栓治疗图2 冠心病合并房颤患者的长期抗栓治疗*首选氯吡格雷；*首选华法林（INR2-2.5）十四、房颤复律治疗目前尚无接受NOAC治疗的房颤患者进行复律的前瞻性研究数据。3期临床研究亚组分析提示：NOAC与华法林相比，联合经食道超声（TEE）的复律治疗患者两组卒中风险无差异。如果患者服用NOAC依从性好，复律是安全可靠的，否则可考虑术前TEE。房颤患者复律前至少进行3周口服抗凝治疗，复律后至少治疗4周。小 结新型口服抗凝药物（NOAC）克服了华法林的很多缺点，近期大规模临床研究证实其在非瓣膜病房颤患者具有更好的风险/获益比。但是，新型口服抗凝药物仅在有限的非瓣膜病房颤患者中进行了评价，瓣膜病房颤没有证据，在非瓣膜病房颤治疗中还有一些临床问题尚未明确。临床医生需要掌握这些药物的药理学特点以及特殊情况下的处理，才能保证在临床实践中合理使用。