丁苯酞90天序贯治疗研究.doc

DL-3丁基苯酞对急性缺血性脑卒中的九十天的管理：一项随机，双盲试验研究者：崔丽英、朱以诚、高山、王建明、彭兵、倪俊、周莉、何佳、马修强背景：DL-3 - 正丁基苯酞（NBP），首先从芹菜的种子中分离，表明效力在中风的动物模型。本研究是一项临床试验，以评估NBP的疗效和安全性与患者中的急性缺血性中风的连续给药方案。方法：一项随机，双盲，双模拟试验入选发病48小时在中国缺血性卒中的范围内573例。患者被随机分配接受NBP的14天输液后的NBP胶囊，14天的输液NBP的后跟阿司匹林，或奥扎格雷的14天输液后阿司匹林。疗效措施Barthel指数得分和改性Rankin量表（MRS）在一天90.差异三组在MRS中采用2检验比例进行比较（使用双面=0.05）和Logistic回归分析进行取健康卒中量表基线国家研究院（NIHSS）分数考虑。结果：其中包括在疗效分析的535科目，NBP90天的治疗，用比奥扎格雷14天的治疗显著有利的结果作为由MRS（P 0.001）测量相关联。没有显著差异，三组的Barthel指数当中的90天的不良事件发生率三组相似。结论：中风后与NBP90天的治疗可以改善预后在第三个月。该NBP治疗（包括静脉注射和口服）是安全的（ChiCTR简介-TRC-09000483）。关键词：缺血性脑卒中；治疗；丁基苯急性脑卒中是发达国家中死亡的第二大原因是中国的主要死亡原因之一。使用阿替普酶溶栓可以减少神经损伤和被批准用于脑卒中发病后在快速干预的最重要的治疗。然而，只有少数的缺血性脑卒中患者可以受益于这种治疗方法由于非常短暂的时间窗口，在阿替普酶使用医生培训的必要性。中草药已被使用了许多世纪的亚急性脑卒中患者的治疗。然而，两个主要问题限制了它的应用。首先，中草药已被使用了许多世纪的亚急性脑卒中患者的治疗。然而，两个主要问题限制了它的应用。首先，中草药药通常作为一个混合的；难以测定和纯化活性成分抑制的药效学和药代动力学研究。其次，随机临床试验，对中药的评价是非常的少，导致可怜的证据效力和安全性配置。Dl-3-正丁基苯酞（NBP）首先分离出芹菜的种子,现在合成和发现对缺血性脑发挥保护作用在急性缺血性中风动物模型。几种机制可能与治疗效果。首先,所以能促进内皮细胞的生产,导致vasodilative效果。其次,可能会有一个阿司匹林等影响PGI2 / TXA2通路,这可能会导致一种活动。第三,所以可以通过正调节增加脑微血管的数量表达血管内皮生长因子(VEGF)和缺氧诱导因素。所以胶囊显示效果在缺血性中风患者随机双盲安慰剂对照试验中,一个20天使用所以胶囊治疗与安慰剂显著提高功能的结果。中国2010年中风管理指南,因此建议所以胶囊治疗急性缺血性中风的然而,还需要进一步的研究来证实其功效自之前的研究小样本大小。此外,虽然有效,但生物利用度低至15%(数据没有公布)限制了应用程序,所以胶囊在急性缺血性中风患者。每天推荐的八个胶囊很难吞下许多病人,尤其是在中风的发病在此,我们报告一个临床试验的结果来评估疗效凝血恶烷2合酶抑制剂,在急性缺血性中风患者。此外,我们评估好所以注射组紧随其后的平衡点胶囊作为一个连续的剂量方案中风后90天。方法我们进行了一项随机、双盲、双模拟试验中,患者登记38医院从2007年3月到2007年12月在中国。这次审判是由国家机构审查委员会批准,伦理批准了在每个中心和书面知情同意了从患者或合法代理人接受.病人患者可以获得包含如果他们35岁,有一个急性缺血性中风的临床诊断,在48小时内开始进入研究之前,和得分6 - 25美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)。脑计算机层析(CT)扫描随机化前需要排除患者颅内出血。患者排除如果他们心原性栓塞,中风,历史得分2在改良Rankin评分（MRS），严重肝或肾功能障碍，出血风险的增加相关的重大疾病，抗血小板治疗或试用期间其他抗血小板药物的使用禁忌。随机和治疗计划治疗包括2个阶段：（1）14天，静脉滴注或NBP或奥扎格雷钠治疗，和（2）与丁苯酞胶囊和阿司匹林76天再口服治疗。药物被打包成了90天的治疗试剂盒。患者被随机分为三组（图1）。A1组，丁苯酞注射液每次25毫克+奥扎格雷钠安慰剂每日两次（1期），丁苯酞胶囊每次200毫克+阿司匹林安慰剂，每天（2级）；A2组，丁苯酞注射液每次25毫克+奥扎格雷钠安慰剂每日两次（1期），丁苯酞胶囊安慰剂+阿司匹林100毫克/每天（2级）；B组注射安慰剂，NBP出价+奥扎格雷钠80毫克出价（阶段1），丁苯酞胶囊安慰剂+阿司匹林100毫克/每天（2期）。两NBP注射液（或安慰剂）和奥扎格雷钠（或安慰剂），输液持续了50分钟和70分钟的输液之间有6小时的间隔C8。进行随机化的电话使用一个中央交互式语音应答系统，是由研究人员访问。患者随机按照网站和NIHSS评分在基线分层。一个动态的算法被用来维持NIHSS评分研究组之间的平衡。 临床评估：患者在登记和天8，15，30中的药物的给药后进行了评价，和90。初步评估包括体检（如血压，心脏率，心电图（EKG），脑CT或MRI检查，神经功能缺损的使用NIHSS（分数范围从0到42分，得分越高表明增长程度）的量化，并使用MRS功能的措施（射程为0，表示没有残留症状，至5，说明卧床，需要经常护理）。在随访期间，患者的NIHSS访问的8天，15和30 MRS和Barthel指数（射程为0，表示对帮助日常生活活动完全依赖，为100，表明独立）的用于衡量残疾天8，15，30和90的后续灵活的期限为1天图1.处置的患者：随机分组后，8例患者未接受研究治疗，因为他们撤回同意或违反了入选标准。所有谁曾至少有一个输液也有至少一个安全记录的患者;因此，565例纳入安全分析。其中565例患者谁曾至少有一个输液，30没有第一疗效分析，主要是因为他们失去了后续的第一次评估前。其中谁被列入疗效分析535例，47被排除在按方案分析，因为在早期的研究中，他们停止了用药，严禁使用合并用药，不符合年龄标准等。参观当天8和3天的访问的15天，30和90。调查人员正在训练的调查人员会议上适当使用NIHSS，MRS，和巴氏指数安全评估生命体征和不良事件记录定期在每个访问。常规化验和心电图都预先在1和15天（给药的第一天，注射后的第一天）。统计分析疗效的统计分析遵循intentionto治疗原则，其中包括所有随机分配的患者，不管他们是否接受了治疗。对于那些谁在结果评估了丢失的数据，并知道自己还活着，最后观测数据进行结转。分析也处理每协议人口，包括那些谁完成了研究没有任何重大违反协议。主要终点是残疾，在90天的MRS和Barthel指数评估。 Fisher精确检验来评估基线定性变量的组间差异，而被用于定量变量的单向方差分析（ANOVA）。例二分作为有利的结果（MRS0-1）或不利结果（MRS2-6）。三组对患者有利的结果的比例之间的差异进行比较用2检验比例（与双面= 0.05）。使用B组为参照，一Logistic回归分析进一步进行和基线NIHSS评分包括在模型中，研究疗效90天的治疗NBP的。对于安全性分析，组间差异采用Fisher精确检验。收集在第一阶段的不良事件和实验室检查结果（1-14天）或第2阶段（15-90天）分别被评定为不同的这些阶段的药物。结 果在573例患者谁接受随机分组，535在573例患者谁接受随机的，谁收到研究输液并有535例患者提供至少一个结果的数据被纳入疗效分析。在535名患者中，179被分配到接受NBP注入和NBP胶囊（A1组），177被分配到接受注射NBP和阿司匹林（A2组），和179分别接受奥扎格雷钠和阿司匹林（B组）。三组的基线人口统计学和临床特征列于表1中的基线特性方面的所有三组均良好平衡。临床结果功能的结果上测量黄太90日和二分作为一个有利的结果（评分为0或1）或不利的结果（评分为2至6）。比例的2检验表明，63.80的患者在A1组有一个有利的结果为90天，比A2组（49.10）或B组（45.51，P =0.002，在意向性治疗人群，P显著高=在每个协议的人口，表2）0.004。 Logistic回归分析显示，患者与NBP（A1组）90天的治疗是显著更可能有比患者的治疗奥扎格雷钠（B组）的（P 0.001，OR =2.40，95CI一个有利的结果1.49- 3.86），调整后的基线NIHSS得分。然而，那些谁收到NBP注入和阿司匹林（A2组）和那些谁收到的奥扎格雷钠和阿司匹林（B组）之间的差异不显著（P =0.377，OR =1.29，95CI0.81-2.06，表3） 。无显著差异被发现Barthel指数得分的增加在90天的三组（p =0.179，表2）中。表2.疗效研究药物在意向性治疗人群结果变量组 A1组 A2组 B P值从基线Barthel指数变化为90天病人号 170 171 168分数（LSMSE）39.041.39 35.401.39 37.021.41 0.179 mRS评分为0或1，在90天病人号 163 167 167 分数（N（） 104 (63.80) 82 (49.10) 76 (45.51) 0.002*A1组：NBP注射NBP胶囊; A2组：NBP注入和阿斯匹林; B组：奥扎格雷钠和阿司匹林。健康卒中量表NIHSS，国家机构; MRS，改良Rankin量表。 *使用比例2检验。A1组：NBP注射NBP胶囊; A2组：NBP注入和阿斯匹林; B组：奥扎格雷钠和阿司匹林。健康卒中量表NIHSS，国家机构; MRS，改良Rankin量表。 *使用比例2检验。患者表1基线特征包括在功效分析（N =535）特点 A1组（N=179，NBP注射NBP胶囊） A2组（N=177，NBP注入和阿司匹林） B组（n =179，奥扎格雷钠和阿司匹林） P值平均年龄（岁）60.1610.36 60.7210.37 59.8110.08 0.703 男性（N（） 110 (61.45) 105 (59.32) 112 (62.57) 0.875 NIHSS评分*（平均值SD） 8.543.03 8.742.98 8.632.99 0.833 收缩压（毫米汞柱）152.1623.17 150.6020.68 153.9321.66 0.356 舒张压（毫米汞柱）88.2612.48 87.5311.14 89.5311.02 0.255高血压史（N（）79（44.13） 80（45.20） 79（44.13） 0.98糖尿病 92（51.40） 96（54.24） 96（53.63） 0.847高胆固醇血症99（55.31） 97（54.80） 92（51.40） 0.733缺血性心脏疾病95（53.07） 98（55.37） 91（50.84） 0.694上一次TIA 99（55.31） 97（54.80） 94（52.51） 0.857NBP，DL-3-N-丁苯酞; TIA，短暂性脑缺血发作。 *成绩的NIHSS（卫生卒中量表国家机构）的范围从0，表示正常运作，为42，表明最严重的损害。 收缩压（SBP）140毫米汞柱或舒张压（DBP）90毫米汞柱或使用抗高血压药物。 血糖7mmol / L时或使用降糖治疗。 Total胆固醇6.2毫摩尔/升或使用降脂药物。表3.mrs评分分为0或1，在90天*A1组，NBP注入和NBP胶囊; A2组，NBP注入和阿斯匹林; B组，奥扎格雷钠和阿司匹林。 *使用B组为参照，采用基线NIHSS评分模型进行Logistic回归分析。安全性分析在573例患者谁接受随机的，谁收到研究输液并有565例患者提供至少一个安全的数据被纳入安全性分析。四名患者的共有三个A组（0.79），以及一个B组（0.53）死亡。这四个病人，两天1和14之间死亡，两人都在NBP注射组。谁天15和90之间死亡的两名病人中，一次是在A1组（NBP注入+ NBP胶囊），另一个是B组（奥扎格雷钠+阿司匹林）中。在死亡率没有显著差异，其中治疗组（P =1.000）。在治疗90天，163例患者不良事件（AE）和AE率三组间相似（组A1=28.19，A2组=33.16，B组=25.13，P=0.229）。在109例谁天1和14，74（19.58）的不良事件是在NBP注射组和35（18.72）为奥扎格雷钠组（P =0.910）。天15到90之间，不良事件发生在65例23（12.23），A1组，28（14.74），在A2组和14（7.49），B组，分别为（P=0.077）。有在任何特定的不良事件或任何常规实验室检测值（表4）三组间无差异显著。其中谁停止治疗的62例患者，42（11.5）接受NBP和20（11.1）接受奥扎格雷（P=0.882）。讨论在这项随机，双盲，双模拟试验，在90天的治疗NBP被发现要优于奥扎格雷钠治疗和阿司匹林治疗急性缺血性中风患者。 NBP注射的14天疗程后76天NBP胶囊似乎比一个14天的NBP注射后阿司匹林更有效。作为太太衡量，而不是NIHSS及Barthel指数这样做的好处主要见于残疾终点。口服和静脉注射治疗NBP的长达3个月被认为是安全的这项研究的目的是要比较两个静脉给药的药物来治疗急性缺血性中风。奥扎格雷，血栓素A2合成酶选择性抑制剂和血小板聚集抑制剂，被批准于1993年，是有效和安全的患者非心源性栓塞卫生和福利的日本厚生省，目前在中国广泛使用的治疗药物来治疗急性缺血性卒中patients.13因此，我们选择了奥扎格雷作为比较的药物。此外，NBP的分子机制，研究了多种在体内或体外冲程的型号，通过抗血栓和抗炎活性，10保护内皮细胞对氧化/亚硝化应激和线粒体损伤，14和加强揭示治疗效果最多的血管内皮生长因子和HIF1阿尔法expressions.8根据这些机制调节，患者被预期具有从NBP的连续给药进一步好处的血管生成相关联。这项试验的目的也是为了测试NBP的90天方案的安全性和有效性。在本研究中，NBP的永久方案，只要90天里，被认为是与奥扎格雷和阿司匹林或14天的NBP注入和阿司匹林相比更有效。虽然样本量相对较小，被发现在MRS显著差异，在本研究中，NBP的永久方案，只要90天里，被认为是与奥扎格雷和阿司匹林或14天的NBP注入和阿司匹林相比更有效。尽管样品大小被发现在MRS比较小，显著的差异，被广泛接受的功能的测量结果作为行程进化或复发率被发现是组之间是相似的，在功能性后果的益处似乎没有涉及预防复发中风。在NBP胶囊的先前随机双盲安慰剂对照试验中，急性缺血性中风的患者中发现，从20天的NBP胶囊治疗中获益的剂量为每天400毫克，两倍的是，本研究的。需要较大的样品进一步研究，以评估在长期治疗各种剂量之间的差异。因为只有脑卒中患者的中度患者，其中只有4人死亡发生在本研究中。这中度患者的方法决定，因为该研究样本量相对较小，并伴有严重的中风患者，这是功能性结果的强预测，相关的并发症可能很难在一个小样本研究，以保持平衡。虽然之前INVIVO研究发现NBP的抗血栓作用，颅内出血等出血的发生率在各组间相似，提示NBP的出血并发症并没有从传统的抗血栓治疗方法不同。总体而言，严重以及非严重不良事件的发生率之间的研究组相似，都NBP注射和胶囊似乎是相对安全的。在III期临床试验NBP胶囊，可恢复轻中度升高谷丙转氨酶（ALT）被发现在谁了800毫克的胶囊NBP每天在5.9的患者谁了安慰剂的专利17.5。 ALT和谷氨酸- 草酰transaminease（AST）在本研究中，因此监测。在50毫克/天NBP注射400毫克/天NBP胶囊剂量，没有显著差异的NBP和对照组之间找到。这一结果与II期试验的NBP注射的，其中的ALT升高被发现在2的患者谁使用50毫克的NBP注射每天的一致。这些结果表明，ALT或AST的上升是更可能是剂量相关的，并且本研究中未发现显著ALT或AST升高的差异，在50毫克/天NBP注射和400mg/ d的NBP胶囊摄入的剂量与安慰剂相比较。有几个优势，我们的研究。随机，双盲，双模拟研究设计证明了严格的不了解患者和研究者的治疗分配。其中研究组，基线因素可能影响功能的结果是类似的分布。本研究的主要限制是在相对较小的样本大小，所以该研究的疗效结果需要谨慎解释。总之，本研究的结果表明，与NBP一个90天治疗可能是有效和安全的治疗急性非心源性栓塞缺血性中风，尤其是对于那些具有中等严重性。需要较大的样本量进一步试验，以确认长期NBP治疗中风的功效。附录：参与站点：南通大学附属医院;王宝军，包头市中心医院;冯连元，中国人民解放军白求恩国际和平医院;李继妹，首都医科大学附属北京友谊医院;杨琦明，郴州市第一人民医院;牛俊英，中国解放军第二炮兵总医院;周华洞，第三军医大学大坪医院;曾金生，中山大学附属第一医院;秦新月，重庆医科大学附属第一医院;董万里，苏州大学附属第一医院;郑荣元，温州医学院附属第一医院;伍江，吉林大学第一医院;张超洞，中国医科大学附属第一医院;彭凯润，解放军广州军区广州总医院;潘晓平，广州市第一人民医院;李玲，河北省人民医院;董强，华山复旦大学附属医院;丁新生，江苏省人民医院;曹丙珍，济南军区总医院;徐筠，南京鼓楼医院;陈映珠，苏北人民医院;董藩生，北京大学第三医院;高珊，北京协和医院;迟兆富，山东大学齐鲁医院;张召辉，吕祖NENG，武汉大学人民医院; BI坚忠，山东大学第二医院;何军英，河北医科大学第二医院;刘俊炎，河北医科大学第三医院;孙宏斌，四川省人民医院;胡欣跃，浙江大学医学院附属邵逸夫医院;王炜臻，上海第一人民医院;瞿芳，沉阳军区总医院;陈康宁，西南医院;王炜，武汉同济医院;何力，中国西部医院，四川大学;湛清，上海同济医院;贾建平，首都医科大学宣武医院;张军建，刘渝民，武汉大学中南医院。