血清药物化学在中药注射剂研究中的应用探讨.doc

血清药物化学在中药注射剂研究中的应用探讨刘占京1.2 李学林2课题来源：“十一五”国家科技支撑计划子课题（编号：2006038086056）；科技部“重大新药创制”专项子课题（编号：2009ZX09502030）；河南省重点科技攻关计划（编号：10210231007）*通讯作者：李学林（1960），男，河南省郑州市，主任药师，硕士，从事中药上市后再评价和中药的应用形式的研究。Tel（0371-66245142）.Email:lixuelin450000163.com。 马 静2（1郑州大学基础医学院 河南 郑州 450001；2河南中医学院第一附属医院药学部 河南 郑州 450000）摘要 目的：针对中药注射剂在临床使用过程中频频出现不良反应事件，探讨开展中药注射剂再评价工作的重要性。方法：查阅相关文献，分析总结血清药物化学用于中药注射剂再评价研究的特点。结果与结论：血清药物化学作为一种新的现代化研究手段，应该纳入中药注射剂再评价体系，以弥补中药注射剂基础研究的不足，为中药注射剂的研究开拓新的领域和突破口，故对血清药物化学在中药注射剂研究中的应用及意义进行探讨。关键词 中药注射剂；血清药物化学Application of Serum Chemistry in Researching on Traditional Chinese Medicine InjectionLiu Zhan-jing1.2 LI Xue-lin2 MA Jing2（1.The First Affiliated Hospital of Henan College of TCM, Henan Zhengzhou,450000；2.Henan College of TCM，Henan Zhengzhou,450008）Keywords: traditional Chinese medicine injection; serum chemistryAbstract: objective：To aim directly at adverse events of traditional Chinese medicine (TCM) injection frequently occurred in the process of clinical use, investigating the important of carrying out re-evaluation of traditional Chinese medicine injection. Methods: relevant literatures were reviewed to summarize the characteristics of researching re-evaluation of traditional Chinese medicine injection with serum chemistry method. Results and conclusions: Serum chemistry as a new and modern research method should be incorporated into TCM injection re-evaluation system, to make up basic research shortage and open up new areas and farmers for researching on TCM injection, so discuss on the application and significance of serum chemistry in studying on TCM injection.中药血清药物化学是以药物化学的研究手段和方法为基础，运用多种现代技术，分析鉴定中药进入机体后血清中移行成分，研究其药效相关性，确定中药药效物质基础并研究其体内过程的科学1。近来已有用血清药物化学的方法对中药注射剂进行研究2。近年来由于中药注射剂基础研究薄弱，致使在临床使用过程中出现了诸如“鱼腥草、清开灵”等不良反应事件3，国家食品药品监督管理局于2009年7月下发了关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知，以补充和完善中药注射剂临床使用资料，使中药注射剂得以生存和继续发展。而将血清药物化学及药动学纳入“中药注射剂上市后再评价体系”，成为丰富和完善“中药注射剂上市后再评价体系”的关键思路和方法，血清药物化学对中药注射剂的研究具有非常重要的意义。1 深化中药注射剂有效成分物质基础研究随着中药注射剂的出现，其不良反应也接踵而至，一定程度上是因为其基础研究比较薄弱，有效成分物质基础不清楚、不明确，中药血清药化学及药动学可以为揭示中药复方药效物质基础提供可靠的实验数据4，但中药血清药化学自提出后，除沿用传统经典的血药浓度测定外，尚无其它独具特征的研究新方法和思路。有人提出以构建血浆（血清）指纹图谱方法开展研究，但目前仅有几篇实验文献报道5,6，所以目前对于血清（血浆）指纹图谱的解析和其实际的指导意义都处于初步的摸索和探索阶段，有必要进行深入细致的研究。中药注射剂的物质基础研究是贯穿中药注射剂现代化基础研究的全过程，是中药注射剂发展与创新并实现代化的关键问题。中药复方是中医临床防病、治病的主要应用形式，中药注射剂也多以复方为主。复方的复杂性决定了，中药注射剂要想摆脱“尴尬”的局面，必须进行药效物质基础的研究。有人认为7，为中药复方的物质基础是由“有效组分+功能组分”共同组成。因此，对中药注射剂，应用现代分离方法提取制剂中有效组分，同时，从血清药物化学药效学角度对中药注射剂进行研究，进而有效地利用其体内特性研究为中药注射液的现代化服务。2 明确中药注射剂的代谢过程、代谢活性中药血清药物化学以往学者的研究范围主要以口服中药为主，将中药血清药物化学多数界定在口服给药途径的药物，而对于其他途径给药的血清药物化学研究较少8。与口服给药相同，中药注射剂肯定也是通过有效成分进入血液后产生药效作用，由于血液中成分如激素的分泌量、酶的活性、血氧含量、血容量、蛋白质的含量等都会影响药物的代谢活性，使有些药物成分进入血液后马上被代谢掉，或者部分被代谢掉而不产生药理作用，因此中药注射剂同样需要开展血清化学及药代动力学尤其是体内代谢过程研究。纵然生物样品分析中存在很多问题，但是目前随着各种现代分析分离手段的发展，使很多原来不可能分析分离的问题都成为了可能9。3 可以加强中药注射剂的不良反应机制研究近年来中药注射剂的发展面临着很大的问题，期安全性问题引起了社会广泛的关注，人们已对中药注射剂的化学成分、药理作用及临床应用进行了诸多的研究，但在研制过程中有很多基础工作如不良反应机制未进行深入研究，甚至是空白，匆忙上市，使中药注射剂上市后的临床应用存在着极大的安全隐患，中药注射剂与口服药物相比，血清药物化学成分的差异与临床疗效及不良反应之间具有什么样的内在联系？陈梅10等用血清指纹图谱法研究芍药甘草汤，认为中药中的成分只有被吸收入血才能产生作用，芍药甘草汤给药后血清中发现32个血中移行成分，可见口服药物被吸收后也会有诸多的成分入血。尽管如此，口服中药发生不良反应的报道依然很少，因此对中药注射剂可以将其口服形式与注射剂形式进行对比研究，识别两种不同给药形式的入学成分差别，进而揭示中药注射剂不良反应发生的机制。同时还可以完善中药注射剂上市后再评价方法，从而建立更加丰富和完善的中药注射剂上市后再评价体系模式，也为临床合理用药提供科学数据支持。4 弥补中药注射剂传统研究方法存在的不足传统的研究方法利用色谱、光谱等技术来寻找中药的化学成分，测定分离得到的化合物结构，筛选活性成分，期望揭示中药作用的物质基础，但大多是所谓的“活性成分研究”，很少有人采用活性导向的分离方法11。中药注射剂所含成分复杂，那些含量甚微又难于分离的活性成分在分离途中可能被丢失(丢失了也难以察觉)，活性成分研究也很少有人涉足，生物体内环境(如肠内菌丛、酶、pH值等)对中药复方制剂成分的影响也常被忽视。采用传统分离方法得到的成分很可能只是一般化学成分，或可能只是活性成分的前体药物。可见，传统中药注射剂的研究方法停留在分步提取、药效追踪的体外水平，多数中药注射剂的现行质量标准中所谈及或测定的“有效成分”多为主要药物的主要成分或指标成分，并无充分依据证明其为有效成分12，而血清化学的研究将为其开辟新的方法并提供科学的依据。5 开创中药等效性研究的新方法中药的剂量是决定中药疗效的重要因素之一。随着中药剂型不断丰富和发展，中成药品种日趋增多，对中成药的研究多偏重剂型及工艺方面，而对剂量问题却重视不够，有些中药改变剂型后未顾及剂量的关系，造成一些剂改制剂疗效不佳或出现毒副反应等13。对中药注射剂，由于其直接静脉给药的特点，更应该重视其浓度与剂量问题的研究。广义的中药等效性研究包括4个层次的研究：化学等量性研究、生物等效性研究、药理等效性研究、临床等效性研究14。其中，生物等效性研究是以某种或多种经证明能够在一定程度上代表该中药的体内过程和生物活性的成分为评价指标，进行生物利用度的评价研究。血清药物化学的研究不仅可以评价生物等效性，还将为生物等效性的研究开创新的评价指标，即血清指纹图谱的建立。6 总结血清药物化学的研究已经成为中药注射剂研究的新方法，它使中医药研究进入系统药物学研究的科学化领域，不仅有助于阐明中医药理论指导下中药注射剂治疗作用的物质基础和作用原理，还能使中医药研究水平与国际接轨。但是很多已经上市的中药注射剂并未做血清化学的研究，基础研究比较薄弱，这也可能是中药注射剂发展不平稳，产生诸多不良反应的原因之一。因此，开发新的中药注射剂应加强血清药物化学的研究，已经上市的中药注射剂也需要开展上市后再评价，补充血清药物化学方面的研究，从而完善中药注射剂上市后再评价体系，提高中药注射剂的安全性和有效性。参考文献：1 Wang XJ. Progress and future developing of the serum pharmacochemistry of traditional Chinese medicineJ. Zhong guo Zhong Yao Za Zhi, 2006, 31(10):789-792.2 周超凡，徐植灵，林育华从药物组成看中药注射剂J中国中药杂志，2006，31(11)：9503王苏平中药注射剂不良反应频发，专家呼吁开展再评价(N)健康报，2006，2(3) 4贾晓斌，陈彦，李霞等中药复方物质基础研究新思路和方法J中华中医药杂志，2008，23（5）：4205 杨其绛，吴国忠，薛文隽，等RP-HPLC测定大鼠血浆中银杏叶提取物浓度方法研究J医药导报，2002，21(11)：6876 房方，李祥，陈建伟中药血清药物化学的研究进展J亚太传统医药，2009，5(1)：143-1457 贾晓斌，陈彦，李霞，等中药复方物质基础研究新思路和方法J中华中医药杂志，2008，23（5）：4208 王喜军，中药血清药物化学的研究动态及发展趋势J中国中医药杂志，2006，31(10)：7899 万丽丽，郭澄影响药物监测中样品分析的若干因素J中国药房，2009，20(29)：2309-231110 陈梅，姚楠，周秋香，等血清HPLC指纹图谱法研究芍药甘草汤配伍的合理性J中国药房，2010，21(15)：134711 王亚丽，粱逸曾，陈练等当归活性成分的血清药物化学研究J现代中药研究与实践，2004，18(sup)：75-7812 李萍，刘惠如，黄涛中药血清药物化学对中药现代化的意义J中国药业，2007，16（2）：5813 祝德秋，沈金芳中药不良反应现状分析及应对策略J中国药房，2004，15(6)：359-36114 李学林，刘瑞新剂型改革应加强中药等效性研究J中国中药杂志，2008，33(9)：1100尊敬的编辑老师，针对您提出的宝贵意见，已经逐一修改，说明如下：修改说明：1 本文已经增加增加文献5篇，因为开始是想写论著性文章，所以引用的文献较少，很多观点都是自己提出的。贵刊的综述性论文摘要好像不用严格按照目的；方法；结果与结论的格式写吧。谢谢！2 已经补充文题、作者、摘要、关键词、图表题目及注释的英文。3已经另页打印第一作者的职称、学位、研究方向、电话（座机和手机）、E-mail和详细通讯地址。4已经补充3篇本刊文章作为参考文献。5已经填写文章（著作）使用授权书。6其他都一一做出修改。谢谢！第一作者：刘占京，男（汉族），主管药师，本科，从事医院药学的研究。Tel（）.Email:gu531yahoo.cn。通讯地址：河南省郑州市人民路19号河南中医学院第一附属医院药学部。通讯作者：李学林，男（汉族），主任药师，硕士，从事中药上市后再评价和中药的应用形式的研究。Tel（0371-66245142/13703711133）.Email:lixuelin450000163.com。通讯地址：河南省郑州市人民路19号河南中医学院第一附属医院药学部。