六味地黄丸治疗乳腺癌研究现状-正式.doc

六味地黄丸治疗乳腺癌研究现状王巧凤,指导老师 郑里翔*（江西中医药大学 南昌 330004）摘要：六味地黄丸为滋阴补肾类基础方，其抗肿瘤作用已被大家公认。近年来的研究发现对其治疗乳腺癌有较好防治效果，故本文将从中医理论、临床应用研究、基础研究等方面介绍了六味地黄丸防治乳腺癌的功效特点, 为六味地黄丸抗癌的临床应用及基础研究提供参考。关键词：六味地黄丸；乳腺癌；临床应用研究；基础研究 Liu wei di huang wan for breast cancer therapy research status Wang Qiaofeng ，zheng li xiang ( Jiangxi University of TCM ,Nanchang 330004）Abstract: Liu wei di huang wan is the basic prescription of Nourishing yin and invigorating kidney, its anti tumor effect has been generally accepted. In recent years, many scholars have found its good effect in treatment breast cancer. The article recommend the effect characteristic in tradition Chinese medicine theory,clinic application , basic research of liu wei di huang pill treatment breast cancer.To provide the reference for clinical application and basic research of liu wei di huang pill. Keywords: Liu wei di huang pill; breast cancer; clinical research; basic research前言： 乳腺癌是妇女中最常见的恶性肿瘤之一，发生发展演变机制极其复杂，肿瘤发生后，对机体直接或间接的破坏和不良影响也相当复杂。现代医学治疗上多以手术、放疗、化疗为主，但其副作用严重影响了患者的生活质量，中药在抗肿瘤方面显示出了明显的优势，可减毒增效，改善患者的自觉症状，达到有效防治肿瘤或者带瘤生存的效果。六味地黄丸作为补肾名方，在治疗及辅助治疗肿瘤方面有一定的作用，对乳腺癌伴有阴虚证者具有很好的对症、辅助治疗效果。1. 六味地黄丸治疗乳腺癌理论依据： 肿瘤细胞与正常细胞相比较,肿瘤细胞处于无限增殖状态,其增殖与凋亡失去平衡,其呈蟹足等不规则向外扩张的形态，生长迅速，浸润性生长，局部血供丰富，各种代谢加快，在功能及病理变化上有“阳”的属性，根据中医阴阳学说理论,肿瘤细胞应界定为阳性。肿瘤一旦发生，患者由于消耗过多，气血虚损，以阴虚、血虚为多见1-2； 乳腺癌的发病率随着肾中精气的虚衰而逐渐上升3,肝肾不足，冲任失调是乳腺癌的基本病机4，手术创伤、化学国家基金资助项目（No. 81160531），江西省教育厅资助项目（GJJ10528）*通讯作者：郑里翔 教授，主要从事中医药抗肿瘤分子机理研究 药物的毒副作用、放疗的火毒伤害导致伤阴耗气耗损真阴，易出现肝肾阴虚等证型，由此说明，无论肿瘤发生前还是发生期间及化疗后，都会出现阴虚或气阴两虚。而阴虚又会加速肿瘤的生长，这可能是肿瘤发生发展及术后复发的重要原因之一。故肝肾阴虚既可以是发病原因，又可以是疾病导致的结果。因此,可通过滋阴调 理体质来调整机体内环境的变化,防治肿瘤的发生发展5。六味地黄丸作为治疗肝肾阴虚的基础方,切中乳腺癌的病因病机，有报道，六味地黄丸在辅助手术后恢复、化疗中减毒增效、抗耐药、放疗中增敏、减少正常组织的损伤中具有独到作用6。2.临床经验及研究2.1 临床经验孙桂芝教授在乳腺癌的诊断及治疗方面经验丰富，疗效显著。认为乳腺癌发病多属正虚邪实之病，针对病因拟定辨证主方，乳腺癌脾肾不足患者，予六味地黄丸合当归补血汤化裁，辅以宁心安神、抗癌解毒、软坚散结、行气活血之品，总体用药平和，疗效确切7。米逸颖主任结合临床认为乳腺癌患者多因水不涵木，为肝肾阴虚之证，故治疗以滋水涵木为法，善用六味地黄丸、杞菊地黄丸，根据患者兼证酌情加减。数据统计分析显示:乳腺癌中以肝肾不足、肝肾阴虚证型为主，共占57.14%，其次为气血亏虚(14.29% )，再次为脾肾两虚(9.52% )，气阴两虚(9.52% )。米老治疗乳腺癌，多从肝、肾、脾三脏入手。以六位地黄丸为主，占52.38%，其次为自拟肝肾不足方9.52% ，两者共占61.90%。再次为当归补血汤、生脉饮、自拟乳癌方等8。临床实践已证实：六味地黄丸能改善乳腺癌患者的临床症状，提高患者的生存质量和延长患者的生存期。 2.2 临床研究2.2.1对化疗减毒增效对乳腺癌患者，手术后的化疗可导致卵巢功能低下，引起植物性神经系统功能紊乱，症状以中医肾阴虚的证候为主：腰膝酸软、五心烦热、口燥咽干、潮热、盗汗、眩晕、耳鸣、心烦、失眠、为主，六味地黄丸可以有效改善乳腺癌化疗后自觉症状，但并无拟激素作用，是临床治疗该类疾病的有效方剂。 章慧9采用六味地黄丸对对乳腺癌化疗的病人进行干预，结果显示：六味地黄丸加减方可以有效改善乳腺癌化疗后自觉症状群。文献报告观察102例恶性肿瘤化疗反应，患者口服本方药，自化疗第一天开始，每次10ml，3次/d，连服20d，其中乳腺癌19例，结果：化疗药物的药效增强，毒副反应明显减少10。许继平等11应用六味地黄口服液抗多种肿瘤化疗药毒副作用进行临床评价（其中包括乳腺癌32例），并设十全大补口服液组和单纯化疗组为对照。结果表明：六味地黄口服液组在化疗期间对造血功能、NK细胞活性、T淋巴细胞转化功能、心、肝、肾脏器功能均有良好的保护作用及改善临床症状的功效。2.2.2辅助内分泌治疗，改善围绝经期症候群内分泌疗法治疗乳腺癌需服用他莫昔芬(TAM)来抑制卵巢功能,控制激素水平,但会出现围绝经期症候群，按中医分析就是由于药物的破坏,导致肾气衰,天癸竭,阴虚天癸竭乏,不能制火,虚火旺盛上扰神魂, 故易出现潮热、汗出、急躁、易怒等症状。且有使患者提前闭经的毒副反应。高绍荣等12 、王祥 13的临床研究结果表明, 六味地黄丸加味通过滋补肝肾、调整机体阴阳平衡, 对减轻乳腺癌内分泌治疗后出现的毒副反应效果明显。于治凡14等用六味地黄汤合丹栀逍遥散加减改善乳腺癌三苯氧胺不良反应，结果显示：六味地黄汤合丹栀逍遥散加减方对改善患者内分泌综合征证候群的疗效是肯定的，可以使患者的生活质量得到改善。于洁15、梁小珍16研究发现：六味地黄丸加减治疗乳腺癌患者合并围绝经期症候群，能够改善潮热汗出、失眠、疲乏及情绪异常等围绝经期综合征症状，提高生活质量，该治疗方法对乳腺癌患者的雌激素水平无明显影响，无明显毒副反应。 陈桂芬17马翠翠18发现六味地黄丸可有效减轻芳香化酶抑制剂所致乳腺癌患者的骨量丢失，改善患者生活质量。 临床研究显示：六味地黄丸能增强患者的免疫力，对乳腺癌化疗、内分泌治疗具有减毒、增效的作用，对乳腺癌合并围绝经期症候群也能明显改善症状，提高患者的生存质量。3. 实验研究方面3.1 六味地黄丸治疗小鼠自发性乳腺癌实验观察 小鼠生存期：发现六味地黄丸能明显延长患瘤小鼠的生存时间19；肿瘤的重量：小鼠的瘤重量较对照组明显下降(P0.01)，说明六味地黄丸能明显抑制肿瘤的生长20-21 ；组织病理：病理观察经六味地黄丸治疗的患瘤小鼠，肿瘤细胞的分化明显好于未给药组的肿瘤细胞21；肿瘤血管：治疗组瘤块边缘清晰，瘤体呈现白色，而对照组瘤块边缘不清晰，瘤块内外血管丰富，瘤体呈现肝紫色，说明六味地黄丸可抑制肿瘤组织中血管的生成21。3.2 抑制肿瘤及调节免疫作用 六味地黄丸能防止诱发癌症的过氧化酶和自由基的生成22，抑制多种化学诱变剂的诱瘤作用23,从而抑制肿瘤的生成和发展。对荷瘤机体有助于增强单核吞噬系统的吞噬功能，促进骨髓多能干细胞和淋巴组织增生，从而改善机体的屏障功能，促进脾淋巴细胞内白细胞介素的产生，而发挥免疫抑瘤效应，同时，它似可在一定程度上维持荷瘤动物的甲状腺功能，降低蛋白的分解。从而对物质代谢具有一定的影响23-25。 其中熟地黄、山药、山茱英酸能提高机体免疫机能、诱导干扰素产生、抗氧化，抑制肿瘤生长;牡丹皮有调节免疫细胞作用;茯苓具有抗炎的功，能增强巨噬细胞的吞噬功能，使脾脏抗体分泌数明显增多25-26。3.3 对化疗减毒增效 文献报道，六味地黄丸对抗癌元素硒有明显的富集作用，并能增强某些化疗药物的抑瘤作用24；对抗环磷酰胺所致胸腺，脾脏重量减轻，使淋巴细胞转化功能恢复到正常水平，其有效成份CA4对环磷酰胺所致胸腺L3、T4细胞数目下降具有明显的拮抗作用，增强经环磷酰胺处理的小鼠脾脏特异性杀伤细胞的活性；可抑制地塞米松所致小鼠腹腔巨噬细胞功能低下和血液中淋巴细胞降低，增强巨噬细胞的免疫活性27-28；六味地黄口服液还能抗化疗药物诸如阿霉素、顺铂、长春新碱、5-氟尿嘧啶等药物的毒副作用，动物实验显示配合化疗药物应用能明显延长生存率，保护血红蛋白、白细胞、血小板功能，防止心、肝、肾功能损害，保护NK细胞活性29。3.4 对基因表达的影响 六味地黄丸对自杀基因治疗具有增效作用，自杀基因治疗由于存在旁杀伤效应的独特机制，已成为恶性肿瘤基因治疗的研究热点和最具有应用前景的肿瘤基因治疗方法30-31。 郑里翔等19-20实验观察六味地黄丸治疗小鼠自发性乳腺癌，发现六味地黄丸能明显抑制肿瘤组织内的TGF-、p-ERK、VEGF、CyclinD3的基因表达(P0.01或P 0.05)。提示六味地黄丸可能通过抑制TGF-、p-ERK、VEGF、CyclinD3基因的表达，从而抑制了乳腺癌进一步的发展。4. 小结总之，乳腺癌发病前、发病中、治疗后都易出现阴虚症候，六味地黄丸治疗乳腺癌无论在临床应用、研究还是实验研究均表明其对癌肿有抑制作用，使患者生存期明显延长，在抗化疗、内分泌治疗毒性方面，同样也起到了降低毒性、保护免疫功能，对造血功能、心、肝、肾脏器起到了保护作用，并改善了临床症状。为临床用药提供了较客观的依据。与以往相比，中医药不再是可有可无的治疗手段，目前己成为综合治疗中必不可少的方法之一，可以贯穿于整个治疗过程中。5. 展望国内外学者对单味中药提取物抗肿瘤作用进行了广泛而深入的研究，但对复方中药研究不足。六味地黄丸作为复方抗肿瘤中药，其临床作用特点有待进一步研究，其作用机理有待进一步明确，确定六味地黄丸的多途径、多靶点抑制肿瘤作用机理，对指导临床运用具有重要意义。随着中药药理学、免疫学、细胞生物学、分子生物学等多学科研究方法和技术手段的发展，探明中药复方多成分、多靶点、多机制抗肿瘤原理，利用中药抗肿瘤的优势，使现代医学和传统医学进行调和、互相扬长补短，将为医学的发展带来前所未有的变化，为人类的健康事业作出新的贡献。参考文献：1.张玉仁,郑里翔,朱卫丰,等.二至丸对阴虚荷瘤小鼠抑瘤作用的研究J.江西中医学院学报,2007.19(6):58-59.2.林龙,王雄文.刍议恶性肿瘤之阴阳属性J.新中医,2012,44(12):162-164. 3.汤钊猷现代肿瘤学M.上海:上海医科大学出版社,2000:820-8534.李万熙.乳腺癌中医药治疗研究D.南京中医药大学博士研究生论文.2006.5.5.郑里翔,张玉仁,朱卫丰,等.阴虚对荷瘤小鼠肿瘤生长的影响J.时珍国医国药,2007,18(12):3001-3002.6.陈剑锋.中药抗肿瘤作用机制的研究进展J，黑龙江医药, 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