中医药临床科研设计的基本要求和方法.doc

中医药临床科研设计的基本要求和方法西南大学中医药学院 徐晓玉 教授、博导一、设计过程的重要性和保障科研设计是为即将进行的科研工作制定出一套科学、合理、完整、严密的研究方案，以充分保证研究过程的科学性，结果的可靠性，避免不必要的浪费。科研设计的方案，对于研究的全过程起着指导的作用。要做好一份科研设计，需要有扎实的中医专业基础理论，有一定的科研意识和积累。应具有丰富的临床工作经验，相应的现代医学知识和一定的临床研究工作经历。在具体的研究工作开展以前，投入足够的精力，周密设计，反复修改研究方案很有必要。二、中医药临床科研项目类型1、证候的规范化研究 常见的代表性的中医证候诊断规范化研究2、治则治法的研究 传统的或创新治则、治法临床机理研究。3、针灸等非中药疗法的临床研究 针、灸、推拿按摩、火罐等4、中医药防治疑难疾病的临床研究 中医药防治病毒性疾病、妇科疾病、肿瘤、肝纤维化、糖尿病肾病、老年期痴呆、抑郁症等临床研究。 5、中药新药临床研究 国家药监局将2007.10.1颁布实施的“中药、天然药物注册分类”分为9类。医院制剂可以开发为其中的第6类（复方）。三、治疗性中医临床研究的前期工作要求1、治法、处方、剂型固定 2、药物经过鉴定3、药物安全性肯定4、具有初步的药效学依据 5、制剂质量基本稳定、可控6、受试者权益保障7、提供统一的试验药品、试剂、标准、研究方案、临床观察表格等。四、中医药临床科研设计 1、总体要求既要符合中医药基本理论和临床实际，体现中医药特色和优势。又要符合现代医学理论，采用先进科学的研究方法和手段。新药研究还要符合国家食品药品监督管理局的技术要求和管理要求。 2、设计的要素 （1）受试对象标准化 疾病诊断标准 制订统一的中医、西医两套疾病诊断标准 纳入病例标准 在符合该疾病诊断标准的基本条件上，对作为受试者的条件再加以限制。根据研究病种，限定受试者的年龄、性别、民族、职业等。 制订统一的病情及其程度标准。 拒纳病例标准 拒纳符合纳入标准，但将影响疗效判定客观性，或不便做受试对象的病例。 受试者数量标准 （2）处理方法规范化 对处理因素的控制 对非处理因素的控制 严格遵循随机、对照和盲法的原则。 （3）观察指标客观化 观察指标的选择 重视必要性、客观性、特异性、敏感性、先进性，并要结合中医理论。 临床观察记录表的设计 全面、准确、方便 临床观察记录表填写说明书 （4）效果判定科学化 试验病例的处理 剔除病例标准 退出病例标准 疗效判断标准 痊愈标准 显效标准 无效标准 试验结果的统计处理中应注意的问题 3、设计的基本原则临床研究应严格遵循随机分配、盲法试验、客观标准、对照观察的原则在观察组别之间，除了处理方法（观察内容）之外，最大限度的控制其他因素，使其相同、不变，尽可能的减少非处理因素对处理因素的干扰。 （1）随机原则随机原则是指被研究的样本是从总体中任意抽取的，不受研究者和受试者主观意愿影响的分配原则。采用此原则的意义在于避免人为偏差，保证组与组之间基础条件均衡，两种处理之间具有最大程度的可比性，使研究结果可靠和符合实际。中药新药临床研究使用随机原则主要用于试验对象分组、处理方法随机分配。 随机数字法依据受试者入院时间、出生日期、或住院编号等随机数字的奇偶而分组的方法。此为一种简便易行的半随机化分组方法。但必须排除分配样本时的人为倾向，才能保证其随机性。此外，此法难以与双盲法结合。 掷硬币法根据抛币的正反面，将病人分入相应的组中。此法简单而有保障，但需样本大才能保证两组数量基本相同。此法也可用于对处理方法的随机分配。 随机数字表分配法将受试对象按先后顺序编号，将受试对象顺序号与随机数字顺序号配对。以随机数字的奇、偶数分别代表试验组与对照组，将病人分入相应的组中。此法能保障完全随机，较常用。 区组分配法 将样本总量分为若干区组，对各区组的病例又根据随机表进行编号分组。此法适用于大样本(100)的研究。 多个医院协作研究，可有各自的随机化区组。 分层随机分配法 先将某些对疾病预后有重要影响的因素进行分层，然后再将各层中的受试对象进行随机分组。此法适用于小样本的临床试验，可以保证两组的均衡性。 分层随机区组设计 将上述两法结合起来进行。最能保证均衡性，但较复杂。 配对随机分组 按照病人的相同性别和相近的年龄、病型、病情等组成对子，然后将每对拆开，随机分配到试验组或对照组中。有直接配对、分层配对两种。此为解决临床试验组间均衡性的一种理想方法，但常常受到许多客观因素的限制。 （2）对照原则对照是科学试验研究中的一个重要原则，它是借助于与一个参照处理方法的对比，来增强试验结果的可信程度。 按对照组的处理方式而分空白对照 即对照组不加任何的处理因素，试验后将两组结果作比较分析。此法仅用于自愈率较高的疾病，且无法施行盲法，一般不提倡。安慰剂对照 即对照组服用对人体既无害，又无药理活性的安慰剂，试验后作两组结果比较。此法可避免心理因素造成的对药物效果的影响。阳性（标准治疗）对照 即对照组服用公认最好的上市药物，或接受标准治疗处理。然后将两组结果进行比较。 按两种处理方法的相对时间关系而分历史对照 即利用过去本医院治疗的病例资料，或国内外报道的文献资料作对照，将现在的试验结果与其比较，得出结论。自身对照 即在同一受试者身上进行对比试验，将前后试验结果作比较分析。一般是在前一时期使用安慰剂或不作特殊处理，或作其他处理，后一时期给予试验观察因素处理。同期对照 将受试者随机分为两组后，在同一时期内分别接受不同的试验处理。这种对照偏倚性最小、最常用。交叉对照 将受试者随机分为两组，在同一时期内分别接受不同的试验处理。间隔一段时间后，交换处理方法又同期进行试验处理。两组A处理的结果为A效应，两组B处理的结果为B效应。 （3）盲法原则 双盲法 单盲法五、临床试验中的偏倚问题偏倚，就是对真实情况的偏离。是由于选择受试对象和收集试验资料过程中，人为产生的。与基础学科相比较，临床研究特别容易产生偏倚。因为受试者、研究者都容易受主观和客观因素影响，都可能造成研究结果的不准确。因此，偏倚在临床研究中是普遍存在的，尤其是对于中医证候、症状的理解和掌握主观因素很重，要做到完全没有偏倚几乎是不可能的。但研究者应尽量减少偏倚的产生。1、临床试验中常见的偏倚 （1）选择性偏倚 产生于临床研究设计阶段。主要由于选择受试对象的方法不正确所造成。 如：选择的研究病种其自然病程有波动。选择试验对照的时间、地点不同，亦会造成选择性偏倚。 （2）测量性偏倚 产生于临床研究实施阶段。是由于对两组病人采用的测量或观察方法不一致所造成。 如：以病人的自觉症状或体征改善指标，作为疗效评价的依据，就很容易产生测量性偏倚。尤其多见的是中医证候、症状的理解和掌握由于主观因素造成的偏差。 （3）混杂性偏倚 常常因为某些外来的因素与该病和研究因素均有联系， 使得资料中研究因素的效应与外来因素的效应混在一起，产生 混杂性偏倚。2、偏倚的防止和处理方法（1）临床试验设计必须严格合理 保证受试对象选择和限制恰当，对照形式合适，抽样方法正确，诊断标准统一，样本大小合理。以及严谨周密的设计试验调查表，对指标检测方法进行质量控制，结果判断标准用客观数据等。（2）坚持随机原则 坚持在受试者分组，试验处理方法分配时，严格使用随机化原则。（3）严格实施盲法试验 盲法试验是避免测量性偏倚的有效办法。（4）进行率的标准化处理 当比较两个率时，如果两组对象的内部构成存在差别影响结论时，可用率的标准化加以校正。使可能影响结果的因素受到同等加权，则这两个率有可比性。（5）对多种混杂因素的处理采用多变量分析 即使采用分层随机区组设计来平衡混杂因素的作用，也只能平衡个别少数的混杂因素。目前多采用Logistic回归模型进行多变量分析，能在复杂关系中平衡多种混杂因素的作用。