依达拉奉工艺规程.doc

依达拉奉工艺规程1、产品名称和产品代码1.1、化学名：1-苯基-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮；1.2、英文名：Edaravone；1.3、产品代码：*2、产品概述2.1、化学结构式： C10H10N2O：174. 202.2、性状：本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭。易溶于甲醇，在乙醇、氯仿中溶解，在乙腈、丙酮、0.1mol/L氢氧化钠中略溶，极微溶解于水、0.1mol/L盐酸。2.3药理作用：依达拉奉是一种脑保护剂(自由基清除剂)。临床研究提示N-乙酰门冬氨酸(NAA)是特异性的存活神经细胞的标志，脑梗塞发病初期含量急剧減少。脑梗塞急性期患者给予依达拉奉，可抑制梗塞周围局部脑血流量的减少，使发病后第28天脑中NAA含量较甘油对照组明显升高。临床前研究提示，大鼠在缺血/缺血再灌注后静脉给予依达拉奉，可阻止脑水肿和脑梗塞的进展，并缓解所伴随的神经症状，抑制迟发性神经元死亡。机理研究提示，依达拉奉可清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。2.4、有效期：24个月2.5、贮藏：遮光，密封保存。2.6、批准文号：国药准字*2.7、执行标准：中国药典2010年版二部。2.8、产品规格：原料药3、原料、中间产品清单及质量标准3.1、原料清单及质量标准3.1.1、原料清单原材料名称规格物料代码原材料名称规格物料代码苯肼分析纯*乙酰乙酸乙酯分析纯*无水乙醇分析纯*无水乙醇分析纯*3.1.2、原料质量标准3.1.2.1、苯肼质量标准见苯肼质量标准，具体内容如下： 标准项目标 准 规 定性 状本品应为无色至微黄色油状液体。鉴 别供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。含量测定应不低于99.0%。注意事项贮存条件和注意事项：遮光，密封保存。有效期：三年。3.1.2.2、乙酰乙酸乙酯、无水乙醇质量标准见物料确认质量标准，具体内容如下:检验项目标 准 规 定外包装必须完整，整洁，封口严密，不得破损。外标识标签、批号或生产日期、数量、厂家等文字清晰，不得修改。生产日期应在5年内。性状如不破坏包装完整性，可对其性状进行目检，应符合其外标识上所规定的标准。3.2、中间产品清单及质量标准3.2.1、中间产品清单中间产品名称产品代码依达拉奉粗品*3.2.2、中间产品质量标准见依达拉奉中间产品质量标准，具体内容如下（一）名称：依达拉奉粗品检验项目标 准 规 定性 状本品应为微黄色固体。熔 点127-130贮存条件常温、密闭保存4、工艺流程4.1、化学反应过程4.2、工艺流程图5、投料量5.1、合成反应（依达拉奉粗品制备）投料量原料名称摩尔质量投料比投料量单位相对密度摩尔比单倍多倍乙酰乙酸乙酯1001.021001000（1302）g（ml）1.0213苯肼92192920（984）g（ml）1.0978无水乙醇46-5005000ml0.78935.2、精制反应（依达拉奉制备）投料量原料名称摩尔质量投料量单位相对密度依达拉奉粗品156整批g-乙醇465000ml0.78936倍固体量ml6、生产地点和主要设备房间名称洁净级别房间名称洁净级别男更1一般区干燥间1D级洁净区女更1一般区废弃物出口D级洁净区男更2一般区模具间D级洁净区女更2一般区内包间D级洁净区缓冲间2D级洁净区内包存放间D级洁净区女更3D级洁净区实验室4一般区女二更D级洁净区外包间一般区男更3D级洁净区包材管理间一般区男二更D级洁净区缓冲间4一般区洗衣间D级洁净区缓冲间5一般区洁具间2D级洁净区器具清洗间2一般区6.2、主要设备一览表设备名称规格型号数量用途材质循环水式多用真空泵SHB1抽滤塑料外壳1电动搅拌器-1搅拌反应金属1真空干燥箱DZ型1产品干燥不锈钢1旋转薄膜蒸发器R2012型1蒸馏溶剂金属冷藏柜SC-2191产品冷藏析晶塑料外壳7、各工序生产操作过程及工艺条件7.1、物料交接7.1.1、操作过程7.1.1.1、操作人员根据“批生产指令”打印“生产需料单”，从物资库领取所需原料；7.1.1.2、岗位操作人员与库房管理员共同核对原料品名、批号是否与“生产需料单”相符，数量是否充足；7.1.1.3、检查“检验报告单”，证明所接收的原料为合格品；7.1.1.4、核对无误后，将原料移至物料暂存间；7.1.1.5、再次核对无误后按品名、批号、分类存放整齐。7.1.2、关键控制点7.1.2.1、所领原料均有“检验报告单”；7.1.2.2、所领原料品名、批号与生产指令一致，且数量充足。7.2、依达拉奉粗品的制备7.2.1、操作过程7.2.1.1、将本工序投料所用的原料由暂存库移入车间实验室3；7.2.1.2、在10升三口瓶中依次加入乙酰乙酸乙酯、无水乙醇，开启搅拌，冰盐浴降温至10以下。7.2.1.3、缓慢滴加苯肼，滴加过程中控制反应液温度不超过15，1小时（10分钟）滴毕。7.2.1.4、滴加完毕，继续搅拌5（1）分钟，搅拌下加热反应液，使之回流10小时（30分钟）。7.2.1.5、回流完毕，将反应液蒸馏。蒸出3000ml至3800ml体积的无水乙醇，将剩余反应液放置，自然冷却至室温，将反应液移入冷藏柜内冷藏过夜。7.2.1.6、待冷藏结束后，抽滤结晶液至无滴液，得滤饼，将固体摊盘，真空35（2）/-0.09MPa干燥3小时（10分钟），得微黄色固体，即依达拉奉粗品。7.2.2、关键控制点（及工艺参数的范围）7.2.2.1、滴加苯肼控制温度不超过15，1小时（10分钟）滴完；7.2.2.2、滴加完苯肼后继续搅拌5（1）分钟；7.2.2.3、反应液回流后计时10小时（30分钟）；7.2.2.4、冷藏过夜时间控制不少于12小时；7.2.2.5、干燥真空度控制在-0.09Mpa，温度35（2），时间3小时（10分钟）。7.2.3、取样方法说明7.2.3.1、取样工具：清洁干燥的取样棒或取样勺，样品盛装容器。7.2.3.2、取样方法：依照相应操作规程取样，将样品混匀后，用取样棒或取样勺从容器内取规定量样品，置适宜容器中，封口。7.2.3.3、验证三批取样量为2g。之后取样量为0.1g。7.3、依达拉奉的制备7.3.1、操作过程7.3.1.、1在反应瓶内依次加入依达拉奉粗品、5L乙醇溶液（配制乙醇溶液：量取4750ml无水乙醇、250ml纯化水加入烧杯中，搅拌均匀，得乙醇溶液）加入反应瓶，开启搅拌，水浴加热回流。7.3.1.2、粗品完全溶解，热过滤，滤液自然放置至室温，将反应液移入冷藏柜内冷藏过夜，使完全析晶。7.3.1.3、待冷藏结束后，抽滤结晶液至无滴液，得滤饼，将固体摊盘，真空60（2）/-0.09MPa干燥1小时（10分钟）。得白色结晶固体。7.3.1.4、将白色结晶固体及6倍固体量的乙醇溶液加入反应瓶，搅拌加热，控温于50（5），直至白色结晶固体全部溶解。7.3.1.5、热过滤乙醇溶液，得滤液。将滤液倒入瓶内，自然放置至室温，将滤液移入冷藏柜内冷藏过夜，使完全析晶。7.3.1.6、待冷藏结束后，抽滤结晶液至无滴液，得滤饼。取滤饼摊入盘内，放入真空干燥箱内60（2），-0.09Mpa干燥3小时（10分钟），得白色结晶性固体。7.3.2、关键控制点（及工艺参数的范围）7.3.1.1、冷藏过夜时间控制不少于8小时；7.3.1.2、第一次精制时干燥真空为-0.09Mpa，温度为40（2），时间为0.5小时（10分钟）；7.3.1.3、第二次精制控制水浴温度38（5）；7.3.1.4、第二次精制干燥真空度控制在-0.09Mpa，温度40（2），时间2小时（10分钟）。7.3.3、取样方法说明7.3.3.1、本工序不检测，待包装时再取样。8、包装操作过程8.1、内包装操作过程8.1.1、药用塑料袋称重，复核人独立复核皮重。8.1.2、将干燥后待包装产品装入药用塑料袋，称重，复核人独立复核产品毛重。8.1.3、在药用塑料袋中充入定量的氮气，用塑封机封口，使药用塑料袋密封严密。8.1.4、套一层铝塑袋，用塑封机封口，使铝塑袋密封严密。从物料口移出洁净区进入外包间，待贴标签。8.2、外包装操作过程8.2.1、从洁净区移到外包间后，将标签打好，字迹要清晰、内容要准确。8.2.2、打好的标签复核批号、生产日期、重量、有效期至等信息，正确无误，贴到包装桶上。8.2.3、标签贴端正、牢固。8.3、取样方法说明8.3.1、取样工具：清洁、干燥的取样勺、与产品内包装容器材质一致的容器（如塑料袋）盛装。8.3.2、取样方法：依照相应操作规程取样，在包装时未封口前随机取样，应覆盖生产前中后的所有样品。样品混合均匀。8.3.3、验证三批取样量为一次全检量、留样量、稳定性考察量，样品*。之后取样量为一次全检量、留样量，样品*。8.3.4、成品容器上不再贴封签，在已取样的容器外悬挂“已取样”牌。9、成品的质量标准 标 准项 目标 准 规 定性 状本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭。熔 点应为127130鉴 别（1）应呈正反应。（2）在242nm的波长处有最大吸收。（3）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰的保留时间应与对照品主峰的保留时间一致。（4）本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致。 检 查酸 度pH值应为4.55.5。溶液的澄清度与颜色溶液应澄清无色。苯 肼供试品溶液的色谱图中如有与对照溶液色谱图中苯肼峰保留时间一致的峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1/2（0.0005%）。有关物质最大单个杂质应0.1%；各杂质总和不得大于0.5%。（国家标准为各杂质总和不得大于1.0%。）干燥失重减失重量不得过0.5%炽灼残渣遗留残渣不得过0.1%。重金属含重金属不得过百万分之十。粒 度样品应全部通过60目筛。（国家标准无此项）含量测定 按干燥品计算，含C10H10N2O不得少于99.0%。10、操作工时与生产周期10.1、操作工时（即完成单个步骤的时限）工序名称操作工时（小时）合成依达拉奉粗品*合成依达拉奉*10.2、生产周期（即完成整个工艺过程的时限）10天。11、按生产阶段或时限计算的预期收率范围11.1、合成依达拉奉粗品收率以苯肼计为72.082.0%；11.2、合成依达拉奉精品收率以依达拉奉粗品计为60.070.0%；11.3、总收率苯肼计为43.257.4%。12、关键物料的理化性质（化工行业标准）12.1、关键物料12.1.1、起始物料：苯肼、乙酰乙酸乙酯；12.1.2、在工艺中最后纯化步骤使用的物料：无水乙醇；12.2、关键物料的理化性质12.2.1、乙酰乙酸乙酯性状：无色液体，具有愉快的水果香气。理化性质：相对密度（d420）：1.0282。沸点：180.4。闪点（闭杯）84.4。与一般有机溶剂混溶，易溶于水。12.2.2、苯肼性状：无色至微黄色油状液体理化性质：含量不低于99.0%。12.2.3、无水乙醇性状：无色透明、易燃易挥发液体。有酒的气味和刺激性辛辣味。理化性质：溶于水、甲醇、乙醚和氯仿。具有吸湿性。能与水形成共沸混合物。蒸气与空气形成爆炸性混合物，爆炸极限4.3-19.0%（体积）。相对密度（d420）0.7893。熔点-117.3。沸点78.5。折射率（nD20）1.3611。闪点(闭杯)13。13、需遵循的特殊预防措施、注意事项或有关参照内容（主要危险品性质、危害、防护措施及操作注意事项）13.1、危险品性质及防护：本产品所用原料为腐蚀性、易燃有毒的化工原料，使用、贮存中应注意安全。13.1.1、乙酰乙酸乙酯【毒性和防护】：该品易燃。使用时应避免吸入本品的蒸汽，避免与眼睛及皮肤接触。应远离火种密封保存。毒性较小，但具有中等从程度的刺激性和麻醉性，生产装置设备应保持密闭，良好通风。操作人员配备防护装具。铝桶包装。14.1.2、苯肼【毒性和防护】：该品有毒。易燃。具有腐蚀性，能引起烧伤。吸入、口服或接触皮肤时有毒害，对眼睛有刺激性。对肌体有不可逆损伤的可能性。接触皮肤后用大量的液体清洗，有不适感就医。密封避光保存。14.2、生产过程中应注意事项14.2.1、生产过程中，各岗位必须严格按照工艺规程、岗位标准操作规程及设备标准操作规程操作，不得违反。称量等要严格执行工艺规程，校对衡器，执行二人复核制，防止差错。14.2.2 车间内一律禁止吸烟。各工作岗位及仓库内须有足够的消防设备，如灭火器等以备急用，消防用具放在固定地点，不可乱动。14.2.3、各岗位操作人员须经严格的岗位培训并经考核合格才能上岗独立操作。禁止在工作时间窜岗、闲聊；严禁酒后上岗；严禁在车间内抽烟、大声喧哗、打闹、跑跳。14.2.4、各岗位操作人员应按规定穿戴工作服和劳保用品，不准将工作鞋当拖鞋穿。 15、包装材料清单及质量标准15.1、包装材料清单包装材料名称规格物料代码标签-*低密度聚乙烯药用袋2840cm*铝塑包装袋3049cm*15.2、包装材料质量标准15.2.1、标签质量标准见依达拉奉标签质量标准，具体内容如下：检验项目标 准 规 定材质纸质尺寸15080（5mm）外观1、图文、商标正确无误2、印刷清晰、无印偏、无损坏、无污染、无陈旧现象。贮存条件常温干燥处保存。注意事项注意防潮、防晒、防油、防霉、防腐蚀气液、防虫。贮存期限5年15.2.2、低密度聚乙烯药用袋质量标准见低密度聚乙烯药用袋质量标准，具体内容如下：检验项目标准规定外 观1、表面应光洁、色泽均匀。2、不得有穿孔、异物、异味、粘连。3、袋的热封部位应平整，无虚封。溶溶出物试验易氧化物二者消耗滴定液之差不得过1.5ml。重金属不得过百万分之一不挥发物水不挥发物残渣与空白液残渣之差不得过30.0mg；65%乙醇不挥发物残渣与空白液残渣之差不得过30.0mg；正己烷不挥发物残渣与空白液残渣之差不得过30.0mg。炽灼残渣遗留残渣不得过0.1%。微生物限度细菌不得过1000cfu/100cm2，霉菌、酵母菌数不得过100cfu/100cm2，大肠埃希菌不得检出。规格尺寸（2840）0.5cm贮存条件包装用符合药用要求的聚乙烯塑料袋密封,保存于干燥、清洁处。注意事项注意防潮、防晒。贮存期限厂家有规定的有效期则执行相关规定，无规定的有效期为五年。16、收率计算公式收率=实际产量=包装量+取样量=入库量+取样量（包装量等于入库量，忽略耗损量）理论产量=