FDA新药注册流程（NDA）

一文讲透FDA新药注册流程（NDA）新药研发一直是生物医药领域最令人兴奋的行业。根据最新的统计数据，美国每个被批准上市的新药的平均研发成本是20亿美元，平均周期超过10年。每个成功上市的新药背后，都凝聚着众多科学家、投资人和企业的心血、汗水和投入。新药研发的成功率其实非常低，有很多无法预测的风险。比如：现在最热门的肿瘤药，从概念到最后成功上市，成功率只有区区的5%，可谓“百里挑一”。为了保证市场的健康成长，同时鼓励创新和研发，美国的药品及食品管理局（Food and Drug Administration，FDA)制定了一系列非常完善的措施和管理手段。 在美国，一个普通的新化合物从最初的发现到申请上市，大约需要经过15年的时间，其中FDA用于审评的时间大约为610个月。美国新药审评是在FDCA（Federal Food，Drug and Cosmetic Act，联邦食品、药品、化妆品法案）中规定的。尽管FDCA被许多人看来在这类法律中是最复杂的一个，但此法案有关新药审评最重要的条款却相当简单。首先，FDCA规定：用于诊断、治愈、缓解、预防人和其它动物疾病的物品；用于影响人或其它动物身体的结构或功能的物品（食品除外）为药品。FDCA还规定，任何新药在上市之前一定要表明它是安全、有效的以及经过审批。 新药申请条件 符合以下情况均可向FDA提出NDA申请： 1. 新分子实体 (NME) 2. 新化学实体（NCE） 3. 原批准药品相同化学成分的新盐基、新酯基 4. 原批准药品的新配方组成 5. 原批准药品的新适应症（包括处方药转非处方药使用） 6. 新剂型、新给药途径、新规格（单位含量） 7. 两种以上原批准药品的新组合 新药注册途径 505（b）联邦食品、药品、化妆品法案第5章第505分章，即505法案。 505法案包括NDA的3种申请： 第一种：505b1：申报者进行所有药学研究。（Completely new） 第二种：505b2：同样也是申报者进行所有药学研究，但不同的是部分信息不实由申报者自己完成（by），或者这些研究不是为了申报者而完成的（for）；以及申报者没有引用的权利。（Hybrid new， Some studyyou can bridge） 第三种：505j：欲申报制剂在API，剂型，给药途径，标签，质量，检验，适应症上都和已有品种一样。（Generic， ANDA） 505j是ANDA的申请途径，本文中就不做详谈。 新药申请程序 美国每年上市许多新药，虽品种不同，FDA对它们的评审要求也各不相同，但评审框架还是一致的，大体可分为以下几步：1、临床前研究 新药安全、有效性的研究最终将在人体上进行，但在FDA允许试验药物试用于人体之前，必须证明该药的研究对人体是安全的。如果药品申办者不能从现有的研究数据、本国及他国的使用等数据证明该药是安全的，那么就必须要进行临床前研究。在这阶段，FDA一般规定（最低限度）药品申办者必须：（1）做该药的药理研究；（2）在至少二种动物身上进行急毒试验；（3）按照该药预想的用途进行为期二个星期至三个月的短期研究。需要指出的是，一旦临床前研究结束，动物试验并没有结束随之完成，许多时间更长、更专项的研究如慢性、抗癌试验将在整个新药申请过程中进行。 临床前研究用来评估: 药品的药理学现象和作用机理(MOA) 药物毒性特征和毒性靶器官 药物吸收、分布、代谢和排泄(ADME)2、提出新药临床试验申请（IND） 当药品申办者认为它已具有足够的数据证明该药是安全时，就可准备向FDA提交新药临床研究申请（IND）。本质上IND只是一个建议，通过这个建议，药品申办者获得FDA的许可，开始在人身上进行试验。 在临床研究申请中，药品申办者必须提交至少以下两个领域的材料：首先，它必须向FDA公布所有临床前研究的结果，提供该药组成的信息，以及生产该药的生产、质控程序。其次，它还必须提供临床研究的计划书。在计划书中详细叙述了药品申办者希望的临床研究以证明该药用于人体的安全性、有效性，还有和临床研究有关的一些其它材料包括研究者（临床医生）的资格也必须包括在内。按照现行规定，FDA有30天的时间来决定是否允许该药进行人体试验，同时FDA还将评价临床计划书。临床研究计划要保证临床受试者不应受到不必要的危险以及有希望证明该药用于人体是安全、有效的。 如果在提交IND以后30天内，FDA没有同药品申办者联系，那么临床试验就可以开始。然而，药品申办者在开始临床研究之前最好还是同FDA取得联系。一旦FDA作出决定临床研究不应开始，它应在30天内发出，推迟临床试验直到相关问题得到解决。一般来说，FDA发出“临床试验暂停”通知，主要是以下几个原因： （1）临床前研究未能证明该药用于人体会是安全的； （2）临床前研究未符合GLP及一些其它标准； （3）所建议的临床研究计划书不完整、临床研究不安全。 如果申请人在申请IND后的两年内都没有按计划进行临床研究，或该IND的临床试验被中止叫停超过一年，FDA便会将此 IND列为“失活状态”（Inactive Status）。一旦IND被置于“失活状态”，所有临床研究者都必须被通知到，并按照21CFR 312.30的要求将临床研究用药品退还给申请人或立即销毁。 IND分为以下两个类别： 商业性IND（Commercial IND） 商业性IND是指为申请新药上市目的而申请开展的全新临床试验。IND的申请人通常与企业进行合作。商业性IND里面有一种情况叫作“探索性IND”（Exploratory IND）或“筛查性IND”（Screening IND），作为递交的第一个申报文件以支持对新药开展最早的1期临床研究。 非商业性IND（Non-Commercial IND） 非商业性IND是由医生自行开展的研究，该研究旨在研究药品对特定人群的疗效或为无药可治的患者提供未经批准的药物治疗。非商业性IND包括有研究性IND（InvestigatorIND/Research IND）。 IND申报文件包主要包括9部分的内容： 首页函、FDA 1571表； 目录； 引言和总体研究计划； 研究员手册； 临床研究方案； 化学、生产和质量控制信息； 药理和毒理信息； 已有人体临床经验； 额外信息。在IND申报文件包中，还需提交相关原始完整研究报告，如：毒理研究报告等。3、临床试验如果FDA批准IND申请，临床试验（由人类受试者参与的研究）可以开始。1期临床：严格控制药物在少量的健康志愿者身上进行，大约有2080例。这阶段的试验主要是获得药物的基本的安全性数据、以及药理信息。受试者一般为健康志愿者。2期临床：试验药物在一小部分受试者身上进行，大约为100到200例。这些病人是患有该药物预设所治的疾病。这个阶段进一步提供了该药的安全性数据，用于建议用途的第一个适应症使用该试验药的有效性。如果药品申办者能够从该药的使用、或之前的临床研究得出结果该药用于临床是安全的话，一期临床甚至某些情况下的二期临床可以省去。3期临床：参与受试者有数百人到数千人，重点考察药物的安全性和有效性。试验药物在较多的受试者之间进行，这些受试者患有该药物预设所治、诊断、预防等的疾病。在开始本阶段研究之前，药品申办者必须向FDA提交从一、二期临床试验中的数据以表明该药是有理由安全、有效的以及具有有利的效益/风险比。End of Phase IIA meeting（EOP2A）在II期临床试验完成以后，FDA强烈建议申请人在开始III期关键性临床试验之前，提出EOP2会议。EOP2A会议发生在临床试验获得在拟定适应症中的剂量反应关系后，包括剂量范围对安全性、生物标志物和概念性验证的影响；通常发生在I期临床试验完成和第一批患者暴露-反应试验之后和IIb期（如患者剂量范围试验）和III期临床有效性安全性试验之前EOP2A有助于帮助申请人找到最佳剂量，节约成本，将后期临床试验的成功率最大化。为了能够充分利用EOP2会议与FDA进行沟通，在会议开始一个月之前，申请人应向FDA提交一个会议文件包：1.会议请求& 会议信息(60天): Y or N2.日期、时间和参会者3.总结所有更新的数据 (临床，CMC，药理/毒理等)4.提出 Phase III 开发计划5.提出可能使用的药物标签6.问答4、新药申请 (NDA) 临床试验结束之后，药物申请者可提交一份 NDA，申请批准这款药物在美国销售。FDA根据药品的治疗特性，在审查程序上分为“标准审查（Standard Review，SR）”和“优先审查（Priority Review，PR）”两类。对“能够在治疗、诊断或疾病预防上比已上市药品有显著改进的新药”，FDA 对非常重要的 NDAs 在 6个月内进行审评，新药的标准审评时间是 10 个月。FDA根据政策和程序手册（Manual of Policies and Procedures，MAPPs）相关规定可采取“优先审查”（Priority Review），评审时间由标准审查的10个月缩短为6个月。 NDA评审是最严格、耗时的过程，而且只有很小比例的试验药最终能允许进入了市场。 此外，FDA还通过快速通道（FastTrack）来鼓励药物创新和加快审查用于治疗严重或威胁生命疾病或尚未满足临床治疗需求的新药，例如艾滋病、阿尔兹海默病、心衰、肿瘤、癫痫、抑郁症和糖尿病等。一旦符合快速通道（Fast Track）的药品，FDA必须在60天内做出决策。 新药上市后的监测 药物被批准之后，药品的标签可能进行变更，内容包括药物副作用的新信息。药物申请者需要提交安全性变更，医生或患者也可以向 FDA报告有关药物的严重不良事件。引起更严重、超出预期副作用的药物在必要的情况下要从市场撤市。 NDA申请费用PDUFA PDUFA即处方药申报者付费法案，依据该法案向制药商/申报者收取一定的审查费用。 PDUFA费用主要包括三部分：1、申请费 2、生产设施费 3、产品费 法案同时也规定，PDUFA费用只针对新药申请阶段（NDA）收取有关费用，而对于临床前研究（Pre-IND）申报资料的审评，是不收取有关费用的。费用的免除、削减和退还PDUFA条款中也指出，当免除费用的决定有助于公众健康和安全、费用收取会给药品创新带来障碍、或者所收费用超过审查成本时，FDA 可做出免除、削减或退还收费的决定。 END