乙型肝炎母婴阻断技术.ppt

乙型肝炎母婴阻断技术 我国为乙型肝炎病毒感染高发区HBV母婴传播是病毒慢性携带的主要原因之一每年造成的经济损失500亿元 概述 感染乙肝15 50年 最终可发展为肝硬化或肝癌年龄越小 发展慢性乙肝的可能性越大 一岁内感染90 发展慢性乙肝围产儿和婴儿期感染HBV 分别有90 和25 30 发展成慢性感染 乙肝感染年龄与变成携带者的机率 感染年龄变成HBV感染者机会出生90 1 6月80 7 12月60 1 4岁35 较大儿童与成人10 乙型肝炎病毒 病原 HBV嗜肝DNA病毒 HBV的抵抗力强 65度10小时 煮沸10分钟或高压蒸汽均可灭活 环氧乙烷 仍保留抗原性及免疫原性 戊二醛 过氧乙酸和碘伏也有较好的灭活效果 对干燥 紫外线均有耐受性 乙肝传播方式 1 血液传播 为乙肝病毒最主要的传染方式 如输入含有乙肝病毒的全血 血浆 血清或其它血制品 均可造成乙肝病毒感染 2 医源性传播 如医疗器械被乙肝病毒污染后消毒不彻底或处理不当 均可引起乙肝病毒传播 3 母婴传播 乙肝病毒携带者中85 是通过母婴传播 乙肝病毒携带者生育有可能会传染给孩子 4 性接触传播 性接触传播是乙肝病毒传播的主要途径之一 在和乙肝病毒携带者进行性生活时 如果不采取防御措施 也会造成乙肝病毒感染 5 生活密切接触传播 与乙肝病人长期密切接触 唾液 尿液 血液 胆汁及乳汁 均可污染器具 物品 经破损皮肤 粘膜而传播乙肝 中国乙肝的主要传播途径 母婴围产期传播是我国乙肝主要的传播途径之一 WHO2001年指南指出HBsAg携带者90 是围产期感染 全国病毒性肝炎血清流行病学调查显示 我国人群HBV感染率随年龄增长而上升 提示除母婴传播外 还存在水平传播 HBV感染常呈家庭聚集现象 新婚夫妇中 一方HBsAg阳性 另一方的HBV感染率为52 6 其中14 成为HBsAg携带者HBV DNA阳性的家庭 子女HBV感染率为29 3 传染源 携带者 慢性病人传染性 主要取决于血液中HBVDNA水平 与血清ALT AST或胆红素水平无关 人群易感性普遍易感潜伏期 1 5 5个月 母婴传播的概念 指乙肝表面抗原阳性的母亲 尤其是表面抗原 e抗原双阳性的母亲 在妊娠 分娩 产后母婴密切接触及母乳喂养的过程中 将乙肝病毒传播给胎儿或者新生儿 引起婴儿HBV感染的过程 成为人群中新一轮HBV储存库和传染源 由此导致的慢性HBV感染无法根治 HBV母婴传播的方式 宫内传播产时传播产后传播宫前感染 相关研究甚少 不能确证 宫内感染发生的时间 宫内感染发生率为5 主要发生在妊娠第三期及分娩期 妊娠第一期 0 12w妊娠第二期 13 28w妊娠第三期 29 40w HBV的宫内传播机制 1 胎盘途径 胎盘感染 胎盘渗透 2 PBMCs 外周血单核细胞 途径 PBMCs提供的HBV DNA可能是HBV母婴传播的一个重要途径 母胎细胞转运 3 生殖细胞转运 此途径并不是宫内感染的主要途径 胎盘途径传播方式 1 妊娠晚期胎盘滋养叶细胞膜上产生P C受体 其可与乙型肝炎病毒成分结合 以胞饮的形式进入胎盘细胞 但是胎盘细胞不含溶酶体 故不能将病毒成分杀灭 而是按浓度梯度以胞出的形式进入下一层胎盘组织内 2 乙型肝炎病毒成分在胎盘各层组织的分布 由母体面至胎儿面呈浓度递减趋势 3 合体细胞滋养层 细胞滋养层 绒毛基底层 毛细血管基底层 毛细血管上皮细胞 基因垂直传染 受精卵形成之前卵细胞 精细胞已携带有HBV DNA 并将此DNA传染给胎儿Hadchouel等检测了17例HBV感染者的精液 从3份急性肝炎患者精液中查到了HBV DNA 其中2份为整合状态 首先提出了HBV可经精子造成感染的可能性 取母亲HBsAg 父亲HBsAg 6例患者的标本 检测父儿所携带HBVS区451 660位核苷酸序列 结果发现父儿间同源性为98 100 表明父儿间病毒在分子水平特征相同 从基因水平上阐明了父儿传播的可能性另一研究发现HBV DNA分布于精子的膜部和核心部 体外实验亦表明 正常人体活精子能俘获HBV DNA 并且所俘获的HBV DNA在精子内的分布位置与乙肝患者的分布相同 HBV宫内传播 产时和产后是HBV母婴传播的主要途径 宫内传播的影响因素 1 母血中HBV DNA含量2 孕产妇HBeAg感染状态3 HBV基因型 与HBV的宫内传播有关基因 TNF 238A等位基因和IFN 874A等位基因4 遗传因素5 其他因素造成胎儿不同程度缺氧的因素 如胎儿宫内窘迫 头盆不对称 第一产程延长 子宫收缩频繁等 母婴传播的高危因素 1 孕妇体内乙肝病毒含量与母婴传播成正相关高风险 HBV DNA 1x106copeis ml低风险 HBV DNA1X103 4copeis ml极低风险 HBV DNA 1x103copeis ml2 胎盘屏障的完整性3 胎儿的遗传易感性4 e抗原的相关性 产时传播与产后传播 胎儿在产程中皮肤或粘膜损伤 被感染的危险因素增加产后传播主要是接触母亲的唾液及母乳喂养 HBV感染对胎儿的影响 宫内感染儿发育指标降低 体重 身长 头围三项指标同时降低 其发生率为33 胎儿宫内感染HBV后的病毒血症期 病毒在胎儿体内呈高水平复制时干扰了细胞的正常分裂与增殖 尤其影响细胞增生旺盛期生长和大脑发育 以至在孕晚期发育迟缓 宫内感染临床诊断指标 1 新生儿生于HBV携带母亲 2 出生日 接种乙肝疫苗和HBIG前 采集外周血检测到HBV复制标志物 非脐血 3 持续存在3个月以上 以排除产道感染及一过性感染 乙型肝炎的防治策略 乙型肝炎至今没有根治的办法 预防 重于 治疗 接种乙型肝炎疫苗是预防乙型肝炎的唯一有效方法 卫生部加强乙肝防治工作 卫生部十年防治乙肝的总体目标是 采取免疫预防为主 防治兼顾的综合措施 优先保护新生儿和重点人群 有效遏制乙肝的高流行状态 至2015年使我国人群乙肝发病率和乙肝表面抗原携带率有显著下降 卫生部十年防治的3个具体目标 一是10岁以下儿童乙肝表面抗原携带率降至1 以下 二是全人群乙肝表面抗原携带率降至7 以下 三是全人群乙肝表面抗原携带率已低于7 的省份 应进一步降低1 1 5个百分点 卫生部加强乙肝防治工作 2005 2015年我国乙肝防治规划目标10岁以下儿童HBsAg携带率应90 出生24小时内及时接种率应 80 乙肝疫苗的接种剂量 抗原含量 乙肝表面抗原阳性母亲的新生儿 10 g ml HBIG乙肝表面抗原阴性母亲的新生儿 5 g ml成人 20 g ml 乙肝疫苗的免疫原性的评估 抗乙肝表面抗原抗体 抗HBs 血清转换 血清转换或血清阳转是指抗HBs从低于检测水平上升至检测水平以上 血清中抗HBs抗体的浓度超过10mIU ml 达到这一抗体浓度 可保护机体免于临床型感染 乙型肝炎的防治策略 自从采取新生儿注射乙肝疫苗和高效价乙肝免疫球蛋白联合免疫以来 婴儿感染率已明显下降 但仍然有10 婴儿阻断失败 母婴乙肝阻断技术研究进展 主被动免疫和抗病毒药物的应用 血源性乙肝疫苗 基因疫苗 酵母重组疫苗高效价乙肝免疫球蛋白的应用新生儿联合免疫孕期阻断 新生儿联合免疫核苷类抗病毒药物的应用孕期抗病毒治疗 新生儿联合免疫 分娩方式的探讨 有研究认为 HBV阳性母血渗漏入胎儿血循环的机率与产程长短关系密切 而剖宫产的胎儿不经过产道 可避免或者减少胎儿与母亲的体液接触 从而减少感染机会 术前 产妇尚未进入产程 因此宫缩强度较弱 时间较短 或者没有宫缩 减少了由于胎盘血管破裂而引起母血进入胎儿血循环的机会 分娩方式的探讨 但是 王建设等 采用联合免疫阻断母婴传播的观察到 HBsAg阳性率和慢性HBV感染率在不同分娩方式间无统计学差异 认为阴道分娩虽能增加产时感染的机会 但由于目前采用生后联合免疫 对产时感染可以采取较好的阻断效果 故并不主张采取剖宫产分娩的方式减低乙肝母婴的传播 降低产时传播的措施 1 避免和降低胎儿宫内窘迫的发生2 减少阴道操作 尽量避免困难的阴道助产 预防胎儿头皮损伤 3 胎儿娩出后更换无菌手套或有另一人实施新生儿处理 4 吸粘液时动作轻柔 避免过度吸引造成黏膜损伤 降低产时传播的措施 5 断脐前用干净的纱布清除断脐部位的粘液和羊水 6 断脐带后用无菌纱布覆盖脐带断端 7 注射前彻底清洁局部皮肤的血液和羊水 无菌纱布覆盖注射针孔 卫生部2012年指南 1 对HBsAg阳性母亲的新生儿 在出生后24h内尽早注射乙肝免疫球蛋白 HBIG 最好在出生12h内 剂量应 100IU 同时在不同部位接种10ug重组酵母乙肝疫苗 或20ug中国仓鼠卵母细胞乙型肝炎疫苗 一个月后再注射第二针HBIG 并按程序 0 1 6 接种乙肝疫苗 接受HBIG和乙肝疫苗后 可接受HBsAg阳性母亲的哺乳 计划免疫技术管理程序 阳性母亲的新生儿 第二针在第一针接种后1个月接种 1 2月龄 第3针在第一针接种后6个月 5 8月龄 如果出生后24小时内未及时接种 仍应按照上述时间间隔要求尽早接种 如果第2针或第3针滞后 应尽快补种 第2针和第1针间隔不得少于1个月 如第2针滞后时间较长 第3针与第2针间隔不得少于2个月 并第1针与第3针的间隔要4个月以上 HBIG 利用自然感染HBV后产生的抗 HBS或注射乙肝疫苗后产生抗HBs的个体血浆制备而成 高浓度特异性乙肝表面抗体的免疫球蛋白 抗 HBs效价达1 1000以上 针对HBV的特异性被动免疫制剂 应用越早效果越好 出生48小时 其预防效果明显减小 超过7天无效 HBIG的使用禁忌症 超过敏体质 IgA缺乏使用后6周 3个月可降低减毒或疫苗的使用 麻疹疫苗 风疹疫苗 流行性腮腺炎疫苗 水痘疫苗 HBIG母婴阻断机理 抗HBs与HBsAg结合 使整个Dane颗粒被机体清除 降低母血病毒颗粒 同时激活补体系统 但HBeAg存在于Dane颗粒外的游离HBeAg和IgGHBeAg两种可溶形式 HBIG无法与之结合清除HBIG不能抑制HBV的复制 乙肝疫苗与HBIG的作用 乙肝疫苗系主动免疫 产生的保护性抗体持续时间长 并有记忆性免疫反应 主要针对HBV母婴的产时 产后传播 HBIG系被动免疫 产生的保护性抗体持续时间短 无记忆性免疫反应 主要针对HBV母婴的产时传播及填补乙肝疫苗的空白 HBIG必须与乙肝疫苗注射部位不同 也不可与乙肝疫苗吸入同一注射器内注射 肌肉注射 随访 有条件的地区 在完成第3针乙肝疫苗后1 6个月 可进行乙肝病毒血清学标志物检测 判断免疫效果 乙肝疫苗免疫应答的类型 高应答 抗HBs达到100mIU ml低应答 抗HBs10 99mIU ML无应答 抗HBs 10mIU ml 婴儿免疫后的监测 乙肝母婴阻断不能达到100 免疫成功与否需长时间的观察 婴儿免疫后的几种常见化验结果 单项抗HBs阳性是最理想结果抗HBs 抗HBc两项阳性为免疫成功 是母婴预防后最常见的结果 如一年后抗HBc不转阴 应查HBVDNA抗HBs 抗HBc 抗HBe3项阳性 应查HBVDNA 如为阴性 表示预防有效抗HBs HBsAg同时阳性 需延长监测时间 母乳喂养感染HBV的可能机制 母乳中大多数T细胞是抑制性T细胞 可抑制婴儿对HBsAg的免疫应答反应婴儿口腔粘膜血管丰富且粘膜壁薄弱 咽部和胃肠道粘膜发育不健全 易破坏新生儿胃内酸度较低 无发育成熟的分泌型lgA在肠道炎症的状况下也不排除HBV通过渗透性增强的肠壁进入体内的可能性 有关母乳喂养 新生儿在出生12小时内注射HBIG和乙肝疫苗后 可接受HBsAg阳性母亲的哺乳在母乳喂养过程中 如果发生乳头皲裂或者新生儿口腔溃疡 腹泻等情况应暂停母乳喂养 孕期核苷类抗病毒药物的应用 抗病毒治疗可有效抑制HBV复制 抗病毒药物安全性分类 1 拉米夫定 替比夫定 恩曲他滨 替诺福韦被归入B类 如果应用这些药物给母亲和胎儿带来的收益超过风险 则可以应用 2 恩替卡韦 阿德福韦在动物实验中证实有胚胎和胎儿毒性 归入C类 3 普通干扰素和聚乙二醇干扰素由于具有抗增殖作用在妊娠期间应禁忌应用 目前我国乙肝疫苗免疫存在的问题 新生儿乙肝疫苗免疫策略不完善 HBsAg阳性母亲所生的新生儿未用HBIG与乙肝疫苗联合免疫 且乙肝疫苗剂量偏低 出生24小时内及时接种率较低 3针全程接种率较低对新生儿时期漏种的儿童未进行补种对高危人群及意外暴露者未进行免疫 HBV导致免疫失败的原因 疫苗的纯度接种方案的选择机体遗传免疫低下HBV变异 结论 母婴宫内传播的机会大小取决于母亲当时的肝炎状态 比如双阳的和病毒载量高传播率高 90 以上的母婴传播发生在产时 分娩方式对传播的影响没有差别意义 孕期乙肝免疫球蛋白阻断效果微弱 出生后立即进行主被动免疫 能阻断90 以上的产时传播而成为目前共识有效的阻断方式 谢谢