2016妇科肿瘤标志物的临床应用.ppt

IPMCHTANGZHENHUA 妇科肿瘤标志物的临床应用 IPMCHTANGZHENHUA 肿瘤标志物的定义 肿瘤标志物 tumormarkers TM 是指在肿瘤发生和增殖过程中 由肿瘤细胞合成 释放 或者是宿主对肿瘤反应产生的一类生化物质 在血液 体液及组织中肿瘤标志物的定量或定性检测可以作为肿瘤筛查 鉴别诊断 治疗后病情监测及预后判断的标志与依据 IPMCHTANGZHENHUA 妇科肿瘤标志物的分类 一 按肿瘤标志物的来源与检测 有胎儿胎盘蛋白 糖蛋白相关抗原 激素 激素受体 酶及同工酶 癌基因及其产物等 二 按不同妇科肿瘤相关的肿瘤标志物 如滋养细胞肿瘤 卵巢肿瘤 子宫内膜癌及子宫颈癌等 IPMCHTANGZHENHUA 胚胎 胎盘性肿瘤标志物当组织发生癌变后 胚胎或胎盘时产生的物质又可重新表达 故可作为肿瘤标志物 常用的有甲胎蛋白 AFP 癌胚抗原 CEA 绒毛膜促性腺激素 hCG 妊娠性糖蛋白 SP1 及碱性胎蛋白 basicfetoprotein BFP AFP是卵巢内胚窦瘤及含有内胚窦瘤成分的生殖细胞肿瘤标志物 CEA在卵巢粘液性囊腺癌 宫颈粘液性腺癌可以升高 hCG SP1在滋养叶细胞肿瘤的诊断 治疗及随访中具有重要意义 hCG还是原发卵巢绒癌以及卵巢混合性生殖细胞肿瘤标志物 IPMCHTANGZHENHUA 糖链抗原肿瘤标志物糖链有糖脂及糖蛋白两大类 妇科常用的糖链抗原为糖蛋白 如CA125 CA19 9 CA54 61 CA15 3 OCA ovariancancerantigen OCAA ovariancystadenocarcinomaassociatedantigen 鳞状细胞癌抗原 squamouscellcarcinomaantigen SCCA NB 70K及人乳脂球蛋白抗原 humanmilkfatglobin HMFG2 IPMCHTANGZHENHUA 酶及同功酶肿瘤标志物妇科常用酶标志物有碱性磷酸酶 alkalinephosphatase ALP 酸性磷酸酶 acidphosphatase ACP 乳酸脱氢酶 lactatedehydrogenase LDH 谷胱甘肽转移酶 glutathiones transferase GST 核糖核酸酶 ribonuclease Rnase 神经元特异性烯醇酶 neuron specificenolase NSE 等 IPMCHTANGZHENHUA 激素及激素受体肿瘤标志物肿瘤分泌的激素有原位激素及异位激素 分泌原位激素的妇科肿瘤主要有卵巢特异性间质细胞肿瘤 包括分泌雌激素的卵泡膜细胞瘤 颗粒细胞瘤以及分泌雄激素的Sertoli Leydig细胞瘤 异位激素主要有宫颈小细胞癌分泌的促肾上腺皮质激素 ACTH 子宫肌瘤分泌的促红细胞生成素 IPMCHTANGZHENHUA 激素受体 常用的激素受体有雌激素受体 ER 及孕激素受体 PR 雌激素受体及孕激素受体可作为分化好 对激素治疗敏感的子宫内膜癌 卵巢癌 乳腺癌的指标 IPMCHTANGZHENHUA 肿瘤相关物质标志物脂类唾液酸 可用作卵巢腺癌的标志物 与CA125联合应用效果较好 组织多肽抗原 是广谱性的肿瘤增殖标志物 在卵巢癌 乳腺癌 消化道肿瘤 胰腺癌 肺癌均可升高 免疫抑制酸性蛋白 为卵巢癌及宫颈癌的标志物 IPMCHTANGZHENHUA 病毒标志物人乳头瘤病毒 HPV HPV与宫颈癌的发生有关 其中以HPV16 18 31 33 35与CIN及宫颈癌的关系最为密切 疱疹病毒 HSV 其它病毒 IPMCHTANGZHENHUA 生长因子表皮生长因子 epidermalgrowthfactor EGF 转化生长因子 transforminggrowthfactor TGF 成纤维细胞生长因子 fibroblasticgrowthfactor FGF 胰岛素样生长因子 insulin likegrowthfactor IGF IPMCHTANGZHENHUA 基因标志物肿瘤的基因标志物包括癌基因 抑癌基因及其表达产物 癌基因只有经过激活以后才变成致癌基因 癌基因的激活方式主要有基因突变 基因扩增和重排 抑癌基因通过基因缺失 突变而失去正常的抑癌功能 IPMCHTANGZHENHUA 肿瘤标志物的功能与作用 普查诊断处理及预后监测 IPMCHTANGZHENHUA 普查 用于普查的标志物应有癌瘤特异性和高度敏感性及有效的阳性预测值 并且方法与费用易于被接受和实施 因此一个理想的标志物不仅要表明肿瘤的存在 也能提示其所在部位 然而一般的TM不适宜对无症状的人群进行普查 但某些TM可用于高危人群的普查 如在乙型肝炎表面抗原 HBsAg 携带者和肝硬化患者中检测甲胎蛋白 AFP IPMCHTANGZHENHUA 用TM进行普查应考虑下列原则 1 应十分清楚该肿瘤的发病率 2 该肿瘤标志物应能检测早期肿瘤 3 该肿瘤的早期治疗应比晚期治疗更经济有效 4 测定方法的灵敏度 特异性和重复性良好 5 普查所需费用能被接受 IPMCHTANGZHENHUA 诊断 一个适用的肿瘤标志物 可以用于解释症状 判断肿瘤的存在 或除外癌瘤及鉴别诊断 由于TM无足够的灵敏度 不能排除假阴性结果 同时还有假阳性的可能 因此 通常不能单凭TM进行确诊 但AFP 人绒毛膜促性腺激素 HCG 等有助于确诊 IPMCHTANGZHENHUA 处理及预后 肿瘤标志物作为治疗干预的重要指标 手术或放疗 化疗后是否继续治疗 以及亚临床疾病时的治疗选择 也是预测治疗效果的重要指标 如卵巢癌肿瘤细胞减灭术后4周血清CA125水平下降不满意 不及术前50 或术后2月未降至正常 均提示预后不良 IPMCHTANGZHENHUA 疗效监测 TM最重要的价值 是能明确手术 放疗或药物治疗是否有效 有的TM可反映肿瘤残存量 这种定量关系十分重要 用HCG监测绒毛膜癌的疗效 检测抗药性和推断 零肿瘤细胞 检测极限以下 以决定何时停止治疗 IPMCHTANGZHENHUA TM评价疗效的指标 Beastall等提出的方案 无效 TM浓度与治疗前相比下降 50 改善 TM浓度与治疗前相比下降 50 有效 TM浓度与治疗前相比下降 90 显效 TM浓度下降至非恶性肿瘤的参考值内 IPMCHTANGZHENHUA 推荐肿瘤病人监测参考时间表 IPMCHTANGZHENHUA 如何判断一个理想的肿瘤标志物 灵敏度100 特异性100 器官特异性 与肿瘤的大小或分期有关 与预后有关 监测肿瘤的复发 可靠的预测价值 然而目前所应用的肿瘤标志物均未达到上述要求 但如正确合理使用 仍有很大临床价值 关键是要正确评价肿瘤标志物检测的临床意义 IPMCHTANGZHENHUA 理想的肿瘤标志物 关键性标准 只从肿瘤组织内释放 能及早检测 具有器官特异性 能特异性给出肿瘤类型 大小 分期 灵敏度 阳性 阴性预见值 特异性 精密度 理想的肿瘤标志物 PSA ProstateSpecificAntigen IPMCHTANGZHENHUA CA125诊断卵巢癌的评价 IPMCHTANGZHENHUA 常用妇科肿瘤标志物 IPMCHTANGZHENHUA 预示无残瘤肿瘤 1 监测卵巢癌病人的治疗 2 结合其他临床方法 检测病人CA125的值 用于监测卵巢癌病人的治疗 临床应用 CA125 CUT OFFvalue 35U mL 预示有残留肿瘤 CA125assayvalues 用于卵巢癌妇女患者进行一线治疗的依据 预示无残瘤肿瘤 IPMCHTANGZHENHUA CA125是现今研究与应用最多的妇科肿瘤标志物 是卵巢非粘液性上皮癌的重要标志 敏感性为80 96 7 特异性为75 89 但尚难用于筛查和早期诊断 期卵巢癌仅有一半病人不正常 在妇科肿瘤中 子宫内膜癌的敏感性差别较大 从11 到90 差别与期别 分级的关系尚不明确 此外 子宫内膜异位症患者平均CA125水平在80kU L左右 约1 的健康妇女 3 的良性卵巢疾患 6 的非肿瘤者 早孕 炎症 结核等 均可使血清CA125升高 IPMCHTANGZHENHUA 预示有残留分化的肿瘤 CA15 3assayvalues 所测值用于乳腺癌妇女患者一线治疗的情况和监测 预示情况转好或无残留肿瘤 协助管理II期和III期乳腺癌病人结合其他临床方法 检测病人CA153的值 用于监测乳腺癌病人的治疗 临床应用 CA15 3 CUT OFFvalue 31 33U mL IPMCHTANGZHENHUA 乳腺癌患者30 50 CA15 3增高 出现转移者增高可达80 CA15 3 100U ml可认为有转移可能 有报道在120例乳腺癌术后无复发病例中CA15 3真阴性为98 而进展期乳腺癌CA15 3阳性率为70 IPMCHTANGZHENHUA 帮助选择治疗类型 每3个月患者血清SCC值可帮助决定选择放射疗法或手术治疗预后价值 在诊断IB和IIA期的肿瘤时 如果SCCAg的值高 那么复发的风险就增高3倍 这和肿瘤的直径 分级和淋巴转移无关 治疗前高SCC值可作为高风险患者选择辅助治疗的依据 监测 复发 血清SCC的值可监测治疗的有效性 2次连续的SCC升高预示76 的肿瘤恶化或复发 SCC是我们所能得到的较少的一种子宫颈癌抗原标志物 37 90 的子宫颈癌患者血清SCC升高 且和癌的分期呈正相关 亦可作为无癌 癌前病变 CIN 及浸润癌判断之参考 临床应用 SCC 鳞状细胞癌抗原 有80 90 宫颈癌为鳞状细胞癌 IPMCHTANGZHENHUA EGTMGuidelines欧洲肿瘤标志物专家组对宫颈癌的指南和推荐 EGTM EuropeanGrouponTumorMarkers欧州肿瘤标志物专家组 对于鳞状细胞癌 SCCisthemarkerofchoice Basedoncurrentlyavailableevidence theuseofCEA TPA CYFRA21 1 hCG hCG cfforcervicalcancerisnotrecommended IPMCHTANGZHENHUA 临床应用 HPV 与宫颈癌相关的高危HPV有13中 16 18 31 33 35 39 45 51 52 56 58 59 68 HPV52 58在中国妇女的检出率比较高 高危型引起宫颈癌及宫颈上皮内高度病变 HPV16型在宫颈鳞状上皮细胞癌 51 占主要地位 18型在宫颈腺状上皮细胞癌 56 和腺鳞细胞癌 39 中占主要地位 IPMCHTANGZHENHUA 肿瘤标志物测定的影响因素 体内因素 肝 肾功能异常和胆汁淤滞等均可造成TM浓度增高 如CEA AFP 风湿病时CA19 9浓度可增高 强烈的治疗作用 手术 放疗 化疗 和连续的细胞死亡 肿瘤部位供血障碍等均可导致TM浓度变化 某些药物会影响TM的浓度 如前列腺癌抗雄激素治疗可抑制PSA产生 另外 已发现屡次进行直肠检查后 PSA和PAP值可升高 因此采血前不应进行直肠检查 IPMCHTANGZHENHUA 体外因素 血清是测定肿瘤标志物最常用的样品 但由于血液的稀释作用 检测的阳性率有一定的局限性 若能直接收集肿瘤组织或其附近组织分泌的体液进行测定 可提高检测灵敏度和特异性 例如 经内窥镜采集胰液测定CA19 9 CA72 4含量 可明显提高胰腺癌的检出率 同样 如用乳汁作为CA15 3和CEA的测定样品 则乳腺癌的阳性检出率也比用血样品大大提高 IPMCHTANGZHENHUA 其它因素 汗液 唾液和其他体液中均含有鳞状上皮细胞癌抗原 SCC 因此 检测SCC抗原时 如污染上述体液可造成假性升高结果 红细胞 浆细胞和血小板中存在神经特异性烯醇化酶 NSE 因此样本在离心前放置一段时间 60 90min 血液中NSE浓度可能增高 另外 血清保存于室温中 PAP可因抗原不稳定而在几小时内降解 有些TM如CA15 3对蛋白酶和神经酰胺酶很敏感 因此 血清样本应避免微生物污染 以免影响测定结果 IPMCHTANGZHENHUA 肿瘤标志物的合理应用及注意事项 动态记录TM的浓度变化TM测定的临床价值在于动态观察 有时即使在参考值范围内的浓度变化 可能也是有价值的 某些肿瘤如术后CEA浓度快速增高 每6个月 4 g L 表示骨和肝转移 而术后CEA浓度缓慢增加 每6个月2 4 g L 表示脑 软组织和皮肤转移 因此 每个患者总有最佳的自身对照 但为了保证结果的可靠性 当测得的TM浓度增加时 应在短期内 14 30d 进行重复测定 IPMCHTANGZHENHUA 定期测定TM浓度 应根据不同的患者 不同的肿瘤制定不同的测定时间表 一般而言 治疗前应测定每个患者TM的原始值 治疗后第1 2年 应每月测定 测定时间应根据TM的半衰期 通常在2 14d完成 至TM浓度明显下降后 每3个月测定1次 第3 5年 应每年测定1 2次 第6年起 每年1次 但每次改变治疗之前 TM浓度增加或怀疑复发和转移时 均应及时测定TM浓度 IPMCHTANGZHENHUA 合理选用TM 同一肿瘤可含有一种或多种TM 而不同或同种肿瘤的不同组织类型既可有共同的TM 也可有不同的TM 因此 选择一些特异性较高的TM联合测定某一肿瘤 有利于提高检出的阳性率 而且 合理选用TM 常可在临床症状出现之前数月鉴别出复发和转移 IPMCHTANGZHENHUA TM组合测定 可提高检测的灵敏度 但常导致特异性下降 NPV增高 PPV降低 因此 TM的组合测定应同时考虑灵敏度 特异性 NPV和PPV Woolas等单用CA125作为标志物来区分盆腔良性与恶性肿块 其敏感性及特异性分别为78 1 及76 8 若用5种标志物 CA125 OVX1 LASA CA15 3及CA72 4 联合检测 并经统计处理 则使其敏感性及特异性分别提高到90 6 及93 2 大大提高了判断的准确性 Berek等研究18种肿瘤标志物的合理组合 研究结果显示CA125与OVX1联合能提高检出卵巢癌的敏感性及特异性 IPMCHTANGZHENHUA TM的未来 近十多年来TM大量涌现 但至今并未发现一种标志物为癌细胞所特有 病理诊断仍是肿瘤的最可靠手段 TM虽然目前还不能用于确诊 但在疗效监测 预后 指示复发和高危人群的普查中具有独特的价值 随着对肿瘤发病机理的深入研究和分子生物学技术的不断发展 新抗体的不断出现 以及人染色体基因图工程的完成 有望在分子水平的检测中出现更多 更特异的TM IPMCHTANGZHENHUA 谢谢