丙型肝炎治疗的现状与进展.ppt

丙型肝炎治疗的现状与新进展 吴建 2020 3 21 2 内容 丙型肝炎治疗现状全球流行概况自然史治疗原则聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗基因1型丙型肝炎丙型肝炎治疗新进展 2020 3 21 3 内容 丙型肝炎治疗现状全球流行概况自然史治疗原则聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗基因1型丙型肝炎丙型肝炎治疗新进展 2020 3 21 4 筛查 全球丙型肝炎病毒感染的人估计有180万 WorldHealthOrganization WklyEpidRec 1999 74 425 427 WorldHealthOrganization HepatitisC GlobalPrevalence Update 2003 FarciP etal SeminLiverDis 2000 20 103 126 WasleyA etal SeminLiverDis 2000 20 1 16 Europe8 9million 1 03 Americas13 1million 1 7 Africa31 9million 5 3 WesternPacific62 2million 3 9 EasternMediterranean21 3million 4 6 SoutheastAsia32 3million 2 15 2020 3 21 5 基因型分布 6个基因型及不同亚型基因1型呈全球性分布 占所有HCV感染的70 以上1b和2a基因型在我国较为常见 其中以1b型为主 某些地区有1a 2b和3b型报道 6型主要见于香港和澳门地区 2020 3 21 6 内容 丙型肝炎治疗现状全球流行概况自然史治疗原则聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗基因1型丙型肝炎丙型肝炎治疗新进展 丙肝自然病史 2020 3 21 8 内容 丙型肝炎治疗现状全球流行概况自然史治疗原则聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗基因1型丙型肝炎丙型肝炎治疗新进展 各国指南均以清除HCVRNA作为丙肝治疗的首要目标 2004年中国指南 2009年美肝会指南 2011年欧肝会指南 丙肝治疗的目标就是清除HCVRNA治疗终点 持续病毒学应答 SVR 即为病毒学治愈达到SVR从而改善或减轻HCV相关的肝损害及并发症 1 中华内科杂志 2004 43 7 551 555 2 Hepatology 2009 49 4 1335 1374 3 JHepatol 2011 越来越多不同类型的丙肝患者纳入临床规范治疗范畴 约1 3的患者ALT指标正常 临床症状仅有乏力 恶心和腹痛 但肝脏病变仍在不断进展 隐匿性丙肝HCVRNA可能处于低水平复制 虽然无法检测 但对肝脏损伤并未停止 庄辉 全国丙肝论坛 各国指南均推荐的首选用药 PEG IFN 利巴韦林 2004年中国指南 2009年美肝会指南 慢性丙肝的首选治疗方案是PEG IFN 利巴韦林2011年欧肝会指南 慢性丙肝的一线治疗方案是PEG IFN 利巴韦林 1 中华内科杂志 2004 43 7 551 555 2 Hepatology 2009 49 4 1335 1374 3 JHepatol 2011 2011年欧肝会指南提出的治疗禁忌症 绝对禁忌症未获控制的抑郁 精神病 癫痫症状未获控制的自身免疫性疾病Child PughB级或更高孕妇或不愿执行避孕措施的夫妇严重的合并症 未获控制的高血压 心力衰竭 未获控制的糖尿病 COPD 相对禁忌症血象指标异常 男性Hb1 5mg dl显著的冠心病未经治疗的甲状腺疾病肝硬化失代偿期治疗应谨慎 JHepatol 2011 2020 3 21 13 推荐初始HCV治疗的治疗方案 InclusionofRBVtopegIFNincreasesETRratesanddecreasesrelapseratesOptimaldurationoftreatmentshouldbebasedontheviralgenotype GhanyMG etal Hepatology 2009 49 1335 1374 2020 3 21 14 治疗应答的定义 RVR 快速病毒学应答 EVR 早期病毒学应答 2020 3 21 15 目前丙型肝炎治疗疗程 G1 4 G2 3 48周疗程 24周疗程 48周疗程 48周疗程 72周疗程 48疗程 中止常规治疗 中止常规治疗 RVR cEVR pEVR 非EVR 利巴韦林 RBV mg 天800 1400800 2020 3 21 16 内容 丙型肝炎治疗现状全球流行概况自然史治疗原则聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗基因1型丙型肝炎丙型肝炎治疗新进展 2020 3 21 17 IDEAL研究 N 3070 头对头比较按体重个体化给药的PEGIFN 2b与固定剂量给药的PEGIFN 2a加利巴韦林治疗初治基因1型丙肝 以优化治疗方案 IndividualizedDosingEfficacyvs FlatDosingtoAssessOptimalPegylatedInterferonTherapy IDEAL PEGIFN RBV治疗初治基因1型丙肝比较 2020 3 21 18 IDEAL研究 N 3070 全球病例数最多 随机 对照 前瞻 头对头研究 比较两种PEGIFN RBV治疗初治的基因1型丙肝全美118个肝病中心参加治疗失败的定义 将停止治疗 第12周HCVRNA下降 2log10第12周HCVRNA下降 2log10 但第24周时仍然阳性 NEnglJMed2009 361 580 93 2020 3 21 19 IDEAL研究设计 N 3070 N 1019PEGIFN 2b1 5 g kg 周 RBV800 1400mg N 1016PEGIFN 2b1 0 g kg 周 RBV800 1400mg N 1035PEGIFN 2a180 g 周 RBV1000 1200mg 筛选 24周随访 24周随访 24周随访 NEnglJMed2009 361 580 93 三组病人基线特征相同 N 3070 2020 3 21 21 病毒学应答 8 显著差异 95 CI 13 2 2 8 HCVRNA阴性 2020 3 21 22 60 黑人 白人 44 44 44 40 26 23 17 20 PEG 2b1 5 g kg wk PEG 2b1 0 g kg wk PEG 2a180 g kg wk SVR 0 美国白人与黑人的SVR NEnglJMed2009 361 580 93 2020 3 21 23 空腹血糖与SVR NEnglJMed2009 361 580 93 2020 3 21 24 第12周达到cEVR 者获得SVR的概率 95 可信区间内不含零 统计学上有显著差异 cEVR 第12周HCVRNA阴性 NEnglJMed2009 361 580 93 2020 3 21 25 第4周达到RVR者获得SVR的概率 95 可信区间内不含零 统计学上有显著差异 NEnglJMed2009 361 580 93 缓慢应答者 第12周HCVRNA 24周 延长疗程至72周 提高SVR 降低复发率 标准48周疗程的SVR Sulkowski l EASL2009 PEGIFN 2b RBV治疗基因1型缓慢应答者 病人特征 基因1型 初治丙肝患者 48 难治的美国黑人ALT升高 79 高病毒载量 24 F3 4 30 BMI 30 HCVRNA 且 2log n 86 PEG IFN 2b1 5 g kg 周 按体重RBV 治疗48周 PEG IFN 2b1 5 g kg 周 按体重RBV 治疗72周 第12周 利巴韦林 RBV 按体重给药800 1 400mg 天 HEPATOLOGY Vol 46 No 6 2007 60 40 20 10 0 ETR SVR 50 45 18 48 38 30 48周 72周 59 20 复发率 P NS P 0 03 P 0 04 HEPATOLOGY Vol 46 No 6 2007 1688 PEGIFN 2b RBV治疗基因1型缓慢应答者 2009年美国肝病学会发布的慢性丙肝临床实践指南明确指出 曾应用IFN 联合或不联合RBV 或单用PEG IFN 治疗无应答或复发者 可以考虑再次应用PEG IFN 联合RBV治疗 特别是对桥接纤维化或肝硬化患者 对完成PEG IFN 联合RBV全疗程治疗而未获得SVR的患者 不推荐再次应用PEG IFN 联合RBV治疗 即使采用不同类型的PEG IFN 也不予推荐 仅依靠优化PEG IFN 联合RBV的标准治疗 疗效有限 对基因1型病毒感染初治患者PEG IFN 治疗缓慢应答者如何提高SVR率 对完成PEG IFN 联合RBV全疗程治疗而未获得SVR的或复发的患者 如何治疗 近年来显著提高基因1型病毒感染者SVR的治疗是特异性靶向抗HCV治疗 specifictargetedantiviraltherapyforhepatitisC STAT C 目前在研的主要小分子化合物 PawlotskyJM Hepatology2011 epubaheadofprint ZeuzemS CCOslideset 蛋白酶抑制剂及其他新型药物的出现 能缩短治疗时间及提高耐受性 以获得更佳的治疗效果蛋白酶抑制剂是丙肝药物的一次革命在丙肝标准治疗方案基础上引入蛋白酶抑制剂可把治愈率提高超过30 这在内科治疗领域是难以想象的 是丙肝治疗史上的一次里程碑 33 蛋白酶抑制剂的出现 PEG IFN是第一代三联方案的基础用药 Boceprevir和Telaprevir三联方案 Peg IFN 利巴韦林 蛋白酶抑制剂 Peg IFN 利巴韦林 Telaprevir相关III期研究 ADVANCE研究 初治患者 随访24周 随访24周 随访24周 安慰剂 派罗欣 RBV TVR750mgq8h 派罗欣 RBV TVR750mgq8h 派罗欣 RBV T12 PR48 PegIFN 2a RBV 派罗欣 RBV 周 48 0 24 12 8 派罗欣 RBV NoeRVR PegIFN 2a RBV T8 PR48 SOC eRVR 24周停止治疗 随访 非eRVR 派罗欣 RBV eRVR 24周停止治疗 随访 JacobsonIM etal TobepresentedatAASLD2010 Abstract211 TVR组的设定疗程 患者达到eRVR 第4 12周HCVRNA维持阴性 则接受总共24周治疗患者未达到eRVR则继续接受派罗欣 RBV治疗 直至48周 派罗欣 RBV 非eRVR 派罗欣 RBV 慢性丙肝初治患者 G1 N 1095 ADVANCE研究 三联方案可以显著提高病毒学应答 P 0 0001 P 0 0001 75 69 44 0 20 40 60 80 100 SVR率 患者比例 T12 PR48 T8 PR48 SOC JacobsonIM etal AASLD2010 Abstract211 271 363 250 364 158 361 9 9 28 复发率 ADVANCE研究 三联方案的不良事件停药率明显上升 JacobsonIM etal AASLD2010 Abstract211 1 4 0 8 0 5 3 3 0 0 6 0 2 4 6 8 10 皮疹停药 贫血停药 患者比例 T12 PR48 T8 PR48 SOC 7 8 4 总体停药 Boceprevir相关III期研究 SPRINT 2研究 初治患者 PoordadF etal Hepatology2010 52 S1 abstractLB 4 BOCRGTN 368 BOC SOCN 366 TW8 24HCVRNA维持阴性 TW8 24HCVRNAdetectable 安慰剂 Peg IFNa 2b RBV44wk 随访24wk 周 12 24 48 72 28 BOC Peg IFNa 2b RBV44wk SOCN 368 随访24wk 随访24wk 随访24wk 0 4 BOC Peg IFNa 2b RBV24wk PEG RBV4wk PEG RBV4wk PEG RBV4wk 安慰剂 Peg IFNa 2b RBV20wk 慢性丙肝初治患者 G1 N 1097 BOC boceprevir 800mgPOtid SOC Peg IFNa 2b 1 5 g kg wk RBV 600 1400mg d RGT response guidedtherapy 随机分组 队列1 938例非黑人患者 队列2 159例黑人患者 SPRINT 2研究 病毒学应答和复发率 PoordadF etal AASLD2010 AbstractLB 4 美国黑人 除黑人外的其他人种 SPRINT 2研究Safety 5种治疗中最常见的不良事件 2组用BOC治疗的患者贫血停药率均为2 常规组为1 BOCRGT组不良事件总体停药率为12 BOC SOC组为16 常规组为16 PoordadF etal AASLD2010 AbstractLB 4 随访 随访 随访 TVR 派罗欣 RBV 派罗欣 RBV TVR 派罗欣 RBV 派罗欣 RBV 派罗欣 RBV T12 PR48n 266 0 12 24 36 48 72 PR48 SOC n 132 T12 PR48 n 264 慢性丙肝既往治疗无效患者 G1 N 662 既往治疗无效 复发53 既往部分应答19 12周时HCVRNA下降 2log10 但24周时未转阴 完全无应答28 12周时HCVRNA下降 2log10 包括4周的诱导期 采用派罗欣 RBV治疗 周 Week416 Vertexpressrelease September7th 2010 Availableat Telaprevir相关III期研究 REALIZE研究 复治患者 p 0 0001 p 0 0001 p 0 0001 22 132 346 530 Zeuzemetal EASL2011 oral 171 266 175 264 17 64 66 65 0 20 40 60 80 100 SVR HCVRNA 25IU mL SOC T12 PR48 PR诱导T12 PR48 T12 PR48联合统计 REALIZE研究 三联方案的SVR率显著提高 REALIZE研究 各患者亚组的SVR率显著提高 83 59 29 88 54 33 24 15 5 0 20 40 60 80 100 既往复发患者 既往部分应答患者 既往完全无应答患者 SVR T12 PR48 PR诱导T12 PR48 SOC 121 145 29 49 21 72 p 0 001vs SOC Zeuzemetal EASL2011 oral 124 141 16 68 26 48 4 27 25 75 2 37 Boceprevir相关III期研究 RESPOND 2研究 复治患者 BOCRGT BOC SOC 安慰剂 PEG RBV12wk TW8HCVRNA转阴 BOC PegIFN 2b RBV32wk PEG RBV4wk TW8HCVRNA阳性 TW24转阴 PEG RBV4wk 安慰剂 PegIFN 2b RBV44wk 随访24wk 周 12 24 48 72 36 BOC PegIFN 2b RBV44wk PEG RBV4wk SOC 随访36wk 随访24wk 随访24wk 随机分组1 1 1既往治疗失败患者不包括对PegIFN 2b RBV完全无应答患者BOC boceprevir SOC PegIFN 2b RBV 既往治疗失败患者包括复发患者和无应答患者 12周时HCVRNA下降 2log10 但疗程中HCVRNA始终为阳性 0 4 BaconBR etal AASLD2010 Abstract216 慢性丙肝既往治疗无效患者 G1 N 403 RESPOND 2研究 三联方案的SVR率显著提高 BaconBR etal AASLD2010 Abstract216 周 48 0 72 慢性丙肝既往治疗无效患者 G1 N 201 派罗欣180 g wk RBV1000 1200mg d 安慰剂 从第5周开始 Boceprevir800mgtid 派罗欣180 g wk RBV1000 1200mg 36 4 PEGASYS RBV 8 24周随访 24周随访 A B Flammetal EASL2011 LBposter 1366 既往治疗无效包括 无应答 12周HCVRNA下降 2log10但疗程中HCVRNA始终为阳性 和复发患者 完全无应答患者未纳入研究 Boceprevir 派罗欣 RBV治疗基因1型既往Peg IFN RBV治疗失败患者 Boceprevir联合派罗欣方案能够显著提高既往治疗无效患者的SVR率 派罗欣 RBV 派罗欣 BOC RBV SVR P 0 0001 1 20 17 36 13 47 69 98 21 5 28 64 47 70 0 10 20 30 40 50 60 70 80 总体 无应答 复发 Flammetal EASL2011 LBposter 1366 38 44 17 21 初治患者 63 75 59 66 复治患者 ADVANCE SPRINT 21 2 RESPOND 2 REALIZE3 4 ADVANCE SPRINT 2 ILLUMINATE1 5 RESPOND 2 REALIZE3 4 1 PoordadF etal Hepatology2010 52 S1 abstractLB 4 2 JacobsonIM etal Hepatology2010 52 S1 abstract211 3 BaconBR etal etal Hepatology2010 52 S1 abstract216 4 FosterGR etal APASL2011 abstract1529 5 ShermanKE etal Hepatology2010 52 S1 abstractLB 2 BOC和TVR三联方案可以显著提高基因1型初治或复治患者的SVR率 SVR 0 20 40 60 80 100 三联方案 常规方案 SVR 三联方案 常规方案 利托那韦替代干扰素 第47届欧洲肝病研究学会年会上 应用ABT 450 r ritonavir 利托那韦 来替代干扰素的全口服治疗丙型肝炎的策略在难治性HCV感染患者中显示出良好的应答率 EricLawitz应用ABT 450 r ABT 072及利巴韦林 疗程12周 治疗基因1型丙型肝炎患者 在治疗结束后24周共有91 的获得持续病毒学应答 SVR 利托韦林治疗基因1型丙肝HCVRNA下降情况 小结 标准治疗方案形成阶段第一个里程碑干扰素 IFN 应用第二个里程碑利巴韦林 RIB 与IFN的联合治疗第三个里程碑聚乙二醇化干扰素 PEG IFN 与RIB联合方案 标准方案 小结 应答指导的治疗阶段 PEG IFN与RIB联合治疗的持续病毒学应答 SVR 可以达到61 65 约35 CHC患者的疗效还没有完全解决 临床研究的结果分析 不同的患者采用不同的疗程 保持HCVRNA低于检测限下后再维持治疗44周 会取得更好的SVR 小结 丙型肝炎特异性治疗阶段 IFN RIB两者的联合治疗方案 是CHC的非特异性的抗病毒治疗随着对HCV生活周期研究的不断深入 针对NS3丝氨酸蛋白酶 NS5B的RNA依赖性RNA聚合酶的抑制剂的研究进展最快 特拉普韦 Telaprevir 和宝赛普韦 Boceprevir 是进展最快的两种药物 在国外都已经进入 期临床研究阶段 ABT 450 r 利托那韦 替代干扰素的全口服治疗丙型肝炎的策略在HCV感染患者中显示出良好的应答率 小结 从目前获得的临床研究资料来看 将来有更为有效的小分子抑制剂药物的出现 而且作用的环节也不仅仅限于NS3 NS5B这两个靶位点上 随着这些小分子药物的逐步上市 CHC临床抗病毒治疗随即进入到特异性治疗阶段 即丙型肝炎特异性靶向抗病毒治疗 specificallytargetedantiviraltherapyforhepatitisC STAT C 阶段 谢谢