《DM及给药方案》PPT课件.ppt

治疗药物监测TherapeuticDrugMonitoring TDM 2 概述 1 概念 以药代动力学原理为指导 应用先进的分析技术 测定血液或其它体液中药物浓度 用于药物治疗的指导与评价 以实现临床治疗的个体化用药目的 提高药物疗效 減少药物不良反应 3 概述 3 平均剂量给药与个体化给药平均剂量给予不同患者结果可能有 不同患者对剂量需求不同 疗效好疗效差毒性反应 4 概述 4 原因 个体差异 年龄 性别 遗传因素 药物因素 剂型 给药途径及生物利用度 疾病状况 肝 肾功能的改变 合并用药 产生药物相互作用如酶诱导 5 概述 5 苯妥英钠预防癫痫发作普鲁卡因胺抗心律失常地高辛治疗心衰 缺少判断的客观指标 治疗的盲目性 结论错误 剂量小 疗效差 剂量大 中毒 6 概述 6 临床实践证实TDM 对药物治疗的指导与评价作用对提高合理用药水平所起作用通过开展TDM及个体化给药 癫痫发作控制率47 74 地高辛中毒率44 5 7 TDM的药理学基础 1 血药浓度是作用部位药物浓度的间接反映多数药物 药理作用的强弱和持续时间 与药物在受体部位浓度呈正比无法直接测定人受体部位药物浓度 故测定血液中药物浓度血药浓度与受体部位药物浓度形成可逆的平衡 此平衡遵守质量作用定律如地高辛 血清和心肌中浓度比1 40 50 8 TDM的药理学基础 2 2 药效与血药浓度的相关性超过与剂量的相关性剂量血药浓度药理效应 1 个体间的差异 1 个体内的差异 2 药物制剂的差异及 2 疾病状况给药途径 3 合并用药 3 疾病状况 4 合并用药 5 病人的依从性 9 TDM的药理学基础 3 血药浓度与药理作用的相关性较好不同种属动物 相同血药浓度具有相似的药理效应 如 保泰松的抗炎有效剂量兔300mg kg 人10mg kg 有效血浓均为100 150 g ml环戊巴比妥100mg kg给予大鼠 小鼠 家兔 维持作用时间相差4 7倍 有效血浓均约60 g ml 10 TDM的药理学基础 4 血药浓度与药物疗效和毒性相关如水杨酸的血药浓度与疗效和毒性相关50 100 g ml镇痛 250 g ml抗风湿350 400 g ml抗炎 550 g ml中毒反应1600 1800 g ml可致死 11 TDM的药理学基础 5 血药浓度与剂量的相关性较差研究报道 42例癫痫病人服用苯妥英钠300mg 日 测血清浓度 10 20 g ml11例 26 2 20 g ml8例 19 其中3例 30 g ml 12 TDM的药理学基础 6 3 有效血药浓度范围 therapeuticrange 指最低有效浓度 MEC 与最低毒副反应浓度 MTC 之间的血药浓度范围苯妥英钠10 20 g ml抗癫痫 抗心律失常 20 30 g ml眼球震颤 30 40 g ml运动失调 40 g ml精神异常 血浓低于一定水平 不出现药理效应 13 TDM的药理学基础 7 有效血药浓度范围作为个体化给药的目标值注意 有效血药浓度范围是统计学结论 并非适用于全体患者如 茶碱有效血浓10 20 g ml 老年患者有效浓度可仅4 g ml 当血浓达到10 7 g ml 一般人的MEC 已出现中毒反应 14 TDM的药理学基础 8 4 影响血药浓度的因素 1 药物因素固体剂型的药物吸收过程崩解溶解吸收溶解速度是限速步骤粒径大小 晶型不同 赋形剂 制备工艺 片剂 颗粒 溶液 体循环 15 TDM的药理学基础 8 4 影响血药浓度的因素 2 生理因素 年龄 性别 妊娠病理因素 肝 肾 胃肠道疾病机体因素 遗传因素 遗传多态性 快 慢代谢型 环境因素 药物相互作用其他因素 吸烟 饮酒 应激状态 16 TDM的临床应用 1 TDM在剂量个体化中的作用讨论临床病人的处方剂量与药效强度之间的关系 需依次考虑以下问题 患者依从性 药物生物利用度 药物代谢个体差异 药物相互作用 代谢 药效差异 敏感性 耐药性 作用部位药物浓度 TDM在哪些环节发挥作用 17 TDM的临床应用 2 TDM临床适用范围 1 1 治疗血药浓度范围狭窄的药物强心苷类 锂盐2 药代动力学个体差异较大的药物普萘洛尔 三环类抗抑郁药3 具有非线性药代动力学特性的药物苯妥英钠 茶碱4 怀疑患者药物中毒 尤其是药物的中毒反应与疾病状态类似 而临床又不能明确辨别地高辛 普鲁卡因胺 苯妥英钠 18 TDM的临床应用 3 TDM临床适用范围 2 5 肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢消除 利多卡因 茶碱 或肾排泄 氨基糖苷类 的药物长期用药产生各种原因的药效变化 不依从性 产生耐药性 肝药酶诱导或抑制引起药效变化等 合并用药产生相互作用 药物代谢过程 而影响疗效时常规剂量下出现毒性反应 诊断和处理过量中毒 以及为医疗事故提供法律依据 19 TDM的临床应用 4 下列情况不必监测血浓有效血药浓度范围很大 不需要剂量个体化有客观 简便的效应指标 一个良好的临床指标总是优于血药浓度监测下列情况测定血浓不能说明问题血药浓度不能预测药理作用强度作用于局部的药物 20 TDM的临床应用 5 临床需要进行TDM的各类药物抗菌药物 庆大霉素 妥布霉素等氨基糖苷类 氯霉素 万古霉素等精神神经系统药 苯妥英钠 卡马西平 扑米酮 丙戊酸和乙琥胺 丙米嗪 锂盐等心血管系统药 地高辛 洋地黄毒甙 普鲁卡因胺 奎尼丁 胺碘酮和利多卡因等抗肿瘤药 甲氨喋呤等其他 环孢素 茶碱 水杨酸等 21 TDM的临床应用 6 决定TDM的一般性原则病人是否使用了适合病情的最佳药物药效是否不易于判断血药浓度与药效间是否关联药物对该类病症的有效范围是否狭窄药动学参数是否因某些因素干扰而不可预知疗程长短能否使病人受益于TDM血药浓度测定结果可否有助于临床决策并提供更多信息 22 TDM的实施方法 1 TDM流程申请填写申请表取样血浆 血清 尿液 唾液 脑脊液等测定测定方法的灵敏度 精密度 专属性等数据处理模型拟合 参数计算 方案设计结果解释综合判断 23 TDM的实施方法 2 取样时间单剂量给药 选择药物在平稳状态时取血 如口服地高辛1 2h达到Cmax 6 8h平稳 首次给药后6h取样多剂量给药 血药浓度达稳态后采样 多采 偏谷浓度 如地高辛t1 2约36h 应在给药1周后采样如果怀疑病人中毒或急救 可随时采血 24 TDM的实施方法 3 测定什麽 1 原形药物浓度血清或血浆中浓度测定 全血中浓度测定 如环孢素 吲达帕胺2 游离药物监测血浆蛋白结合率高的药物 蛋白结合率降低时监测有意义 测定方法 平衡透析法 超速离心法 凝胶过滤法 超滤离心法 25 TDM的实施方法 4 测定什麽 3 活性代谢物活性代谢物浓度高 活性强时应同时测定代谢物浓度扑米酮转化为苯巴比妥与苯乙基二酰胺 普鲁卡因胺及N 乙酰普鲁卡因胺 乙胺碘呋酮及N 去胺碘呋酮 普萘洛尔及4 羟基普萘洛尔 26 TDM的实施方法 5 测定什麽 4 对映体监测优对映体 eutomer 劣对映体 distomer 对映体间药效学差异 药理作用主要有一个对映体产生 如萘普生主要药效为S 萘普生 比R 强35倍 两对映体作用相反 如扎考比利R 为5 HT3受体拮抗剂 S 为激动剂 对映体有严重副作用 如氯胺酮 副作用由R 对映体产生 一种药理作用具有高度选择性 其他则少有或无 如普萘洛尔 受体阻断活性S 型是R 型的100倍 27 TDM的实施方法 6 血药浓度测定方法 免疫学方法 色谱法 光谱法 微生物测定法 荧光偏振免疫法 FPIA 酶联免疫吸附法 ELISA 放射免疫法 RIA 荧光免疫法 FIA 色谱法 HPLC GC 色谱 质谱联用 LC MS GC MS 紫外分光光度法荧光分光光度法原子吸收分光光度法 28 TDM的实施方法 7 血药浓度测定方法 免疫学方法高自动化 操作简便 分析快速 准确 仪器和试剂价格较贵 常用色谱法可同时测定原形药物和代谢物 灵敏度高 色谱 质谱联用技术先进 灵敏度高 可进行结构分析样品处理较复杂 样品量需要较多 测定费时光谱法灵敏度低 专一性差 少用微生物测定法抗生素药物 29 TDM的实施方法 8 数据处理采用相关软件处理血药浓度数据 计算参数结果解释收集资料 患者基本情况 用药情况 剂量 剂型 途径 采血时间 病史 用药史 诊断 合并用药等分析结果 药物特性 药代动力学 患者病情 合并用药等 30 给药方案设计与调整 给药方案设计 31 一 概述 1 临床给药方案设计的意义设计新药临床给药方案临床给药方案个体化给药方案个体化的必要性生理状态 小儿 老人 妊娠 遗传缺陷等 胃肠 心血管 肝肾疾病药物治疗指数低合并用药的药物相互作用生物利用度改变 32 一 概述 2 给药方案个体化的依据疗效与毒副反应血药浓度水平及药代动力学参数可通过重复一点法 稳态一点法或群体药代动力学研究等方法确定药动学参数临床给药方案设计的内容给药途径 剂型 用法 用量 给药间隔等 33 二 给药方案设计 临床诊断及用药确定之后 给药方案设计主要包括给药途径 药物剂型 给药剂量及给药间隔1 选择给药途径及药物剂型考虑 药物的理化性质 如溶解度 刺激性 药物动力学特性 体内吸收 分布 消除 患者疾病状况 病情轻重 合并症 仅从药代动力学角度比较 34 2 确定给药剂量及给药间隔 1 单剂量给药 确定给药剂量D 按照治疗浓度的要求 应用药动学参数 可计算给药剂量D以静注一室模型为例 根据公式C C0e kt D Vd e kt得D CVdekt CVde0 693 t1 2 t CVd2t t1 2式中C0为初始药物浓度 D为药物剂量 Vd表观分布容积 K消除速率常数 t1 2消除半衰期 35 举例 某镇痛药t1 2 2h Vd 100L 血浓低于0 1 g ml时痛觉恢复 为保持手术者术后6h不痛 求给药剂量D 解 将t1 2 2h Vd 100L C 0 1 g ml代入上式D CVd2t t1 2 0 1 100 26 2 80mg或采用下述公式logC logC0 K 2 303 t先求C0logC0 logC K 2 303 t再求DD C0Vd 36 解 将K 0 693 2 0 3465h 1 t 6h C 0 1 g ml 100 g l代入上述方程 得0 3465 6logC0 log100 2 9032 303得C0 799 28 g l代入公式D C0Vd 799 28 100 79 9mg 80mg为保持手术者术后6h不痛 应给维持剂量为80mg 上例 37 方案设计 1 根据Css max Css min 确定D DL 维持剂量D 已知最低有效浓度 即Css min 可确定有效剂量D1Css min e k D Css min Vd ek 1 Vd1 e k 已知最大治疗浓度 即Cssmax 可确定安全剂量D1Css max D Css max Vd 1 e k Vd1 e k 2 多剂量给药 确定D DL 38 维持剂量D Css min和Css max均已明确 可计算安全有效剂量DCss max Css min D Css max Css min VdVd给药间隔 ln Css max Css min k注意 计算得D 应为最大值D r 给药速率 D与 应相匹配 若D减小 亦应缩短 保持r不变 才能维持血浓在Css max Css min范围 39 负荷剂量DL 期望首次给药即达到稳态浓度 如某些危急重症 抗生素或半衰期较长的药物 需给予DL1DL D DR1 e k 1若 t1 2 则DL D 2D1 e 0 693 40 举例 某药t1 2 8h Vd 20L 临床要求Css max25 g ml 若采用静脉给药 求最佳D DL解 ln Css max Css min ln 50 25 8hk0 693 8D Css max Css min Vd 50 25 20 500mg t1 2 DL 2 500 1000mg 41 2 根据平均稳态浓度 Css确定D和 FD Css VdK FD CssVdK D CssVdKF 优点 计算简便缺点 不反映血药浓度波动 42 举例 患者体重50kg 口服地高辛治疗心衰 欲维持平均稳态血药浓度 Css 1 44 g L 已知t1 2 40h Vd 6L kg F 0 80 若每天给药一次 求给药剂量D 解 将已知各参数分别代入上述公式 得 CssVdK 1 44 6 50 0 693 40 24D 224 5 gF0 80 0 25mg 43 3 按t1 2确定给药间隔 超长t1 2的药物 t1 2 24h 如安定 地高辛 24h 每天1次 长t1 2的药物 t1 28 24h 普萘洛尔 吡嗪酰胺 12h 每天2次 中长t1 2的药物 t1 24 8h 茶碱 甲磺丁脲 8h 每天3次 6h 每天4次 短t1 2的药物 t1 21 4h 庆大霉素 度冷丁超短t1 2的药物 t1 2 1h 青霉素 胰岛素注射给药或缓 控释剂型 44 按t1 2确定给药间隔 药物t1 2短 为维持稳定有效的血药浓度 常采用静脉滴注给药 如利多卡因 t1 2 1 5h 一次iv100mg 仅维持有效浓度6min 故临床采用静注 静滴治疗t1 2较短的抗生素 毒性低 如青霉素 临床常采用大剂量间歇给药 有利于杀灭繁殖期细菌 抗生素后效应 t1 2较短的抗生素 毒性大 如氨基糖苷类 具肾毒 耳毒性 临床采用谷浓度疗法及治疗药物监测 有利于减少毒性反应 45 给药方案调整 46 个体化给药方案 1 设计或调整给药方案 必须明确 目标血药浓度范围文献值 或根据病人对药物的疗效或毒付反应确定药代动力学参数的确定群体药代参数 或个体化参数 47 个体化给药方案 2 稳态一点法 多次给药达稳态血药浓度时 测定一次血样以调整给药剂量D D C CD原剂量C 目标浓度D 校正剂量C测得浓度基本条件 血药浓度与剂量呈线性关系在血药浓度达稳态后采血 通常测定偏谷浓度 48 个体化给药方案 3 稳态一点法 例 某哮喘病人口服茶碱 每8小时一次 每次100mg 两天后测得偏谷浓度为4 2 g ml 试调整至合适剂量 解 茶碱t1 2为8h 两天后已达稳态浓度 茶碱的MEC一般为8 g ml 因此设C 8 g ml 原剂量D 100 3 测得浓度C 4 2 g ml 则 D 100 3 8 4 2 571mg若按每日3次给药 则每次剂量为571 3 190mg为便于临床给药 可每8h服药一次 每次200mg 49 个体化给药方案 4 重复一点法 给两次相同的试验剂量 采集两次血样 求算两个基本参数 消除速率常数K和表观分布容积VdK消除速率常数K 0 693 t1 2Vd表观分布容积Vd D CCls K Vd 50 个体化给药方案 5 重复一点法 具体方法 给病人两次相同的试验剂量 测定两次血样 在消除相的同一时间采血 按下述公式求算K和Vdln C1 C2 C1 De k K Vd C1C1和C2分别为第1次和第2次所测血药浓度 D为试验剂量 为给药间隔时间 51 个体化给药方案 6 重复一点法 例 给病人静注某药物试验剂量100mg 6h后采血 然后立即给予剂量100mg 6h后采血 测得C1和C2分别为1 65 g ml和2 5 g ml 求K和Vd解 C1 1 65 g ml C2 2 5 g ml 6hln 1 65 2 5 1 65 K 0 111 h6100e 0 111 6Vd 31 14L1 65即求得该病人的K和V分别为0 111 h和31 14L 52 2 疾病状态的给药方案调整 肝功能损害肾功能损害 53 肝功能损害时给药方案调整 肝清除率 指单位时间内有多少毫升血浆中所含药物被肝清除CIH Q EQ 血流量 E 肝提取率 指药物通过肝脏时被肝清除的分数其值介于0 1之间根据药物肝清除率大小 药物分类 1 血流限定性药物 肝提取率 0 7 CIH取决于肝血流量大小 药物首过效应明显2 能力限定性药物 肝提取率 0 3 CIH取决于肝内在清除率 药物首过效应小 54 肝损害 肝疾病时 肝提取率高的药物 口服生物利用度增大 因肝提取率下降 药物作用增强F 1 EE 则F 注意 临床肝功能试验不能反映肝对药物提取率的变化 故不能作为调整给药方案的依据调整用药的基本原则 慎用主要经肝代谢且不良反应较多的药物 禁用有肝损害的药物 并参考药物的肝提取率作剂量调整权衡用药利弊 根据用药经验 结合血浓监测 55 肾功能损害时给药方案调整 1 Wagner法K Knr Kr一级消除速率常数K等于非肾 Knr 和肾 Kr 消除速率常数之和又Kr Clcr 比例常数Clcr肌酐清除率则K Knr Clcr肾功能损害后 Knr不变 则K Knr Clcr 式中 Knr 值 K值查表 从而根据Clcr 计算K值 再调整剂量 56 Clcr评定肾功能 可通过血清肌酐 Ccr 浓度换算 常使用经验公式 男性Clcr antilog 2 0080 1 19logCcr 女性Clcr antilog 1 8883 1 20logCcr 可用标准体表面积校正 同时考虑年龄 体重因素 140 y W男性Clcr y年龄 W体重 kg 72Ccr 140 y W女性Clcr 0 8572Ccr 57 小儿可根据Ccr及身高 H 估算0 55 H cm Clcr Ccr 具体调整步骤 1 Clcr计算 采用经验公式或上述公式以血清肌酐换算2 查表 得 Knr及K值3 求肾衰患者K 4 求调整后D 或 例 40岁男性肾功能损害患者 体重60kg 用庆大霉素治疗感染 已知Ccr 1 8mg 查表得Knr 0 02h 1 0 0028 K 0 3h 1 D 80mg 8h 求调整后剂量D 解 将已知各数值分别代入公式计算 得 Clcr 140 年龄 体重 72Ccr 140 40 60 72 1 8 46 3ml minK Knr Clcr 0 02 0 0028 46 3 0 15h 1D K D K 0 15 80 0 30 40mg该肾功能损害患者 庆大霉素调整后剂量应为40mg 59 2 若已知原药肾排泄分数 Fs 可直接根据测得的Clcr调整剂量 具体调整步骤 1 已知肾功能正常时的治疗剂量2 查表得药物从肾脏以原药形式排泄的 Fs 3 测定Clcr以估计肾功能损害程度4 查表或根据下式计算剂量调整因数剂量调整因数 1 Fs Kf 1 1 Kf 肾衰病人Clcr 120 ml min 5 利用剂量调整因数 调整给药剂量或给药间隔 60 表需要进行TDM的药物从尿排泄原药的 调整方法 1 用剂量调整因数除D 计算调整后的D 维持 不变2 用剂量调整因数乘 以调整 维持D不变 例 一肺部感染肾功衰病人 用庆大霉素治疗 内生肌酐清除率为60ml min 如肾功能正常时肌注剂量为80mg 每8小时1次 该患者应如何调整给药方案 解 计算得剂量调整因数为1 8 治疗方案调整可用以下方法 维持 不变 D减少为80 1 8 44mgD不变 应延长为8 1 8 14 4h该患者给药方案可调整为每8小时肌注40mg