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G 球菌感染研究新进展河南省医科大学第一附属医院孙培宗 抗微生物药物选用的原则 安全 针对性选用抗微生物药物 确定病原体 经验性用药 引起感染的病原体 病毒厌氧菌G 菌细菌需氧菌G 菌 肺炎球菌草绿色球链球菌葡萄球菌肠球菌 表皮金黄色溶血性 流感嗜血杆菌肺炎克雷伯杆菌大肠杆菌不动杆菌硝酸盐阴性杆菌假单胞菌军团菌卡他布兰汉菌 肺炎支原体 衣原体真菌 念珠菌 曲菌 隐球菌其他 阿米巴 卡氏肺孢子虫 病原体检查 痰涂片定性培养痰培养定量培养直接采集下呼吸道标本免疫学检查分子生物学工程 细菌浓度 107cfu ml为致病菌细菌浓度105 107cfu ml为可疑 环甲膜穿刺经纤支镜防污染标本刷 103cfu ml为致病菌BALF 104cfu ml为致病菌 抗原物检测抗体检测 PCR核苷酸碱基序列分析分子克隆 抗感染药物简介 磺胺类分类抗生素类喹诺酮类 内酰胺类 氨基甙类大环内酯类糖肽类其他 青霉素G耐酶青霉素半合成新青霉 头孢菌素 碳青霉烯类单环 内酰胺类头霉素类氧头孢烯类 第一代第二代第三代第四代 G 球菌感染呈上升趋势 过去20年间 在严重感染的抗生素治疗中出现了两个问题 革兰阳性菌感染逐渐增多革兰阳性菌对抗生素的耐药日趋严重 近年国外G 球菌感染的分离率 院内菌血症中重要致病菌分离率 致病菌NNIS 14424 SCOPE 2596 EPIC 247 凝固酶阴性葡萄球菌3132 344 9金黄色葡萄球菌1616 621 9肠球菌910 610 9链球菌33 1 真菌88 19 3大肠杆菌56 56 5肺炎克雷白菌55 5 肠杆菌属45 1 假单胞菌属35 39 7 NNIS 全美院内获得性感染调查系统 SCOPE 致病菌流行病学调查和控制 EPIC 欧洲ICU感染患病调查 院内血行感染病原菌及其病死率 美国49家医院院内血行感染病原菌极其病死率位次病原菌分离株数分离率 病死率 1凝固酶阴性葡萄球菌390831 9212金黄色葡萄球菌192815 7253肠球菌135411 1324念珠菌属9347 6405大肠埃希菌7005 7246克雷伯菌属6625 4277肠杆菌属5574 5288假单胞菌属5424 4339沙雷菌属1771 426 EdmondMB etal ClinInfectDis1999 20 239 44 国内G 球菌感染的分离率 上海 2000年4月 2001年4月 上海11家医院共分离细菌18533株 其中G 菌34 G 菌66 金黄色葡萄球菌中MRSA为62 7 凝固酶阴性葡萄球菌 CNS 中MRCNS为76 9 VRSA为0 肠球菌中粪肠球菌占70 9 屎肠球菌19 2 耐万古霉素肠球菌 VRE 中粪肠球菌占6 9 屎肠球菌3 3 但屎肠球菌对各种抗生素的耐药率均高于粪肠球菌 50 以上的肠球菌属对高浓度庆大霉素 120 g 片 耐药 国内G 球菌感染的分离率 北京 1998年 1999年 北京13家医院共分离细菌2081株 其中G 菌28 8 G 菌71 2 金黄色葡萄球菌中MRSA为27 6 而院内MRSA检出率为81 2 表皮葡萄球菌中MRSE为15 7 而院内MRSE检出率为41 7 VRSA为0 肠球菌中粪肠球菌占76 9 屎肠球菌14 6 它们对青霉素耐药率分别为13 3 和77 4 二者对万古霉素无耐药株 但有3 2 的粪肠球菌和3 8 的屎肠球菌对万古霉素中介 这些中介肠球菌表型分析均属VanB型 朝阳医院呼吸科2000年1 5月G 球菌分离率及耐药情况 普通病房 标本总数 635株 G 球菌数 197株 分离率 31 RICU 标本总数 537株 G 球菌数 378株 分离率 70 48 6 98年 RICU 金黄色葡萄球菌 111株 占分离阳性菌百分比 29 13 5 96 98年 其中97株为MRSA 占87 4 91 7 96 98年 综合性ICU病原体的变迁 医院获得性感染中仍以G 菌为主49 1 其次为真菌35 8 G 菌15 1 在细菌感染中 G 菌占76 6 G 菌占23 4 G 菌仍以铜绿假单胞菌为主 占32 9 G 菌以金黄色葡萄球菌 金葡萄 为主69 2 金葡菌中耐苯唑青霉素的金葡菌 MRSA 占83 表皮葡萄球菌中耐苯唑青霉素的表皮葡萄球菌 MRSE 占66 7 真菌以白色念球菌为主54 8 与1996年4月 1997年4月所分离菌株相比 1997年4月 1998年4月G 菌由8 6 增加到17 5 P 0 01 真菌由23 4 增加到40 4 p 0 01 而G 菌由68 降低到42 1 p 0 01 在总共的173例分离菌株中 77 5 来自呼吸道 8 7 来自外各种外科切口及各种引流液 10 5 来自尿培养 1 2 与中心静脉导管有关 葡萄球菌对抗菌药物的耐药率 金黄色葡萄球菌表皮葡萄球菌溶血葡萄球蓖 98株 134株 62株 药物R I S R I S R I S 青霉素G88 67 16 3356 72 43 2895 16 4 84苯唑西林28 57 71 4315 67 84 3348 39 51 61甲氧西林27 55 72 4515 67 84 3346 77 53 23氨苄西林83 67 16 3347 67 52 2490 32 9 68头孢唑林20 413 0676 5310 451 4988 0641 940 0058 06头孢呋辛23 470 0076 538 961 4989 5541 944 8353 23万古霉素0 000 00100 000 000 7599 250 003 2396 77替考拉宁0 001 0298 983 735 2391 040 0014 5285 48LY3333280 000 00100 000 000 00100000 000 00100 00庆大霉素32 65 67 3522 39 77 6159 68 40 32红霉素58 161 0240 8251 4911 237 3161 2912 9025 81环丙沙星33 672 0464 2924 635 9769 4053 684 8341 94氧氟沙星27 554 0868 3723 132 2474 6333 8724 1941 94司帕沙星30 611 0268 3725 375 2369 4056 450 0043 55曲伐沙星10 2011 2378 5712 696 7180 6020 6014 5164 52莫西沙星10 2010 2179 593 737 4688 8114 524 8380 65中华内科杂志2001年3月第40卷第3期 耐青霉素肺炎链球菌 PRSP 的检出率 R I 为22 50 9 40 其中R仅为2 5 1 40 I占20 8 40 金黄色葡萄球菌共98株 占领全部1830株的5 36 占阳性菌的18 6 金黄色葡萄球菌中MRSA占27 55 HI致病菌为金黄色葡萄球菌的病人中MRSA感染发生率为81 82 CAI病人中MRSA感染发生率仅为21 84 表皮葡萄球菌共计134株 占全部菌种的7 3 表皮葡萄球菌中MRSE占15 67 MRSE感染发生率在HI与CAI病人中分别41 67 与15 57 MRSA MRSE产生的原因 临床广泛应用第三代头孢类药物 此类药物不仅对阳性菌抗菌活性弱 而且易筛选出MRSA MRSE 医护人员带菌率高 青霉素类 头孢菌素类抗生素可诱导MRSA MRSE MRSA临床分离株的染色体上均携带有一个普通金黄色葡萄球菌所不具备的 对所有 内酰胺类抗生素显示耐药性的耐药基因 甲氧西林耐药决定因子 mec 从而产生了一种独特的青霉素结合蛋白即PBP2a 后者具有与 内酰胺类抗生素亲和力较低的特点 降低原有PBPs亲和力 MRSA的二种耐药机制 MRSA感染的常见部位 感染部位排位依次为 下呼吸道感染外科伤口及导管相关感染手术切口感染血液感染皮肤感染 MRSA感染的高危因素 使用呼吸机本次感染前发生其他院内感染使用多种抗生素住入ICU 血培养中病原菌及污染菌的检测时间比较 时间 例数 王辉等 中国抗感染化疗杂志 2001 2 79 82 CNS污染 假菌血症 的实验室判断标准 应符合下面一个或一个以上条件 培养很长时间才长出细菌 连续多次多日培养 只一次为CNS 一次血培养分离出2种以上的皮肤常见菌群 收集CNS阳性标本的72小时内又分离到另一种菌或真菌 却没有再分离到CNS 肠球菌感染 肠球菌属在分类上属于链球菌科 是人类和温血动物肠道的正常栖居菌 根据伯杰细菌学分类分为14个菌种 但从人类分离到的主要是粪肠球菌和屎肠球菌 前者约占90 后者占5 10 肠球菌常见于腹部和盆腔部感染所分离出的混合菌丛中 既往曾认为其是对人类无害的共栖菌 但近年来的研究已证实了它的致病性 目前认为肠球菌除可引起多种社区感染外 在当前G 球菌中 它是仅次于葡萄球菌属细菌的重要院内感染病原菌 肠球菌的临床意义 肠球菌所致的感染中最常见为尿路感染 且大部分为院内感染 多与尿路器械操作 保留导尿管或病人尿路结构异常有关 其次为腹部和盆腔等部位的创伤或外科术后感染 肠球菌亦是引起老年人和严重基础疾病患者败血症的常见病原菌 泌尿生殖道 腹腔 胆道及血管内导管感染等常是败血症的原发感染灶 虽然肠球菌可从痰和其他呼吸道标本中分离出来 但它并不是引起呼吸道感染的主要病原菌 此外肠球菌很少引起蜂窝织炎等皮肤软组织感染 肠球菌的耐药问题 肠球菌对大多数常用的抗菌药物呈固有耐药 对青霉素类有中度或低度敏感 对糖肽类抗生素如万古霉素 替考拉宁等敏感 近年由于抗菌药物的不合理应用 导致肠球菌耐药菌株增加 1979年欧洲首次报道耐高浓度庆大霉素的肠球菌 1983年报道第一例产 内酰胺酶的肠球菌 1988年英国首先报道发现耐万古霉素的肠球菌 VRE 此后 世界各地都报道分离到了VRE 美国CDC1993年报道美国院内感染病人中VRE已增至13 6 屎肠球菌对万古霉素耐药程度高于粪肠球菌 国内报道也已屡见不鲜 但较国外分离率低 肠球菌的耐药机制 低度耐青霉素肠球菌 青霉素与PBPs的亲和力下降 粪肠球菌为PBP1与PBP3 个别PBP5 屎肠球菌为PBP1与PBP2 亦有产青霉素酶者 少数 耐氨基糖苷类肠球菌 细胞壁渗透性改变 高度耐氨基糖苷类肠球菌 氨基糖苷类钝化酶对氨基糖苷类抗生素修饰灭活 耐万古霉素的肠球菌 耐药表型有VanA VanB VanC 主要机制 国内肠球菌对万古霉素的耐药率 国内肠球菌对万古霉素的耐药率调查地区粪肠球菌屎肠球菌北京 1996 2 5 5 3 北京 1998 0 0 0 0 3 2 中介 3 8 中介 上海 2000 6 9 3 3 肠球菌的耐药情况 粪肠球菌与屎肠球菌耐药率比较药物粪肠球菌 279株 屎肠球菌 53株 R I R I 青霉素13 3 77 4 氨苄西林8 6 73 6 头孢曲松21 91 483 00 0去甲 万古霉素0 03 20 03 8替考拉宁0 00 00 00 0LY3333280 00 00 00 0 李家泰等 中国细菌耐药监测 中华医学杂志 2001 1 8 16 肠球菌感染的常见部位 感染部位排位依次为 泌尿道感染腹腔 盆腔感染败血症肺炎皮肤及软组织感染 肠球菌感染的高危因素 危险因素排位如下 严重基础疾病脑血管病 恶性肿瘤 尿毒症 糖尿病等接受介入诊疗操作留置导尿管 手术 静脉留置导管或插管 气管切开 使用呼吸机等应用广谱抗菌药物三代头孢菌素等应用皮质激素或免疫抑制剂 多重耐药G 球菌对人类健康的威胁 细菌耐药性造成极高的病死率 美国49家医院的统计显示 MRSA的病死率为25 MRCNS的病死率为21 VRE的病死率为32 朝阳医院RICU96 98年G 球菌耐药情况 分离出的G 球菌的耐药情况株数甲氧西林耐药株万古霉素耐药株表皮葡萄球菌4230 71 4 0金黄色葡萄球菌1211 91 7 0溶血葡萄球菌55 100 0粪肠球菌1614 87 5 0屎肠球菌99 100 0铅黄肠球55 100 0合计8974 83 1 0 G 球菌的治疗 肺炎球菌 青霉素MSSA 新青 一代 二代头孢菌素 氨基糖苷类 氟喹喏酮类肠球菌 青霉素或氨苄青霉素 氨基糖苷类 耐药G 球菌感染的治疗 糖肽类 Glycopeptides 抗生素去甲万古霉素 万古霉素替考拉宁LY333328新品种 MDL62211 LY264826 SKF104662等 去甲万古霉素 万古霉素 去甲 万古霉素是公认的迄今对严重MRSA感染唯一可选来单独治疗并能有效控制感染的抗菌药物 有效率达73 95 目前已发现耐去甲 万古霉素肠球菌 VRE 呈上升趋势 并且对去甲 万古霉素中介的金葡菌 GISA 也已出现 提示用药时应给予关注 并密切监测其耐药性发展动向 由于上述耐药菌分离率一般很低 去甲 万古霉素目前仍是MRS 肠球菌所致重症感染 尤其是全身感染首选药物 去甲万古霉素 万古霉素的毒性 去甲 万古霉素的毒性作用主要与产品纯度有关 产品纯度提高可减少药物毒性产生 去甲 万古霉素的毒性作用包括 耳 肾毒性 变态反应 药物热 皮疹 瘙痒及红人综合征 血栓性静脉炎 偶有粒细胞减少等 常规剂量应用上述毒副作用非常少见 合理应用去甲万古霉素 减少毒副作用发生 避免与氨基糖苷类抗生素合用老年人 儿童可适当减少剂量静脉输注速度不能过快 每克药物的输注速度必须不小于1小时 减少红人综合征及血栓性静脉炎的发生肾功能不全者严格按照肌酐清除率制订给药方案 用药期间定期复查尿常规与肾功能各种肾毒性药物避免与本药合用 去甲万古霉素的其他优点 不易诱导耐药 特别对MRSA的敏感性多年来一直保持相对稳定 本品还可口服 对难辨梭状芽孢杆菌所致的伪膜性肠炎具有极好的疗效 成人每次0 5克 每日4次 疗程5 7天 去甲万古霉素的合并用药 对重症MRSA感染需与磷霉素或利福平联合用药 有协同作用 对肠球菌心内膜炎等重症感染时仍需与氨苄西林等药物联合应用 以增强疗效 谢谢