《病例对照研究》PPT课件.ppt

病例对照研究 CaseControlStudy 第五章 第一节基本原理第二节研究类型第三节研究实例第四节研究设计与实施第五节资料的整理与分析第六节常见偏倚及其控制第七节注意的问题第八节与队列研究的比较 目录 第一节基本原理 基本原理研究示意图研究史 以确诊患某种特定疾病的病人作为病例以不患该病但具有可比性的个体作为对照通过询问 实验室检查或复查病史 搜集既往危险因素暴露史测量并比较两组各因素的暴露比例 经统计学检验该因素与疾病之间是否存在统计学关联 第一节基本原理 一 基本原理 病例对照研究特点回顾性由果因研究观察法不能验证病因 第一节基本原理 第一节基本原理 二 研究示意图 1843年Guy向统计学会报告 最早病例对照研究分析职业暴露与肺结核发生的关系1844年Louis的著作最早出现病例对照研究的概念1926年LaneClaypon报告生殖因素与乳腺癌关系的研究 三 研究简史 第一节基本原理 1947年Schreck和Lenowitz包皮环切和性卫生与阴茎癌的关系1947年Hartwell输血与肝炎关系的研究1950年Doll和Hill吸烟与肺癌的研究 第一节基本原理 20世纪60年代以来 第一节基本原理 孕妇服用反应停 thalidomide 与婴儿短肢畸形母亲吸烟与先天性畸形早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症经期使用月经棉与中毒性休克综合征小剂量电离辐射与白血病母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌等之间的关系 1926年Lane Claypon最早报告了生育史与乳腺癌关系的病例 对照研究 Levin 1950 与Wynder发表了吸烟与肺癌关系的病例 对照研究结果 才引起流行病学界的重视 Doll和Hill 1952 的吸烟与肺癌关系研究成为病例对照研究的典范 RichardDoll AustinBradfordHill 吸烟 肺癌开创了生活方式的研究领域开辟慢性病病因学研究的新天地 JeromeCornfield 相对危险度 绝对危险度在病例对照研究中 可以用OR值估计危险因素效应大小 当疾病罕见时 它近似等于队列研究中的RR值 CornfieldJ Amethodofestimatingcomparativeratesfromclinicaldata Applicationtocancerofthelung breastandcervix JNatlCancerInst1951 11 6 1269 1275 MantelN 和HaenszelW 1959 提出病例对照研究的统计分析方法 NathanMantel WilliamHaenszel 分层分析法 MantelN HaenszelW Statisticalaspectsoftheanalysisofdatafromretrospectivestudiesofdisease JNatlCancerInst1959 22 4 719 748 上世纪50年代病例 对照研究无论在设计上还是在分析方法上都逐步成熟 成为近50年流行病学研究最常见的设计模式 流行病学方法长足发展 CornfieldJ Jointdependenceofriskofcoronaryheartdiseaseonserumcholesterolandsystolicbloodpressure adiscriminantfunctionanalysis FedProc1962 2 58 61 多变量分析 SackettDL Biasinanalyticresearch JChronDis1979 32 51 63 35种偏倚 MiettinenOS Theoreticalepidemiology NewYork J Wiley 1985 3大类偏倚 比较 选择 信息偏倚 SackettDL Biasinanalyticresearch JChronDis1979 32 51 63 35种偏倚 MiettinenOS Theoreticalepidemiology NewYork J Wiley 1985 3大类偏倚 比较 选择 信息偏倚 流行病学方法长足发展 CornfieldJ Jointdependenceofriskofcoronaryheartdiseaseonserumcholesterolandsystolicbloodpressure adiscriminantfunctionanalysis FedProc1962 2 58 61 多变量分析 第二节研究类型 病例与对照不匹配病例与对照匹配衍生的研究类型 第二节研究类型 一 病例与对照不匹配 从设计所规定病例和对照人群中 分别抽取一定量的研究对象对照组人数 病例组人数选择对照没有特殊规定 第二节研究类型 二 病例与对照匹配 匹配 配比 matching 要求对照在某些因素或特征上与病例保持一致目的对两组进行比较时排除匹配因素的干扰分类频数匹配个体匹配 第二节研究类型 频数匹配 又称成组匹配 匹配因素所占的比例在对照组与病例组一致个体匹配以病例和对照个体为单位进行匹配 第二节研究类型 匹配法注意事项慎重选择匹配因素可疑病因不作为匹配因素比例一般为1 1 最多不超过1 4避免 匹配过度 overmatching 匹配的目的提高研究效率控制混杂因素的作用 三 衍生的研究类型 巢式病例对照研究单纯病例研究病例时间对照设计 病例对照与队列研究作为病因研究的主要方法 有其各自的优势与不足 而且这些优势与不足相互补充 因此 在实践过程中产生了一些新的研究类型 结合使用这两种方法 扬长避短 病例 队列研究病例交叉研究 第二节研究类型 巢式病例对照研究 nestedcasecontrolstudy 基本原理按队列研究方式进行选择一队列 收集基线资料 采集所研究的生物学标志的组织或体液标本储存备用随访随访到出现能满足病例对照研究样本量的病例数为止 第二节研究类型 匹配按病例进入队列的时间 疾病出现时间与性别 年龄等匹配条件 从同一队列选择1个或数个非病例作对照 抽取病例与对照的基线资料并检测收集的标本资料处理按匹配病例对照研究方法处理资料 1992年Ross用巢式病例对照研究 上海地区肝癌与尿中黄曲霉素生物学标志关系 18244名中年男性队列中发现22例肝癌 每例配5或10个对照检测研究开始时的尿样 发现黄曲霉素B1及其代谢产物和DNA加成物的OR值经调整混杂因素后 为3 8 1 2 12 2 黄曲霉素作为肝癌致病因素最直接的证据 第二节研究类型 病例 队列研究 case cohortstudy 基本原理研究开始时 在队列中随机选取一组样本作为对照组观察结束时 队列中出现被研究疾病所有病例作病例组与随机对照组进行比较这种研究模式 可同时研究几种疾病 不同疾病有不同病例组 但对照组都是同一组随机样本 第二节研究类型 病例 队列与巢式病例对照研究的区别对照是随机选取 不与病例进行匹配随机对照组中成员如发生被研究疾病 既为对照 又同时为病例1个随机对照组可以同时和几个病例组比较分析 第二节研究类型 病例 队列与巢式病例对照研究的优点因果关系清楚资料可靠论证强度高省时省力省钱适合于分子流行病学研究 第二节研究类型 背景1994年Piegorseh Begs等提出遗传与环境的关系交互作用病例对照研究和队列研究的效率费用 病例病例研究 casecasestudy 第二节研究类型 应用前提条件在正常人群中基因型与环境暴露各自独立发生所研究疾病为罕见病 此时可用OR来估计RR值 基本原理 第二节研究类型 第二节研究类型 研究示意图 单纯病例研究 环境暴露 基因型 病人 第二节研究类型 OR ad bc当ORge 1时 有正相乘模型交互作用当ORge 1时 无相乘模型交互作用当ORge 1时 有负相乘模型交互作用 E E G G b a d c 表5 1环境暴露与基因型 解决问题1991年美国Maclure提出病例交叉设计日常生活中一些突发事件之后 常会伴随某些结果的发生 究竟是这些突发事件导致了结果的发生 还是仅仅由于机会所致 病例交叉研究 case crossoverdesign 第二节研究类型 暴露与某急性事件有关比较相同研究对象暴露情况在急性事件发生前一段时间与未发生事件的某段时间 基本原理 第二节研究类型 如果暴露与少见的事件 或疾病 有关 那么刚好在事件发生前一段时间内的暴露频率应该高于更早时间内的暴露频率 研究对象病例和对照 两部分的信息均来自于同一个体 病例部分 危险期 疾病或事件发生前的一段时间 对照部分 对照期 危险期外特定的一段时间研究是对个体危险期和对照期内的暴露信息进行比较 第二节研究类型 例如据报道某种药物可以引发猝死 如果该报道正确 则应该可以观察到服用此药物后一段时间内猝死增多 或者说在猝死前几天或几周内应有服药增多的报道 第三节研究实例 研究背景研究方法研究结果 研究背景 美国波士顿Vincent纪念医院妇产科医生Herbst发现1966 1969年收治7例阴道腺癌患者年龄15 22岁过去年龄均大于25岁7例在15 22岁之间7例全是腺癌阴道癌占女性生殖系统癌的2 阴道腺癌仅占阴道癌的5 10 非常罕见 第三节研究实例 Herbst对阴道腺癌危险因素进行探索7例患者加上另一个医院 例患者作为病例组每个病人配4个对照 共32个对照调查员用调查表对病例 对照与她们的母亲进行了调查 经统计学处理后的主要结果见表5 2 研究方法 第三节研究实例 研究结果 第三节研究实例 第四节研究设计与实施 研究步骤病例与对照的选择样本含量的估计资料的来源与收集方法 一 研究步骤提出假设根据以往疾病分布的记录或现况调查得到的结果 结合文献资料 提出病因假设 第四节研究设计与实施 制定研究计划选择病例与对照比较的方法 用匹配或成组比较法 或两者同时使用如用匹配法 需确定病例与对照的比例及匹配条件病例与对照的来源和选择方法 病例的诊断方法样本大小的估计根据病因假设与研究所具备的条件 确定调查因素的种类 数量及其检测方法 并考虑调查因素中的混杂因素 第四节研究设计与实施 调查表的设计偏倚及质量控制措施调查的实施与期中分析资料整理与分析的方法所需费用的概算人员分工与需要的协作单位 第四节研究设计与实施 培训调查员与预调查实施调查资料的整理与分析提出研究报告 第四节研究设计与实施 二 病例与对照的选择对照的选择是整个研究的关键之一研究得出的结论是否可靠 首先要看对照的选择是否合理 病例与对照选择的基本原则 代表性选择方法 第四节研究设计与实施 可比性 抽样匹配 第四节研究设计与实施 第四节研究设计与实施 第四节研究设计与实施 一 病例的选择选择病例的要求诊断可靠使用金标准选择确诊的新病例 第四节研究设计与实施 回忆偏倚小代表性好容易合作被调查因素改变少 来源总体人群中全部病例或总体随机样本人群中全部医院住院或门诊的病例 第四节研究设计与实施 代表性好工作开展比较困难耗费人力物力 病例 比较合作资料易得到且比较可靠与对照的可比性好代表性差 二 对照的选择原则候选对象必须来自于产生病例的总体意味着对照一旦发生所研究的疾病 就能成为病例组的研究对象 第四节研究设计与实施 对照与病例比较的方法成组比较法 groupcomparison 匹配法 matching 第四节研究设计与实施 频数匹配个体匹配 来源研究的总体人群或抽样人群医院中患有其它疾病的病人亲属 邻居 同事 同学等 第四节研究设计与实施 三 样本含量的估计有关参数人群中被研究因素的暴露率 exposurerate RR的近似值OR值 查阅文献或预调查获得 值把握度 第四节研究设计与实施 方法查表法公式法 求病例对照研究样本含量的公式或近似公式 第四节研究设计与实施 暴露组患病率 对照组患病率 例 为研究某市肺癌与吸烟的关系 欲进行一次病例对照研究 某市普通人群中吸烟率P0 30 OR 5 0 0 05把握度 0 90问需要多少病例与对照 第四节研究设计与实施 值查表 Z 为1 64 Z 为1 28代入公式得 病例组与对照组 各需28人 如代入近似公式计算 所得结果与原公式很接近 n 29 5 第四节研究设计与实施 病例组与对照组例数不等时的公式 病例数 对照数 1 c对照组例数为c n 第四节研究设计与实施 1 1匹配设计总对子数 第四节研究设计与实施 四 资料来源与收集方法资料的收集在病例对照研究中十分重要方式方法不恰当 收集的资料就不可靠统计处理无法纠正的系统误差资料来源医院病案记录疾病登记报告等摘录致病因素数据需检测病人的标本或环境获得询问调查获得 第四节研究设计与实施 调查含义及遵循原则询问调查是个十分复杂而又细致的工作调查是信息传达 接受和反映的过程 是属于行为科学的范畴 被调查者要通过感受 回忆 思维 联想和反映等过程来回答问题从拟订调查表开始到调查完成 不论哪一步不恰当 都会产生偏倚 第四节研究设计与实施 调查表的设计需要多学科专家的参与 流行病学 临床医学 统计学 心理学 社会学 调查实施前对调查员进行细致而严格的培训编写调查员手册监督与审查总之 调查员的素质 调查的好坏是取得研究所需要的可靠资料的关键所在 应十分重视 第四节研究设计与实施 1 描述性统计 1 描述研究对象的一般特征 描述研究对象人数及各种特征的构成 例如性别 年龄 职业 出生地 居住地 疾病类型的分布等 频数匹配时应描述匹配因素的频数比例 第五节资料的整理与分析 2 均衡性检验 比较病例组和对照组某些基本特征是否相似或齐同 目的是检验病例组与对照组的可比性 对确有统计学显著差异的因素 在分析时应考虑到它对其他因素可能的影响 2 统计性推断病例对照研究中表示疾病与暴露之间联系强度的指标为比值比 oddsratio 又译比数比 优势比 交叉乘积比 简写OR 所谓比值 odds 是指某事物发生的可能性与不发生的可能性之比 病例对照研究资料整理表 在病例对照研究中病例组暴露比值为 a a c c a c a c对照组暴露比值为 b b d d b d b d比值比OR 病例组暴露比值 对照组暴露比值 a c b d ad bc OR的含义与相对危险度相同 指暴露组的疾病危险性为非暴露组的多少倍 OR l说明疾病的危险度增加 叫做 正 关联 OR 1说明疾病的危险度减少 叫做 负 关联 当疾病率小于5 时 OR是RR的极好近似值 当疾病率小于5 时 OR是RR的极好近似值 1 不匹配不分层的资料分析 1 资料整理归纳成四格表 2 利用X2 卡方 检验 检验病例组与对照组两组的暴露率有无统计学的显著差异 X2 ad bc 2n a b c d a c b d 7 703 计算暴露与疾病的联系强度OR OR ad bc 2 204 Woolf氏logit近似法计算Z值 Z lnOR 1 a 1 b 1 c 1 d 1 2Z值 2 74 2 58 P 0 01 5 OR的可信区间 confidenceinterval C I Woof自然对数转换法 是建立在OR方差的基础上 OR自然对数的方差为 Var InOR 1 a 1 b 1 c 1 d 0 0826lnOR95 C I InOR士1 96 1 3218 0 2252Miettinen氏卡方值法 OR 1 1 96 x2 2 不匹配分层的资料分析 1 分层资料的整理 2 计算各层的OROR1 21 59 17 26 2 80OR2 18 95 7 88 2 78 分析年龄与MI及与OC的关联ORMI 26 95 88 59 0 48 X2 7 27OROC 17 95 7 59 3 91 X2 8 89 3 分级暴露资料的分析 1 将资料整理归纳成列联表 2 做卡方检验3 计算各分级的OR值4 卡方趋势检验 4 匹配资料的分析 1 将资料整理成四格表 2 卡方检验3 计算OR值4 计算OR的95 可信区间5 归因分值 匹配设计资料分析 2 2 OR c b X2 b c 1 2 b c 19 53 OR c b 9 67OR的95 可信区间 3 54 26 45 八 样本大小与研究功效 1 病例对照研究样本大小取决于下列四个参数 1 研究因素在对照组中的暴露率 2 估计该因素引起的相对危险度RR或暴露的比值比OR 3 希望达到的检验显著性水平 即假设检验第1类错误的概率a 4 希望达到的检验把握度 1 为统计学假设检验第二类错误的概率 拒绝了实际上成立的H0 弃真 接受 了实际上不成立的H0 取伪 2 样本量估计 常用方法 公式计算查表统计软件 研究功效 power 1 又称把握度 指拒绝无效假设的能力 即当无效假设不成立时 该假设被拒绝的概率 一般认为一项研究的研究功效应在75 以上 统计学检验为阴性结果 不要急于下阴性结论 计算该项研究的功效 得到阳性结果不必再计算功效 功效 75 仍为阴性结果不必再增加样本量 选择偏倚 selectionbias 由于选入的研究对象与未选入的研究对象在某些特征上存在差异而引起的误差 这种偏倚常发生于研究的设计阶段 1 入院率偏倚 admissionratebias 也叫Berkson偏倚设计阶段尽量采用随机选择研究对象 在多个医院选择对象等方法以减少偏倚程度 第六节常见偏倚及其控制 2 现患病例 新发病例偏倚 prevalence incidencebias 又称奈曼偏倚 Neymanbias 调查时明确规定纳入标准为新发病例 或有可能做队列研究 同时将暴露程度 暴露时间和暴露结局联系起来做结论 可减少偏倚程度 3 检出症候偏倚 detectionsignalbias 也称暴露偏倚 unmaskingbias 病人常因某些与致病无关的症状而就医 从而提高了早期病例的检出率 致使过高地估计了暴露程度 而产生的系统误差 如果延长收集病例的时间 使其超过由早期向中 晚期发生的时间 则检出病例中暴露者的比例会趋于正常 偏倚因此得到纠正 4 时间效应偏倚 timeeffectbias 在调查中尽量采用敏感的疾病早期检查技术 或开展观察期充分长的纵向调查 则可以尽可能地控制时间效应偏倚 二 信息偏倚 informationbias 信息偏倚又称观察偏倚 observationbias 或测量偏倚 measurementbias 是在收集整理信息过程中由于测量暴露与结局的方法有缺陷造成的系统误差 1回忆偏倚 recallbias 选择不易为人们所忘记的重要指标做调查 并重视问卷的提问方式和调查技术 将有助于减少回忆偏倚 2 调查偏倚 investigationbias 尽量采用客观指征 选择合适的人选参加调查 认真做好调查技术培训 采取复查等方法做好质量控制 检查条件尽量一致 尽量在同一时间内由同一调查员调查病例和对照 使用的检查仪器应精良 使用前应校准 严格掌握试剂的要求等均可望减少偏倚 三 混杂偏倚 confoundingbias 当我们研究某个因素与某种疾病的关联时 由于某个既与疾病有制约关系 又与所研究的暴露因素有联系的外来因素的影响 掩盖或夸大了所研究的暴露因素与疾病的联系 这种现象或影响叫混杂 confounding 其所带来的偏倚叫混杂偏倚 confoundingbias 该外来因素叫混杂因素 confoundingfactor 在设计时利用限制和配比的方法 资料分析阶段采用分层分析或多因素分析模型处理 可适当控制混杂偏倚 第七节实施病例对照研究应注意的问题 假设目的是否清楚 疾病与暴露变量的定义明确 病例与对照的来源 诊断方法 新发病例还是现患病例 排除标准是否明确 第七节实施病例对照研究应注意的问题 抽样的方法与样本大小的估计是否明确 病例与对照是否匹配及匹配变量是哪些 调查表是否完全 是否详尽 调查表是否能够收集到需要的数据 调查表是否经过试用 调查表的真实性与可靠性是否经过评估 第七节实施病例对照研究应注意的问题 调查员 质控员 编码员等工作手册是否编好 调查员是否做了专门培训 组织机构 人员 设备 经费是否已落实 方法试剂是否符合标准 结果的真实性与可靠性是否经过考核 资料整理 统计处理方法及分析内容是否明确 如何控制或调整混杂及其他偏倚 结论的真实性如何 第八节病例对照研究与队列研究优点与局限性的比较 病例对照研究的优点队列研究的优点病例对照研究的局限性队列研究的局限性 病例对照研究的优点特别适用于少见病 罕见病的研究省力 省钱 省时间 并易于组织实施还可用于疫苗免疫学效果考核及暴发调查等可同时研究多个因素与某种疾病的联系对研究对象多无损害 第八节病例对照研究与队列研究优点与局限性的比较 队列研究的优点研究者亲自观察资料 信息可靠 回忆偏倚小直接计算RR和AR等 反映疾病危险关联的指标可证实病因联系有助于了解人群疾病的自然史分析一因与多种疾病的关系样本量大 结果比较稳定 第八节病例对照研究与队列研究优点与局限性的比较 病例对照研究的局限性不适于研究暴露比例很低的因素选择偏倚难以避免暴露与疾病时间先后难以判断 信息真实性差存在回忆偏倚不能测定暴露和非暴露组疾病的率 第八节病例对照研究与队列研究优点与局限性的比较 队列研究的局限性不适于发病率很低的疾病病因研究依从性差 易出现失访偏倚耗费人力 物力 财力和时间 组织与后勤工作亦相当艰巨研究设计要求更严密 第八节病例对照研究与队列研究优点与局限性的比较