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药物性肝损伤 Drug inducedliverinjury DILI 概念 药物性肝损伤 DILI 是指由药物或其代谢产物引起的肝损伤 可以发生在原来没有肝脏疾病的人群或以往有基础肝脏疾病的患者中 常发生在用药后5 90d DigDisSci 2007 52 2463 2471 DILI的流行病学 目前已知有1100多种药物可引起DILIDILI占药物不良反应的6 在我国 DILI约占黄疸住院病人的2 5 约占 急性肝炎 住院病人中10 在老年肝病中可达20 以上 药物和毒素所致的暴发性肝衰竭占20 40 EurJClinPharmacol2005 61 135 143 DILI的流行病学 美国疾控中心资料显示 近5年美国每年发生急性肝衰竭 AHF 1600例 对乙酰氨基酚所致的DILI占41 在引发小儿AHF的病例中 其高居第二位 抗生素则是非对乙酰氨基酚所致的DILI的主要原因 在亚洲 中草药是最常见的引起DILI的原因 接受药物治疗患者住院期间约1 可发DILI CurrOpionGastroenterlo 2008 24 3 287 297 常见肝损伤的药物 常见肝损害的中草药 雷公藤昆明山海棠千里光苍耳子艾叶蓖麻子一叶秋油桐子黑面叶相思子望江南子野百合鱼藤合欢皮猪屎豆 苦楝子苦楝皮贯众钩吻及己黄药子藤黄大风子常山薄荷棉花子喜树马桑叶冬青叶地榆 麻黄大白屈菜石蚕属植物金不换阔叶灌丛叶鼠李糖番泻叶芫花土荆芥萱草根丁香天花粉小柴胡汤 常见肝损伤药物 1 国外报道常见引起肝损伤药物为对乙酰氨基酚 抗生素 NSAID 胺碘酮 抗结核药 2 大陆主要为抗生素 解热镇痛药 抗结核药 中草药 抗肿瘤药 3 美国引起急性肝炎的药物中 对乙酰氨基酚约占半数 同时也是引起肝损伤 肝移植的第一位原因 4 大陆引起重型药物性肝损害的药物分别是中药 抗结核联用药 抗生素 LiverInt2007 27 465 474实用医技杂志2008 15 1728 1730 DILI临床特点 1 1 临床表现不典型 实验室检验无特异性 与药物关系较为隐蔽 用药后出现症状的时间差异性较大 2 临床表现多样 不具有特异性 其表现与急性病毒性肝炎 胆囊炎 PBC AIH等可能相似 3 从无临床症状只有转氨酶升高到暴发性肝衰竭都可以出现 临床最常见的类型是急性肝炎 4 应根据可能的临床线索早期识别 临床特点 2 根据药物和肝脏的特点 DILI可分为两大类 1 可预测性 也称本质性肝损伤 可复制动物模型 肝损伤的发生和严重程度与药物剂量呈正相关 潜伏期短 如对乙酰氨基酚 氨甲喋呤等 2 不可预测性 也称特异性肝损伤 其发病不可预测 不能复制动物模型 肝损害与药物剂量无关 潜伏期长短不一 常发生在用药后5 90d 任何药物都可能发生 Gut2009 58 1555 1564 药物性肝病临床分类 药物性肝病的发病机制 DILI的基本发病机制 1 中毒性肝损害直接损害间接损害免疫介导性肝损害炎症反应线粒体失能2 机体对药物的特异质反应 正常肝脏的药物代谢过程 生物转化 药物和代谢产物的直接作用 1 一 直接损伤 1 正常情况下经过CYP450催化后失活的药物 因种种原因导致CYP450活性降低或消失的情况下 那些未经代谢的原药势必在体内过量蓄积形成中毒 药物本身对CYP450的抑制是产生这类中毒的最常见因素 2 CYP450代谢产物与细胞大分子如蛋白质等相互作用 可导致蛋白质结构破坏 失活 脂质过氧化 DNA损伤等 3 活性代谢产物还可能破坏离子梯度 使钙离子转运障碍 还可能损伤线粒体蛋白 抑制ATP合成 致肝细胞脂肪变性等 这些细胞损害最终导致肝细胞坏死 凋亡 甚至肝衰竭 药物直接肝毒性特点 药物或其代谢产物直接损伤肝脏1 可预测2 直接毒性3 剂量依赖4 在实验动物模型上可复制代表药物 扑热息痛 四氯化碳 氟烷 2 硝基丙烷 三氯乙烷 药物和代谢产物的直接作用 2 二 间接损伤主要通过药物对肝细胞正常代谢的干扰 继之发生结构的改变导致 根据干扰代谢的环节不同 分为 1 细胞毒型 药物选择性地干扰肝细胞的某个环节 最终影响蛋白质的合成 导致肝细胞脂肪变性或坏死 如四环素 硫唑嘌呤 甲氨蝶呤等 2 胆汁淤积型 改变肝细胞的超微结构 影响膜流动性 抑制肝窦Na K ATP酶 使胆盐依赖性胆汁流减少 造成淤胆 并使肝细胞受损 如甲睾类激素 口服避孕药 氯丙嗪等 免疫介导的肝细胞损伤 1 药物或其代谢产物与蛋白或细胞大分子结合形成抗原 激活免疫细胞产生抗原抗体反应 导致免疫源性肝损伤 2 药物或其代谢产物与肝脏特异蛋白质结合成为抗原 当肝细胞破坏时 此种蛋白释放到细胞外 被吞噬细胞吞噬表达于细胞表面后 可被CD4细胞识别 刺激其产生细胞因子 激活效应细胞的CD8T细胞 产生细胞毒性反应 主要通过Fas或穿孔素介导肝细胞凋亡 3 细胞因子在药物诱导的免疫反应中具有重要作用 CD8细胞分泌的干扰素 与肝细胞损伤有关 CD4细胞分泌的TNF 则与淤胆性损伤有关 免疫源性肝损害 过敏性 免疫特异质 代谢产物与蛋白 多肽结合形成新抗原导致肝损伤 多伴过敏症状 往往同时发生皮疹 发热和嗜酸细胞增多 初次反应发生晚 1 8周 再次给药时快速发生 代谢性 代谢特异质 不伴过敏症状 多数给药时间较长 其出现与药物代谢酶遗传多态性相关 因代谢低下致药物蓄积而发病 个体因素 环境因素 年龄性别营养状态过敏体质合并疾病如合并糖尿病 既往肝炎病史 乙肝病毒标志物阳性 年龄60岁以上 乙醇依赖等明显增加抗结核药物的肝损害几率 遗传因素 HLA B 5701单倍体患者使用flucloxacillin会增加80倍发生肝损害的危险性 检测血清化合物 如测出对乙酰氨基酚 蛋白化合物NAPQI 对证实acetaminophen所致DILI有意义 淋巴细胞转化试验阳性诊断变态反应性DILI CYP450酶的基因的遗传变异 CYP450酶基因不仅表现在分类上的家族 亚家族和个体酶的多样性 药物代谢CYP450酶基因的遗传多态性具有明显的种族和地域差异 当某种P450酶基因变异时 便会使其表达异常 酶活性变异 如当P450I一D6基因突变导致表达异常时 可使抗心律失常药异喳呱的代谢能力降低 并使 受体阻滞剂 a 受体阻滞剂 三环类抑郁剂 钙离子拮抗剂作用增强 延长 易导致肝损害 药物性肝病的病理 肝活组织检查 1 小叶中央边界较为明显的坏死 局灶性 2 肝脏炎症较轻 小胆管胆汁淤积较明显3 多数为嗜中性细胞或嗜酸性细胞浸润4 发现麦氏小体 色素颗粒5 类上皮肉芽肿形成6 微泡性脂肪变 线粒体损伤 和脂肪性肝炎Liverbiopsyinterpretation 7thed Philadelphia ElsevierSaunders 2006 125 144 2015年药物性肝损伤诊治指南 急性药物性肝损伤分为3型 1 肝细胞损伤型 ALT 3倍正常上限且R 5 R ALT为正常上限的倍数 ALP为正常上限的倍数 2 胆汁淤积型 ALP 2倍正常上限且R 2 3 混合型 ALT 3倍正常上限和ALP 2倍正常上限且R介于2 5之间 临床分型 一 肝细胞损伤型 血清ALT 3倍ULN且R 5 临床表现可不典型 黄疸不明显 可伴过敏症状 ALT升高为其主要特征 临床分型 二 胆汁淤积型血清ALP 2倍ULN或R 2 又分1 毛细胆管型 患者血清又结合胆红素 ALP 谷氨酰转移酶升高 ALT AST轻微升高 肝组织学示肝细胞内胆汁淤积 2 肝毛细血管型 患者有腹痛 发热 类似急性黄疸型肝炎或胆道梗阻表现 还可有超敏反应 肝组织学示以肝小叶中央为主的胆汁淤积或汇管区炎症 坏死 年龄较大的患者易发生此类肝损 临床分型 三 混合型临床及生化指标介于肝细胞损伤型与淤胆型间 患者同样也可有超敏反应 ALT 3倍ULN且ALP 2倍ULN R在2 5之间 肝组织学提示肉芽肿生成 患者一旦表现为混合型肝损伤 则应告诉怀疑药物导致 其他病毒性肝炎很少有此特征 DILI诊断的基本思路 1 不具有特异性临床表现和组织学表现 诊断较困难 需要排除性诊断 2 有明确用药史 对DILI诊断有重要意义 3 用药时间与肝损害的关系及停药后肝功能迅速恢复是判断DILI的关键因素 4 当患者有肝脏基础疾病如病毒性肝炎 脂肪性肝炎等情况时 很难判断肝功能恶化是慢性疾病所致还是药物造成 此时需要借助相关的实验室检查或病理检查辅助诊断 5 应详细询问既往用药史 是否存在肝脏基础疾病 家族史等 因为特异性药物性肝损害常具有家族聚集现象 theRousselUclafCausalityAssessmentMethod 中华消化杂志 2007 27 765 767 1 从服药到起病的时间2 病程3 危险因素4 同时应用药物5 除外其他原因6 非药物性肝损因素和该药物以往肝损信息7 对药物再刺激的应答情况分值解释 0 无关 表示排除 1 2 不可能 unlikely 3 5 可能 possible 6 8 很可能 probable 8 高度可能 highlyprobable RUCAM总分由DILI相关7类独立因素构成 诊断过程中应注意的危险因素 年龄 高龄 阿莫西林 克拉维酸钾儿童 红霉素类性别 女性基础肝病 酒精性肝病非酒精性脂肪肝慢性病毒性肝炎AIDS特异体质合并用药 Gut2009 58 1555 1564 诊断过程中应早期识别DILI 三个月内有新开始使用的药物出现皮疹 嗜酸性粒细胞增多混合性肝损伤 肝细胞性与胆汁淤积性 胆汁淤积但影像学肝胆管正常肝炎表现为急性或慢性 不伴有自免性肝炎抗体及 球蛋白升高 Schiff sdiseasesoftheliver 9thed 2003 1059 1127 肝穿刺病理检查的意义 1 在诊断不明确时 肝病理有助于确立诊断 2 明确肝损伤的程度 有利于判断预后 3 根据肝病理分型 对选择治疗方案有一定意义 药物性肝病的诊断思路 DILI的诊断流程 DILI的治疗 治疗基本原则 1 停用有潜在肝损害的药物2 如果不能停药 严密监测 支持对症治疗3 早期清除和排泄体内药物及代谢物4 特异性药物治疗5 人工肝支持治疗6 肝移植 中国肝病学会的建议 治疗的关键是停用和防止再使用引起肝损伤的药物 且也应尽可能避免使用与致病药物在生化结构和 或 药物作用属于同一类的药物 误服大量肝毒性药物的患者 宜早期洗胃 导泻 并加用吸附剂 以清除胃肠内残留的药物 可采取血液透析 利尿等措施 以促进其排泄和清除 加强支持疗法 维持内环境稳定 维护重要器官功能 促进肝细胞再生 应用特殊解毒剂和 或 防治肝损伤药物 如还原型谷胱甘肽 腺苷蛋氨酸 甘草酸铵 必需磷脂等 目前认为 早期应用N 乙酰半胱氨酸可有效治疗乙酰氨基酚中毒性肝损伤 对于明显淤胆或瘙痒患者可应用熊去氧胆酸 防治肝损伤药物种类繁多 但多数药物的治疗效果尚需进行循证医学研究评价 重症患者出现肝功能衰竭时 除积极监测和纠正其并发症外 建议采用人工肝支持疗法 对于预期有可能发生死亡的高危患者 应考虑紧急肝移植治疗 中华消化杂志 2007 27 765 767 DILI药物治疗的原则 DILI治疗原则应为维护肝细胞功能的稳定性 减少肝细胞组织的炎症程度 应选择抗炎保肝类药物 修复肝细胞膜性结构 抑制凋亡类药物 解毒保肝类药物 抗炎及抗肝纤维化类药物 利胆保肝类药物等 常用保肝药物及其作用机制 IkegamiT HepatolRes 2008Jan9 38 2 123 31 郑培良 中国临床医生 2001年第29卷第4期 特效解毒药物 乙酰半胱氨酸 乙酰氨基酚 扑热息痛 主要是增加谷胱甘肽在肝脏的储备以建立对肝脏的保护作用 近年研究表明对非乙酰氨基酚肝脏损害引起的昏迷 早期使用乙酰半胱氨酸可明显提高急性肝衰竭的自发存活率 乙酰半胱氨酸被推荐在非乙酰氨基酚引起的急性肝衰竭中早期使用 Hepatology 2010 51 1 227 236 抗炎保肝类药物 可选择甘草酸苷类制剂 如复方甘草酸苷 具有抗炎 抗脂质过氧化 调节免疫和稳定溶酶体等作用 稳定肝细胞膜性结构药物 可选择多烯磷脂酰胆碱 具有稳定肝细胞膜性结构 抑制细胞凋亡的作用 由于多元不饱和磷脂胆碱是肝细胞膜的天然成分 目前尚未见该药物的不良反应 解毒保肝拮抗氧化应激类药物 可选择还原型谷胱甘肽 GSH DILI时补充GSH可减轻氧化应激和脂质过氧化反应 减轻药物代谢过程中产生的活性氧对TNF 的诱导表达 降低Bax Caspase 3蛋白的表达 抑制肝细胞凋亡 减轻肝细胞损害 不推荐2种以上保肝抗炎药物联合应用 也不推荐预防性用药来减少DILI的发生 抗炎及抗肝纤维化类药物 可选择水飞蓟制剂 可通过抗氧化和直接抑制各种细胞因子对星状细胞的激活 从而达到抗纤维化的作用 糖皮质激素 DILI应用糖皮质激素不是必须的 激素应用的指征为TBIL 171 mol L DB TB 50 可用甲强龙120mg日一次静滴 第3天TBIL下降10 以上或第7天下降30 以视为有效 然后根据TBIL的水平改为口服强的松30 60mg 否则即时停药再寻找原因 机理 减轻炎症反应 改善细胞膜流动性 提高Na K ATP酶活性 预后 1 大部分DILI停药后肝功能多在3月内恢复 很少会慢性化 脂肪化或肝硬化 大多预后良好 2 对于胆汁淤积型DILI 如果停药后4周内黄疸消退 肝功能监测在3个月内恢复 不伴明显胆管损伤 几乎完全可以恢复正常 3 组织学诊断的DILI 约24 病例5年内仍存在肝功能异常 伴有胆汁淤积脂肪变或纤维化的病例将可能发展为慢性肝病 4 DILI没有早期诊断且持续应用肝脏损害药物超过6个月将可能导致不可逆的肝脏损伤 DigDisSci 2007 52 2463 2471 影响预后的因素 1 高龄 特异体质 合并基础疾病 如结核 糖尿病 者预后不良 2 如果转氨酶升高合并胆红素 INR升高 或临床表现为急性肝炎 病死率可达10 50 但对乙酰氨基酚引起的急性肝炎除外 3 大部分死亡由暴发性肝衰竭或肝硬化并发症引起 暴发性肝衰竭如果不进行肝移植病死率可达90 以上 4 国内报道重度DILI常见的并发症为电解质紊乱 腹腔积液 肝性脑病 病死率可达63 6 LiverTranspl 2004 10 1018 1023 监测及预防 新用药物前检测肝功 无明显原因的肝功异常患者病史应包括 各种用药史 更要包括植物药 或者添加剂 药物剂量 给药途径 之前的用药 合并用药 酒精摄入情况 慢性肝病史 关节痛史 药物不良反应的家族史 体征 发热 皮疹 黄疸 预防 危险因素的筛查 ALT监测 药品说明书 FDA的监管 合并用药的控制 患者的教育等 Gastroenterol2008 14 44 6774 6785 小结 1 DILI临床表现复杂 多变 无特异性表现 2 大多数停药可以恢复 但部分可很严重甚至死亡 3 早期识别 正确早期处置极其重要 4 尽管有CIOMS RUCAM等判断体系 但仍缺乏诊断的金标准 5 要根据DILI的临床分型进行治疗药物的选择 谢谢