优化选择降压药物

降压治疗新进展 优化选择降压药物大学附属北京友谊医院 血压控制达标 优化治疗方案 降压治疗策略的演进 降压获益证据 中国各种心脑血管疾病死亡人数 1991 2000年全国疾病监测系统资料 259240 1394971 514749 237098 81852 0 2 4 6 8 10 12 14 16 风心病 高血压 冠心病 脑血管病 其它 10万 中国心血管病报告2005 卫生部心血管病防治研究中心 死亡人数 降低血压显著降低心脑血管事件危险 BPLTTC Lancet2003 362 1527 45 4 3mmHg N 20 888 0 5 10 15 20 25 30 23 15 16 14 15 心衰 卒中 冠心病 全因死亡 主要心血管事件 危险降低比例 近年来的大型临床研究均一致证实 降压是减少心脑血管事件的硬道理 最受关注的硬终点 KosbsJB etal JClinHypertens 2008 10 367 76 LDL C水平增加 SBP水平增加 LDL C水平每增加1mg dl P 0 0001 SBP水平每增加1mmHg P 0 0007 140Vs 140mmHg P 0 014 微小的血压升高 带来更多心血管事件 主要心血管事件患者百分数 微小的血压升高 带来更多卒中事件 KosbsJB etal JClinHypertens 2008 10 367 76 致死及非致死性卒中患者百分数 LDL C水平增加 SBP水平增加 LDL C水平每增加1mg dl P 0 0395 SBP水平每增加1mmHg P 0 0001 140Vs 140mmHg P 0 0009 2008ESH会议再次强调 降压治疗的主要获益源自降低血压本身 新近临床研究再次证实 降压是减少心脑血管事件的关键血压水平与各类卒中的发生率密切相关高血压显著增加慢性肾脏病患者心血管事件发生 2008EuropeanSocietyofHypertensionannual Berlin 高血压病的治疗目标更加严格 首要治疗目标是长期最大限度地降低总心血管危险控制血压和降低危险同样重要一般患者目标血压 140 90mmHg 如果患者可以耐受 应降到更低水平 糖尿病患者和高度或极高度危险患者 卒中 心肌梗死 肾功能不全蛋白尿 目标血压 130 80mmHg为了更容易达到目标血压 应该在出现明显心血管损伤之前就开始降压治疗 GiuseppeMancia Co Chairperson GuyDeBacker etal EuropeanHeartJournal 2007 28 1462 1536 从关注诊室血压到全面关注降压质量 诊室血压数值变化 降压效果降压的持久性降压的平稳性中心动脉压 降压质量 高质量降压药物可以带来更多临床获益 降压质量 降压的持久性 降压的平稳性 其他 控制动脉系统血压 降压效果 高质量降压 更多获益 络活喜 更持久降压 VALUE研究24小时动态血压亚组研究 n 695 络活喜 控制服药后20 24小时血压 显著优于缬沙坦 OleLederballePedersenetal JournalofHypertension2007 25 707 712 不同部位的血压水平有所不同 主动脉 肱动脉 140 135 130 125 120 115 01 02 03 04 05 06 0 年 133 9 133 2 125 5 121 2 络活喜 组 n 1042 阿替洛尔组 n 1031 外周收缩压 平均差异 AUC 0 7 0 4 1 7 mmHg P 0 2 中心收缩压 平均差异 AUC 4 3 3 3 5 4 mmHg P 0 0001 收缩压 mmHg CAFE研究 2199例来自5个英国ASCOT研究中心的患者 中心动脉压可评估人群为2073例 络活喜 为基础的治疗方案组 n 1042 和阿替洛尔为基础的治疗方案组 n 1031 随访4年 ASCOT CAF 络活喜更多降低中心动脉压 WilliamsBetal Circulation2006 113 1213 1225 降压治疗模式的历史演进 序贯治疗 sequentialmonotherapy 阶梯治疗 stepped care 联合治疗 Combination 2007ESH ESC指南推荐的降压治疗模式 ESH2008 联合治疗 使患者血压达标 Dr HeribertSchunkert 大多数患者需要联合治疗 Prof RolandE Schmieder 两类患者应该考虑联合治疗 即单药治疗或心血管高危患者经治疗不能达标的患者 Dr N R Poulter 当需要药物联合时 应优先考虑CCB与ACEI ARB联合 2008EuropeanSocietyofHypertensionannual Berlin DHP CCBs为基础降压联合治疗方案优化选择的证据 中国高血压人群的临床特点 最主要的心血管危险是脑卒中高血压发生和血压水平与摄盐量或饮食钠 钾比值较高密切有关老年人占的比例很高约1 10男性患者有嗜酒行为 钙拮抗剂治疗高血压的长处 老年患者有较好降压疗效高钠摄入不影响降压疗效非甾体类抗炎症药物不干扰降压作用在嗜酒的患者有显著降压作用适用于合并外周血管病患者抗动脉粥样硬化作用 优化降压治疗方案 是不同降压治疗方案在特定人群中或者相同降压治疗方案在不同人群中 比较长期治疗对血压控制 靶器官 代谢以及终点事件等影响的差异 AvoidingCardiovascularEventsthroughCOMbinationTherapyinPatientsLIvingwithSystolicHypertension KennethJamerson1 GeorgeL Bakris2 BjornDahlof3 BertramPitt1 EricJ Velazquez4 andMichaelA Weber5fortheACCOMPLISHInvestigatorsUniversityofMichiganHealthSystem AnnArbor MI1 UniversityofChicago PritzkerSchoolofMedicine Chicago IL2 SahlgrenskaUniversityHospital Gothenburg Sweden3 DukeUniversitySchoolofMedicine Durham NC4 SUNYDownstateMedicalCollege Brooklyn NY5 ACCOMPLISH 研究设计 JamersonKAetal AmJHypertens 2003 16 part2 193A Betablockers alphablockers clonidine loopdiuretics 14Days Day1 Month1 Month2 Year5 Screening Amlodipine5mg benazepril20mg Randomization Benazepril40mg HCTZ12 5mg Benazepril40mg HCTZ25mg Freeadd onantihypertensiveagents Month3 Freeadd onantihypertensiveagents Amlodipine5mg benazepril40mg Amlodipine10 benazepril40mg Benazepril20mg HCTZ12 5mg TitratedtoachieveBP 140 90mmHg 130 80mmHginpatientswithdiabetesorrenalinsufficiency 收缩压变化 mmHg Month 5731538752064999480442852520104557095377515449804831428625941075 Patients Meanvaluesaretakenat30monthsF Uvisit 129 3mmHg 130mmHg 差值0 7mmHgp 0 05 DBP 71 1 DBP 72 8 37 2 37 9 ACCOMPLISH 起始为联合治疗的控制率 ACEI HCTZN 5733 控制率 氨氯地平 ACEIN 5713 10 20 30 40 50 60 70 80 90 P 0 001随访30月时 对照组为 140 90mmHg 首要终点的KAPLAN MEIER曲线 累积事件发生率 HR 95 CI 0 80 0 72 0 90 到达首发CV事件的时间 天 p 0 0002 650 526 0 中期数据Mar08 20 首要终点的分析 复合CV死亡率 发病率CV死亡率非致死性心梗非致死性卒中因不稳定性心绞痛入院冠脉重建术心脏复苏后猝死 Incidenceofadjudicatedprimaryendpoints baseduponcut offanalysisdate3 24 2008 Intent to treatpopulation RiskRatio 95 氨氯地平 ACEI更好 ACEI HCTZ更好 0 80 0 72 0 90 0 81 0 62 1 06 0 81 0 63 1 05 0 87 0 67 1 13 0 74 0 49 1 11 0 85 0 74 0 99 1 75 0 73 4 17 中期数据Mar08 结论 平均研究观察30个月后 总体血压控制率从37 增加到80 平均SBP从145下降到 130mmHg50 患者只用单药复方治疗控制血压 经过平均39月的随访 氨氯地平 ACEI优于ACEI 利尿剂CV发病率 致死率下降20 p 0 0002 CV一级硬终点 CV死亡 卒中及心梗 下降20 p 0 007 专家评论DR MICHAELWEBER 根据ACCOMPLISH研究结果 应该肯定的是 利尿剂在高血压治疗策略中的地位会被改变DHP CCB 如络活喜 会被推荐为高血压治疗策略中必不可少的一部分 I msurethatrecommendationwillchange itwilltakeawaytherecommendationfordiuretics andaddingthecalcium channelblockerwillinvariablybeapartofthat MichaelWeber 关注几个显著的事实 ASCOT和ACCOMPLISH研究均提前终止ASCOT和ACCOMPLISH研究均全面更多获益ACCOMPLISH 血压控制率 37 VS80 ACCOMPLISH 血压和获益0 7mmHgVS20 ASCOT和ACCOMPLISH均因络活喜而更多获益 欧洲最大的高血压研究 ASCOT ArandomisedcontrolledtrialofthepreventionofCHDandothervasculareventsbyBPandcholesterolloweringinafactorialstudydesign 101 536 121824Final ASCOT BPLA研究设计 络10mg 培哚普利8mg 络5mg 络10mg 培哚普利4mg 络10mg 阿50mg 阿100mg 阿100mg BFZ1 25mg 阿100mg BFZ2 5mg 络活喜组 阿100mg BFZ2 5mg 多沙唑嗪GITS4mg 络10mg 培哚普利8mg 多沙唑嗪GITS4mg 阿替洛尔组 筛选 随机 患者每6个月随访一次 络10mg 培哚普利8mg 多沙唑嗪GITS8mg 阿100mg BFZ2 5mg 多沙唑嗪GITS8mg 选择性加量至目标BP 140 90mmHg 糖尿病BP 130 80mmHg 月 Addothers Addothers Addothers e g moxonidine spironolactone 随机前2 3患者接受降压治疗 SeverPS etal fortheASCOTinvestigators JHypertens 2001 19 1139 1147 ASCOT BPLA 络活喜组更好地降低血压 mmHg 60 80 100 120 140 160 180 Time years Baseline 0 5 1 1 5 2 2 5 3 3 5 4 4 5 5 5 5 阿替洛尔 苄氟噻嗪络活喜 培哚普利 137 7 136 1 79 2 77 4 平均差值1 9mmHg Lastvisit 平均差值2 7mmHg SBP DBP 163 9 164 1 94 8 94 5 P 0 001 P 0 001 Numberatrisk氨氯地平 培哚普利963994759337916889667863阿替洛尔 苄氟噻嗪961894709290908388587743 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 Years 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 HR 0 90 0 79 1 02 p 0 1052 阿替洛尔 苄氟噻嗪 No ofevents 474 氨氯地平 培哚普利 No ofevents 429 络活喜更多获益 更多减少非致死性心梗和致死性冠心病 10 5 5年 络活喜更多获益 更多减少全因死亡 Dahl fBetal Lancet2005 366 895 906 ASCOT 与活性药物相比 以氨氯地平为基础的降压方案仍可显著降低全因死亡危险11 络活喜更多获益 更多减少心血管死亡 ASCOT 与活性药物相比 以氨氯地平为基础的降压方案仍可显著降低心血管死亡危险24 Dahl fBetal Lancet2005 366 895 906 络活喜更多获益 更多减少致死及非致死性脑卒中 Numberatrisk氨氯地平 培哚普利963994839331915689727863阿替洛尔 苄氟噻嗪961894619274905988437720 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 Years 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 氨氯地平 培哚普利 No ofevents327 阿替洛尔 苄氟噻嗪 No ofevents422 HR 0 77 0 66 0 89 p 0 0003 23 二级终点 所有终点总结 络活喜组全面胜出 Theareaofthebluesquareisproportionaltotheamountofstatisticalinformation 络活喜 培哚普利更好 阿替洛尔 苄氟噻嗪更好 0 50 0 70 1 00 1 45 主要终点Non fatalMI inclsilent fatalCHD次要终点Non fatalMI exc Silent fatalCHDTotalcoronaryendpointTotalCVeventandproceduresAll causemortalityCardiovascularmortalityFatalandnon fatalstrokeFatalandnon fatalheartfailure3级终点SilentMIUnstableanginaChronicstableanginaPeripheralarterialdiseaseLife threateningarrhythmiasNew onsetdiabetesmellitusNew onsetrenalimpairment事后分析Primaryendpoint coronaryrevascprocsCVdeath MI stroke 2 00 UnadjustedHazardratio 95 CI 0 90 0 79 1 02 0 87 0 76 1 00 0 87 0 79 0 96 0 84 0 78 0 90 0 89 0 81 0 99 0 76 0 65 0 90 0 77 0 66 0 89 0 84 0 66 1 05 1 27 0 80 2 00 0 68 0 51 0 92 0 98 0 81 1 19 0 65 0 52 0 81 1 07 0 62 1 85 0 70 0 63 078 0 85 0 75 0 97 0 86 0 77 0 96 0 84 0 76 0 92 ACTION NORDIL INSIGHT STOP 2 A STOP 2 C ALLHAT A ALLHAT D INVEST CONVINCE ASCOT VALUE Syst Eur Syst China IDNT pbo IDNT Irbe CCB与对照药物收缩压差值 mmHg 505 1015 0 50 0 75 1 00 1 25 1 50 冠心病的相对风险比 WilliamJ Elliottetal Circulation2006 113 2763 2772 降压药物临床研究荟萃分析显示 不是所有CCB研究均符合降低血压减少冠心病事件的规律 其他CCB的临床研究氨氯地平的临床研究 结束语 降压治疗研究正向优化联合治疗方案和治疗药物的方向转移 血压控制达标率 不良反应和终点事件发生率等是优化选择的主要标准 长效DHP CCBs将可能成为降压联合治疗优化方案的基础药物 谢谢