盐酸金刚乙胺

盐酸金刚乙胺糖浆 广东泽盛药业有限公司沈阳津昌制药有限公司 金刚烷胺最初在日本的用途 帕金森疾病的治疗1966年美国批准作为亚洲感冒流行预防药1998年 金刚烷胺被批准用于流感病毒A型感染性疾病的治疗1976年在预防药的基础上确认其为治疗药 另外还研制出其他许多衍生物 但疗效并未优于上述两种药物 金刚乙胺是金刚烷胺的同位体 两者的性质基本相同 盐酸金刚乙胺是金刚烷胺的衍生物 1993年获FDA批准在美国上市 2001年由国家食品药品监督管理局 SFDA 批准在我国上市盐酸金刚乙胺糖浆沈阳津昌药业有限公司生产 盐酸金刚乙胺在我国的上市情况 盐酸金刚乙胺 FDA批准用于预防和治疗甲型流感的药物 作用机制 改变宿主细胞的表面电荷 抑制病毒穿入敏感细胞和释放核酸的过程 抑制病毒的增殖 金刚乙胺口服吸收很好 但达峰浓度稍慢 一次口服100mg后为2 6h 金刚乙胺lOOmS bid 稳态血峰浓度和谷值浓度分别为O 4 O 5ug ml和0 2 O 4ug m1 与金刚乙胺相比 健康老年人和儿童等量用药 血浆水平无明显差异 金刚乙胺分布容量较金刚烷胺太得多 鼻粘液平均浓度比血浆高50 口服本品至少9O 可代谢掉 血浆半衰期24 36h 慢性肝病和肾脏疾病患者 金刚乙胺的药物动力学不受影响 仅晚期肾功能衰竭的患者应减少用量 药代动力学 适应症 预防和治疗成人A型流感病毒感染 预防儿童A型流感病毒感染 用法和用量本品为口服制剂规格100ml 1 0g 50ml 0 5g 1 预防用药 成年人 本品推荐给成年人的剂量是100mg 即10ml 每日二次 对于严重的肝功能不全 肾衰竭 Crcl 10ml min 患者及中老年家庭护理者 推荐剂量为每日100mg 即10ml 儿童 对于10岁以下儿童 本品每日一次 每次5mg kg 但总量不超过150mg 即15ml 对于10岁或以上的儿童 用量与成人一样 2 成年人的治疗用药盐酸金刚乙胺对于成年人的推荐剂量100mg 即10ml 每日二次 在出现A型流行性感冒的症状和体征时 服用本品越早越好 在48小时内服用本品治疗效果更好 从症状开始连续治疗7天 应避免不必要的长期给药 疗程最长为1周 不良反应 推荐剂量下 一般耐受良好 无严重的肝 肾和血液学方面的毒性 多数不良事件为轻度消化系统和偶有的神经系统反应 如最常见的副作用的症状 食欲减退和恶心 金刚烷胺神经性反应相对多一些 失眠 疲劳 口干神经质 头痛 头昏 注意力不集中 定向丧失 倦怠 嗜睡 共济失调 与剂量有关 剂量大于800mg d可致抽搐 与抗组织胺和抗胆碱药联用 副作用增加 因此 驾驶员 孕妇 脑动脉硬化及癫痫患者忌用 金刚乙胺 200 300mg d 引起中枢神经系统副作用少见 但胃肠道副作用发生率与金刚烷胺相似 甲氰咪胍可使金刚乙胺血浓度增加15 20 阿斯匹林和扑热息痛不影响金刚乙胺的清除率 有关流感预防和治疗方法 1 流行性感冒是一种由流感病毒引起的感染性疾病 几乎每年在世界范围内发生 或者是局部爆发 或者是大规模流行 流行性感冒 流感病毒可分为 甲 A型 乙 B型 丙 C型 导致人类疾病的为A型和B型 A型病毒根据表面抗原又可分成3个亚型 血细胞凝集素H和神经氨酸酶N 从1997年起 A型 H1N1和H3N2 和B型流感病毒开始在全球传播 流感病毒的生物学性质 流感的进展与危害 病情可迅速进展 来势凶猛突然高热 体温超过 甚至继发严重肺炎 急性呼吸窘迫综合征 肺出血 胸腔积液 全血细胞减少 肾功能衰竭 败血症 休克及 综合征 呼吸衰竭及多器官损伤 导致死亡流感还和脑膜炎 心肌炎 心包炎等疾病有关 患者合并肺炎时肺内可见片状影像 严重病例片状影像范围广泛 药物治疗流感 疫苗是预防和控制流感的最好方法 但是流感疫苗也存在不良反应 一般有发热 不适 肌肉酸疼 急性过敏反应 荨麻疹 血管神经性水肿 过敏性哮喘 很少出现 抗流感病毒药物有助于治疗和预防暴发性流感抗病毒治疗 应在发病48小时内试用 金刚烷胺Amantadine金刚乙胺Rimantadine扎那米韦神经氨酸酶抑制剂NIs奥司他韦OseltamivirNIs 已经上市的药物 离子通道M2阻滞剂 金刚烷胺和金刚乙胺 作用机制 改变宿主细胞的表面电荷 抑制病毒穿入敏感细胞和释放核酸的过程 抑制病毒的增殖 金刚乙胺可在病毒进入感染细胞后 抑制M蛋白的离子通道活性 进而阻止病毒脱壳 可降低病毒的感染力 盐酸金刚乙胺可有效抑制所有自然发生的人和动物甲型流感病毒株 包括禽流感H5N1 H5N2 猪流感H1N1 的复制 金刚乙胺 成人剂量每日100mg 儿童每日5mg kg 分2次口服 疗程7天 肾功能受损者酌减剂量 治疗过程中应注意神经系统和胃肠道副作用 老年患者及孕妇应慎用 神经氨酸酶抑制剂 扎那米韦 奥司他韦 达菲 成人剂量每日150mg 儿童剂量每日3mg kg 分2次口服 疗程5天 作用机制 抑制子代病毒从宿主细胞中释放 扎那米韦 口服生物效应较差 通过呼吸道上皮细胞吸收 在1h内达血浆高峰 吸入后24h 气管和支气管都有较高浓度 血浆半衰期为5h 只有10 一20 的药物经肾排出 服用方法受限制 发热 头痛 肌痛 咳嗽或喉痛明显消失为主 可缩短症状中位时间约1d 约30h 恢复正常活动时间提前1 3d 2d 在5 12岁儿童的服用效果观察结果 症状减轻时间提前12h 流感阳性人群提前30h 缺点 但是受扎那米韦服用方法的限制 没有关于幼儿服用后的观察报道 最常见的副作用是暂时性喘鸣 或使有高敏性呼吸道疾病患者的肺功能降低 因此 对于有呼吸道系统疾病的患者不建议使用扎那米韦 主要通过消化系统吸收 由肝酯酶代谢成奥司米韦羧酸盐 这是目前仅知有活性的衍生代谢物 服药后 30min内在血浆中可以测得 3 4h达血浆高峰 终末消除半衰期为6 10h 由肾脏排出 无论是自然感染还是人体试验病毒感染 奥塞他韦均可降低病毒数量及脱落时间 奥司他韦 达菲 体外细胞试验及小鼠体内试验证明 奥司他韦对禽流感病毒和有抑制作用 能够治疗禽流感H5N1和H9N2 可以迅速降低小鼠体内禽流感病毒和的病毒滴度 防止病毒向脑部扩散 如果在流感症状发作前12h内服用奥塞米韦 可至少缩短病程3d 1 12岁儿童服用此药后 症状减轻时间也可提前 奥塞他韦最常见的副作用是胃肠道作用 但如进餐时服用 则较少发生副作用 不同抗流感药物的比较 研究进展 此外 美国弗吉尼亚大学和纽约罗切斯特大学的研究人员研制出一种名为普洛米韦RWJ 270201的药物 亦同属NIs 已经完成了临床试验 研究对象为名成年志愿者因该药尚未批准上市 在此不予评述 中国 阿比朵尔 我国科学家目前已经合成出一种能够治疗甲型H1N1流感等经呼吸道传播的病毒性疾病的新药 名为阿比朵尔类似物 武汉大学医学病毒学研究所所长杨占秋教授带领课题组完成的研究 最早有望在明年用于甲流病毒感染者的早期治疗 从而打破达菲的市场垄断 该药在动物体内具有抗甲流病毒等呼吸道病毒的作用 来源ArchVirol 2007 152 1447 1455 目前 只有部分国家颁布治疗流感的指导原则原则最明确的是英国原则建议 有流感症状的高危成年人和1岁以上的高危儿童可在48h内分别给予扎那米韦和奥塞米韦 并不建议健康成人或儿童使用神经氨酸酶抑制剂 病毒药物治疗流感的指导原则 瑞典并不推荐广泛使用神经氨酸酶抑制剂 但认为对个别发生流感的个体可以酌情使用 对明确是流感病毒B的患者 瑞典政府依据药物体内 体外敏感性试验结果 建议使用扎那米韦 而不是奥塞他韦 盐酸金刚乙胺 FDA批准用于预防和治疗甲型流感的药物 临床研究表明 金刚烷胺能有效预防不同株的甲型流感病毒所引起的感染 特别是当病毒的变异株引起的大流行 流感疫苗尚不能大量生产应用时 价值更大 专家认为 金刚烷胺对甲型H1N1流感的预防效率平均为70 80 与流感疫苗的效率几乎相同 中国疾病预防控制中心首席科学家曾光教授 2009 5月 流感病例诊断及治疗 2 甲型H1N1流感 SARS与禽流感的比较 禽流感是禽流行性感冒的简称 是由甲型流感病毒引起的禽类传染性疾病 被国际兽疫局定为 类传染病 1878年意大利 欧洲鸡瘟 1955年确定AHV 禽流感病毒可分为高致病性 低致病性和非致病性三大类非致病性禽流感 无症状 仅产生H Ab 低致病性禽流感H9N2 H7N7 呼吸道症状轻 食量 产蛋 零星死亡 高致病性禽流感H5N1 最严重 发病率和死亡率 高致病性禽流感病毒可以直接感染人类 禽流感 是指人感染禽流感病毒后所致的呼吸道传染疾病 至今发现能直接感染人的禽流感病毒有 H5N1 H7N1 H7N2 H7N3 H7N7和H9N2亚型毒株 而其中最引人关注的是H5N1亚型禽流感病毒 呼吸衰竭是最常见的并发症 许多患者的病情迅速进展至急性呼吸窘迫综合征 ARDS 甚至多器官功能衰竭 发现晚 病情重 进展快 死亡率高是现阶段人感染高致病性禽流感的特点 人禽流感 1997年香港禽流感流行时出现了人间禽流感 当年5月1例3岁儿童死于不明原因的多器官功能衰竭 同年8月经美国CDC以及WHO荷兰鹿特丹国家流感中心鉴定为禽甲型流感病毒A H5N1 引起的人类流感 18人发病 其中6人死亡 2003年2月香港第二次发生人间禽流感 一个家庭内出现2例病人 1例死亡 2003年 月荷兰发生禽流感病毒H7N7流行 出现轻症病人83例 名兽医死亡 2003年12月5日禽流感在韩国暴发 至今该病毒已经在亚洲10个国家和地区出现过不同程度的流行 至少52人因感染该病毒死亡 人类禽流感历史回顾 卫生部2008年2月26日通报 患者张某 女 44岁 广东省汕尾市海丰县外来务工人员 2月16日发病 月22日病情加重后入院治疗 月24日 广东省疾病预防控制中心对患者呼吸道标本检测 结果为禽流感病毒 H5N1 核酸阳性 月25日 患者病情迅速恶化 经全力救治无效死亡 广东省人禽流感病例 流感病毒属于正粘病毒 Orthomyxovirus 大多呈球形颗粒状 正 副粘病毒的区别是以其核酸是否分节段为标准 分节段者为正粘病毒 不分节段者为副粘病毒 事实上 正粘病毒只有流行性感冒病毒一种 流感病毒 结构 病毒的直径为80 120nm 内有一直径约为70nm的电子致密核心 是病毒的核衣壳 流感病毒的结构主要包括内部的核心 即核衣壳 和外面的包膜 即病毒囊膜 两部分 核酸为单股负链RNA 甲 乙型流感病毒为8个节段 丙型为7个节段 每一个节段就是一个基因 决定流感病毒的遗传特性 根据核蛋白抗原性的不同 可把感染人的流感病毒分为甲 乙 丙三型 分型 病毒囊膜由内向外可分为内膜蛋白 类脂和糖蛋白三层 其中糖蛋白层由两种糖蛋白刺突组成 一种是神经氨酸酶 Neuraminidase A 一种是血凝素 Hemagglutinin HA 神经氨酸酶是由4条相同的糖基化多肽所组成的蘑菇状四聚体 具有酶活性 可水解宿主细胞表面糖蛋白末端的N 乙酰神经氨酸 有利于成熟病毒的释放 抗神经氨酸酶抗体能抑制病毒从细胞释放 但没有中和作用 HA有15个 NA有9个血清型 可以组合成150多个病毒亚型 流感病毒 禽流感病毒图解 命名 1 病毒亚型命名 根据病毒HA和NA组合 H1N1 人 H5N1 H7N7 禽 2 同一株不同实验室的发现 由5个部分组成 型 感染动物 发现地 首次流行地 流行株序号 分离年限和病毒亚型表示方法如 A 鸡 广东 174 04 H5N3 流感病毒 灭活 经过56 30分钟 60 10分钟处理均会丧失活性 加热到65 70 时只要2分钟即失活 对紫外线敏感 用紫外线直接照射病毒可以依次破坏其感染力 血凝素活性和神经氨酸酶活性 在阳光直射下流感病毒40 48小时即失活 禽流感病毒攻击健康细胞照片 照片中的蓝色部分就是H5N1禽流感病毒 下面的红色部分则是健康人体细胞 照片显示H5N1禽流感病毒正在攻击健康的细胞 禽流感传播图解 如果广义地看待禽流感的问题 可以理解为历史上任何一次的流感暴发都源于禽流感 而且无论是人流感病毒 还是其人禽流感病毒 都是甲型流感病毒 不难理解 如果禽流感传播到人 也就是一个新型人流感的诞生 因此其临床特征应该是相似的 临床特征 潜伏期 1 3天 数小时至4天 症状 急性高热 全身症状较重 呼吸道症状不严重 表现为畏寒 发热 头痛 乏力 全身酸痛等 体温可高达39 40 一般持续2 3天后减退 全身症状逐渐好转 但鼻塞 流涕 咽痛 干咳等上呼吸道症状仍较显著 少数患者可有鼻衄 纳差 恶心 腹泻 便秘等轻度胃肠症状 体征 疾病面容 面颊潮红 眼结膜轻度充血和眼球压痛 眼充血 口腔黏膜可有疱疹 肺部听诊呼吸音粗糙 偶闻及胸膜摩擦音 人类流感的临床特征 一般表现 临床特征 单纯型 最常见 热程3 4天 上呼吸道症状持续1 2周 轻症者类似普通感冒 肺炎型 病变沿上呼吸道向下蔓延累及肺实质 发热持续时间较长 咳嗽 胸痛较剧烈 可持续干咳 也可有淡灰色痰 严重者有剧咳 血痰 气急紫绀 肺部影像学检查见散在云片状因影 病程长达3 4周 注意 肺炎型和并发肺部细菌或真菌感染是两回事 中毒型 高热 循环衰竭 可出现休克 DIC ALI ARDS 病死率很高 临床特征 人类流感的临床特征 分型 临床症状 重症患者一般均为H5N1亚型病毒感染 患者呈急性起病 早期表现类似普通型流感 主要为发热 体温大多持续在39 以上 热程1 7天 一般为3 4天 可伴有流涕 鼻塞 咳嗽 咽痛 头痛 肌肉酸痛和全身不适 临床特征 人禽流感的主要临床表现和特征 人禽流感的主要临床表现和特征 部分患者可有恶心 腹痛 腹泻 稀水样便等消化道症状 重症患者病情发展迅速 可出现肺炎 急性呼吸窘迫综合征 肺出血 胸腔积液 全血细胞减少 肾功能衰竭 败血症 休克及Reye综合征等多种并发症 临床特征 治疗 3 卧床休息 营养支持 降温 补足液体量 维持水电和酸碱平衡 镇咳 祛痰 有咯血者积极止血治疗 胸腔积液影响呼吸时积极处理 并发症 继发细菌感染 治疗 合并症治疗合并心脏病 糖尿病 慢性肝病等其他慢性疾病时 应积极治疗 必要时要进行心理治疗 对症和支持治疗 目前WHO对于人禽流感病毒感染的治疗推荐意见 达菲 推荐抗病毒首选药物 早期使用能降低H5N1病毒感染的病死率 而且由于H5N1病毒复制持续的时间较长 在病程后期同样应该使用达菲 遵循个体化治疗的原则 可考虑采纳达菲改良治疗方案 包括双倍剂量 延长用药时间 有可能的情况下与金刚烷胺或金刚乙胺联合用药 目前WHO对于人禽流感病毒感染的治疗推荐意见 常规不推荐使用糖皮质激素 但对于可疑肾上腺功能不全的患者在出现败血症休克需要使用血管升压药物时 可以考虑使用 在H5N1病毒感染的患者长时间或高剂量使用糖皮质激素会导致严重的不良反应 其中包括机会性感染 不应预防性使用抗生素 如果可行 应将微生物检验结果用于指导H5N1患者抗生素的使用 感染控制 人禽流感病例病人管理 对人禽流感疑似病例 临床诊断和确诊病例应尽早采取住院隔离 确诊病例可置同一房间 其余的应置单间隔离 限制病人只在病室内活动 原则上禁止探视 不设陪护 与病人相关的诊疗活动尽量在病区内进行 重症患者的治疗 重症患者应当送入ICU病房进行救治 对于低氧血症的患者应积极进行氧疗 保证患者血氧分压 60mmHg 如常规氧疗患者低氧血症不能纠正 应尽早进行无创或有创机械通气治疗 治疗应按照急性呼吸窘迫综合征的治疗原则 可采取低潮气量 6ml kg 并加用适当呼气末正压 PEEP 的保护性肺通气策略 出现多脏器功能衰竭时 应当采取相应的治疗措施 1资料与方法1 1临床资料流感样疾病住院患儿69例 男37例 女32例 年龄5 15岁 所有入选患儿就诊前病程均 48h 均有高热 体温39 0 40 7 畏寒 全身酸痛 乏力 眼结膜充血 流泪等表现 将69例患儿分为治疗组40例和对照组29例 两组患儿在性别 年龄 病情严重程度上比较差异无显著性 1 2治疗方法两组患儿均给予对症治疗 给药前均给予血查 治疗组 按年龄 体重差异给予不同剂量的金刚乙胺 医药导报 2006年3月第25卷第3期 金刚乙胺治疗流感样疾病40例 病例 本研究显示 治疗组和对照组相比 患儿退热时间 症状缓解时间 病程均有明显缩短P 0 01 在治疗期间 有3例患儿出现轻微胃肠道反应 对症处理后消失 无需停药 未见其他明显不良反应 临床资料体温 37 8 的13岁至16岁患儿 至少有下列两个症状 鼻卡 鼻塞 咽痛 咳嗽 肌痛 乏力 头痛 寒战 出汗且上述症状不超过36h用盐酸金刚乙胺组22例 200mg kg 对照组23例用对乙酰氨基酚溶液3mg kg po qid 疗程均为5d比较治疗组和对照组在不同治疗时间的发热病例数可见在治疗后36 48 60 72 84h治疗组的比例明显低于对照组 盐酸金刚乙胺治疗儿童流感22例 病例 金刚乙胺治疗流行性腮腺炎 2004年9月一2006年7月共收治小儿流行性腮腺炎42例 按彭文伟主编 传染病学 中流行性腮腺炎诊断标准 病例3 两组疗效比较 病例的选择有一定局限性 不能代表金刚乙胺治疗腮腺炎的全部患者情况 不能用于所有腮腺炎患者 但在退热 腮腺肿痛消除时间方面 金刚乙胺均明显优于利巴韦林组 治疗过程中金刚乙胺组未见有并发症发生 而利巴韦林组有4例出现并发症 结论 金刚乙胺治疗流行性腮腺炎有良好的疗效 早期应用金刚乙胺有阻止并发症发生的作用 由于口服用药 治疗方便 费用低廉 且治疗过程未见不良反应 使用安全 郑州市儿童医院药事委员会根据药品的药理作用和手足口病病毒病原学特点 以及国家卫生部2008年版手足口病防治用药指南 遴选并备足18种药品 金刚乙胺口服颗粒排首位用法用量 10岁以下儿童 每日一次 每次5mg kg 但总量不超过0 15g 对于10岁或以上的儿童 用量与成年人一样 其他应用 一 河南新乡医学院附属医院小儿康复科 对小儿具体为婴幼儿感冒的治疗中 长期采用金刚乙胺口服液作为常规用药 用法用量 金刚烷乙胺片3mg kg 每日2次 口服 连用5日 有细菌感染时加用复方磺胺甲基异唑片 复方新诺明片 50mg kg 分2次口服 首次剂量加倍 连用5日 其他应用 二 盐酸金刚乙胺糖浆 口服糖浆 剂型独特 生物利用度好M通道阻滞剂 有效防治甲型病毒引发的流感金刚烷胺同系物 抗病毒活性更强 不良反应更少可用于手足口病 流行性腮腺炎的治疗有效治疗婴幼儿感冒 可作常规用药备选 谢谢