张承宗-急性冠状动脉综合征的药物治疗

急性冠状动脉综合征的药物治疗 天津医科大学第二医院张承宗 概念 3个主要含义 不稳定性心绞痛 UA 无ST段抬高心肌梗死 NSTEMI ST段抬高心肌梗死 STEMI UA特点为无心肌坏死 60天内新发或恶化心绞痛或MI发生后24小时心绞痛 ECG可正常 ST段压低 T波倒置或非特异改变 NSTEMI特点为严重胸痛 有心肌坏死 ECG可正常 ST段压低 T波倒置 新的束支传导阻滞或非特异性改变 STEMI特点为严重胸痛 有心肌坏死 ECG可见ST段抬高 本文着重讨论UA NSTEMI的处理 STEMI早期再灌注治疗包括溶栓 冠状动脉内介入 PTCA和支架术 PCI 和急症处理及恢复期二级预防 不作重点讨论 另有专题 硝酸盐或硝酸酯类 药理作用1 松弛血管平滑肌 动静脉扩张20 40ug min 容量血管40 100ug min 动静脉相等 100ug min2 心脏动力作用需氧减少 心室充盈压 心室容积 收缩压 射血时间 需氧增加 反射性心率 反射性心肌收缩 净效应 心肌需氧下降3 保证心肌氧供促进侧枝循环 血流再分布 改善心内膜下缺血 解除冠状动脉痉挛 作用机制 通过内皮细胞内皮衍生松弛因子 EPRF 即一氧化氮 NO 硝酸盐为供体 与内源性巯基作用产生鸟嘌呤核苷单磷酸 cGMP 另外还可促进前列腺素合成 药代动力学 硝酸甘油舌下 口腔粘膜喷雾 静脉 口服或局部给药 迅速转变成无活性代谢产物 即同分异构体1 2和1 3甘油二硝酸盐 均可见于尿中 半衰期很短在5分钟内 有机硝酸酯类包括硝酸异山梨醇 肝脏为主要代谢部位 通过谷胱甘肽硝酸酯还原酶去硝基变成2 异山梨醇 硝酸盐和5 异山梨醇 硝酸盐 后者对血管作用强大 均从尿排泄 5 单硝酸异山梨醇半衰期4 6小时左右 比母体长 血浆硝酸盐水平和发挥作用时间存在个体差异 慢性给药血浆清除率下降 通过三种途径寻求长效制剂 改变硝酸甘油的分子结构 得出长时间作用口服吸收的化合物 组成随时间释放药物的口服制剂 改变给药途径 硝酸甘油分子结构改变产生的硝酸异山梨醇和硝酸戊四醇酯 pentaerythritoltetranitrate 是长时间作用的口服剂 药物种类 动力学 剂量 表 1硝酸盐类剂量和动力学药物常用剂量开始作用时间峰作用维持时间舌下硝酸甘油0 3 0 6mg2 5min4 8min10 30min硝酸甘油气雾剂0 4mg2 5min4 8min10 30min舌下双硝酸异山梨醇2 5 10mg3 15min15 60min1 2hour硝酸甘油粘膜膏1 3mg2 5min 4 10min3 5hour口服双硝酸异山梨醇5 30mg15 30min45 120min 3 6hour口服5 单硝异酸山梨醇10 20mg30 60min90 180min 4 8hour5 单硝酸异山梨醇缓释剂40 50mg60 120min300min8 12hour口服硝酸戊四醇酯10 40mg30min 3 6hour硝酸甘油油膏 2 1 2 2英寸20 60min60 120min3 8hour硝酸甘油皮肤斑帖剂5 20mg 30 60min 60 180min 24hour 心绞痛的治疗 包括急性冠状动脉综合征中不稳定型心绞痛 尤其冠状动脉痉挛所致 急性发作 应用吸入和舌下含化制剂 甚至可用静脉滴注 维持治疗和予防发作 采用口服和皮肤制剂 随机对照试验表明在改善病死率和病残率为终点方面 缺乏统计学依据 静脉与口服联合或局部应用硝酸盐无明确优点 有机硝酸盐应用后降低不稳定型心绞痛缺血事件发生的频度 其作用包括冠状血管扩张 前负荷和后负荷减少 穿壁血流的再分布 血管痉挛的缓解和抗血小板作用 随机对照试验 用静脉硝酸盐6 25 8mg h滴注24小时以上 硝酸异山梨醇组疼痛和心电图缺血发作明显降低 然而另一试验表明 40例静息心绞痛患者随机接受静脉硝酸甘油 10 200ug min 或联合口服双硝酸异山梨醇 80 240ug min 和局部2 硝酸甘油油膏 0 5 2 0英寸 6小时一次 72小时以上控制缺血无明显差别 静脉硝酸甘油优点为快速滴注 生物半衰期3分钟 如发生副作用停药后可快速消失 对不稳定型心绞痛进展到心肌梗死的预防可能有益 短期指标和长期预后结果有时并不一致 充血性心力衰竭的治疗 冠心病患者产生急性左心衰竭 该类药物有一定疗效 硝酸甘油或硝酸异山梨醇可降低升高的左室舒张末压和周围血管阻力以改善心排血量 与利尿剂正性肌力药物联合尚可一次性推注双硝酸异山梨醇10 20mg治疗急性肺水肿 紧急舌下含化硝酸甘油和双酸异山梨醇亦有暂时疗效 有证据表明 难治性心衰EF 25 者 静脉滴注亦有益处 VHeFT 和VHeft 试验证明 肼苯达嗪 双硝酸异山梨醇和依那普利对降低病死率有效 VHeFT 尚观察到前者EF增加 副作用和禁忌症 1 头痛 血管扩张作用 复性血红蛋白2 血压下降 眩晕 恶心 呕吐3 眼压增高 故青光眼禁用4 禁与万艾可 Viagra 合用5 撤药综合征 耐受性和预防 舌下应用硝酸盐 避免连续接触血管平滑肌可防止耐药 但合用皮肤接触或口服制剂产生交叉耐药性 连续静脉点滴硝酸甘油24 48小时则减少周围和冠状循环作用 间歇给药 耐药性不发生 为避免耐药 应有8 12小时无药期 主要方法是间断和非对称方式给药 硝酸甘油制剂夜间停用12 14小时 口服制剂一日多次者 采用偏时性给药 最后一次不晚于下午6时 静脉制剂除危重患者外 不采用24小时持续滴注 肾上腺素能受体阻滞剂 blocker 能够选择性的阻断肾上腺素能 受体的一组药物 简称 阻滞剂 60年代开始发现为萘心定 pronethalol 但副作用和毒性大 同种的普萘洛尔 propranolol 过去称为心得安 首先进入美国 以后在世界范围广泛应用 40多年来药理学上已取得可喜进展 种类大量增加 临床应用日趋广泛于心血管系统和其他疾病 但是不同类型药物存在着差别 受体阻滞剂的药理和分类 一 表 阻滞剂的分类类别和制剂部分激动作用 膜稳定作用 内源性交感活性 奎尼丁样作用 第一类 非选择性 1 2 阻滞第一组氧烯洛尔Oxprenolol 阿赖洛尔Alprenolol希丙洛尔Penbutolol第二组普萘洛尔Propranolol 第三组布新洛尔Bucindolol 卡替洛尔Carteolol吲哚洛尔Pindolol第四组索他洛尔Sotalol 噻吗洛尔Timolol纳多洛尔Nadolol 受体阻滞剂的药理和分类 二 第二类 心脏选择性 1 阻滞第一组醋丁洛尔Acebutolol 第三组普拉洛尔Practolol 第四组阿替洛尔Atenolol 美托洛尔Metoprolol 倍他洛尔Betaxolol 贝凡洛尔Bevantolol 比索洛尔Bisoprolol 艾司洛尔Esmolol 第三类 非选择性阻滞 阻滞第二组拉贝洛尔Labetolol 卡维地洛尔Carvedilol 地瓦洛尔Dilevalol 第四类 心脏选择性阻滞 阻滞 尚无制剂 直接血管扩张 由于 2激动血管扩张 有的作者列入本组 延长动作电位时间 受体阻滞剂的药代动力学 一 受体阻滞剂间存在药效学重要变异 也有药物动力学的不同 一些药物是脂溶性 在肝脏经过广泛 首次通过代谢 并迅速透过血脑屏障 代表有普萘洛尔 美托洛尔 吲哚洛尔 噻吗洛尔和拉贝洛尔 另一些药物是亲水性 尿中以原形排泄 脑穿透率低 不依靠肝代谢 在肾功能衰竭时半衰期增加 代表可有阿替洛尔和索他洛尔等 需要指出 阻滞剂的治疗持续时间不能以简单的半衰期估算 而药物动力学受体阻滞作用减退仅36 此外有些受体阻滞剂代谢物也有效 受体阻滞剂的药代动力学 二 表2临床应用的 受体阻滞剂药代动力学药物生物利用率 半衰期h脂溶性分布容积L kg蛋白结合 原型尿排泄 活性代谢产物Acebutolol403 4低1 62630 40有Atenolol406 7非常低0 7585无Betaxolol8916 22非常低0 15015无Bisoprolol 909 12中2 926 3350无Carteolol856低4 023 3050 70有Esmolol 0 15低3 4552有Labetalol256 8中 高9 4505无Metoprolol503 7中5 6125无Nadolol3020 24非常低2 13076无Penbutolol10026高 50 70 10 Propronolol362 3高3 9930 5有Pindolol953 4低2 04035 40无Sotalol1005 13非常低1 3 175无Timolol504中1 8 1015无 受体阻滞剂的应用剂量 表3 受体阻滞剂的应用剂量制剂效力 平均静脉剂量 mg kg 平均口服剂量 mg 日 Acebutolol0 30 4600 1200Atenolol0 550 100Betaxolol8 020 40Bisoprolol2 5 10Esmolol0 2 Labetalol20 300200 1200Metoprolol1 00 15100 950Nadolol1 040 240Oxprenolol1 00 2160 320Propronolol1 00 1580 320Pindolol4 00 1520 40Sotalol 1 5200 640Timolol6 01 0 次0 6mg h10 60 与propronolol比较 总量范围 不稳定型心绞痛临床应用 受体阻滞剂广泛应用于治疗不稳定型心绞痛 有一些前瞻性随机试验验证其优点 硝苯地平 美托洛尔 HINT 比较了537例不稳定型心绞痛 美托洛尔200mg 日趋于减少心电图测定的缺血事件 48小时内心肌梗死发生有减少趋势 其他研究也证实相似的结果 副作用和安全性 不良反应可分为两类 1 由于 受体阻滞产生的药理结果 2 与 受体阻滞无关的反应 重要并发症为心力衰竭 窦性心动过缓 房室传导阻滞 低血压 支气管阻塞 疲劳和精神抑郁 急性下壁心肌梗塞早期 尤其合并右室梗塞要慎重给药 老年人要注意 首次剂量综合征 表现明显血流动力学障碍 严重心动过缓及休克 钙离子拮抗剂 钙拮抗剂 Calciumantagonists 又称钙通道阻滞剂 Calciumchannelblockers 60年代开始介入临床 已熟知为一组对心肌 窦房结功能 房室传导 周围血管和冠状循环有广泛作用的药物 这组化合物抑制慢通道钙离子的 型通道 各种制剂目前广泛应用于心血管系统疾病 包括高血压病 冠心病 心律失常和心肌病等 长期优点包括血管床的保护 减少高血压引起的左室肥厚和改善舒张功能 钙离子拮抗剂的分类概况 苯烷基胺类 Phenylalkylamines 为罂粟碱衍生物 主要是维拉帕米 维拉帕米 Verapamil 双氢吡啶类 1 4 dihydropyridines 硝苯地平 Nifedipine 尼群地平 Nitredipine 尼莫地平 尼莫通 尼达尔 Nimodipine 尼索地平 Nisodipine 非洛地平 波依定 康宝得维 Felodipine 氨氯地平 络活喜 Amlodipine 拉西地平 乐息平 Lacidipine 乐卡地平 再宁平 Lercanidipine 等 苯噻嗪类 Benzothiazepines 主要是地尔硫卓 又名硫氮卓酮 合心爽 Diltiazem 钙离子拮抗剂分类 第一代 硝苯地平 维拉帕米 地尔硫卓 半衰期短 生物利用率低 血浆药物浓度波动大 血管选择性差 负性肌力作用强 第二代 a 缓释或控释剂型 缓释异搏定 缓释非洛地平 缓释地尔硫卓 降低峰浓度 增加谷浓度 b 提供血管选择性 负性肌力变性作用减弱 仍短半衰期 大多数为二氢吡啶类 第三代 长半衰期 氨氯地平 半衰期35 50小时 血管紧张素转换酶抑制剂 ACEI 药理作用机制1 ACEI有一些特殊基团 如巯基 SH 羧基 COOH 和磷酸基 PO2 等与ACE的Zn结合而酶失活 Ang 生成抑制 2 对缓激肽系统的作用和前列腺素系统的作用 使缓激肽降解减慢而发挥其扩张血管作用 缓激肽浓度升高促进前列腺素生成 而强烈扩张血管 3 作用于交感神经系统 直接对抗交感传递和 受体阻滞 4 可能的机制有副交感活性增强 重调压力反射 抑制血管加压素的作用 ACEI对心脏血管系统的效应 1 不仅降低血压 并减轻高血压的心肌肥厚 2 降低交感神经张力 3 治疗慢性充血性心力衰竭作用超过其他血管扩张剂 降低前后负荷 4 改善冠脉循环和心肌供血 5 防止再灌注性心肌损伤 促进心肌 顿抑 的恢复 6 防止再灌注性心律失常 尤其室性心律失常 7 改善心室的重塑 8 防止内皮细胞损害后冠状动脉再狭窄 9 消除氧自由基 防止心肌损伤 10 改善心衰患者肾小球滤过率及肾血流量 11 利尿作用 尤其合用利尿剂 12 改善低血钾 13 减少血小板聚集 前列腺素合成增加 14 减轻RAAS激活 卡托普利等甚至提供巯基可防止或延缓硝酸盐的耐药性 15 改善心衰患者的运动耐量 16 对血脂有良好作用 高浓度脂蛋白胆固醇 HDL C 上升 胆固醇 TC 和三酯甘油酯 TG 下降 减少脂质向血管内膜转移 防止动脉硬化 17 增加机体对胰岛素的敏感性 促进糖的利用 改善胰岛素抵抗 ACEI药代动力学和常用剂量 大多数为ACEI的前体 生物利用率低 为25 60 多脂溶性 蛋白结合差 赖诺卡利10 苯那普利 福辛普利75 肝功能关系大 肝功不良应用赖诺普利大多数由肾排出 部分药物有双重代谢途径 福辛普利 雷米普利 佐芬普利 司匹普利和泉多普利肾功障碍一般不用调整剂量 本身有活性者较前体起效快 可用于急症 长效者稳定降压 注意谷 峰比值 增加胰岛素敏感性 赖诺普利最强 卡托普利 依那普利 喹那普利及雷米普利亦可见 药代动力学及常用剂量 一 药物化学基因前体脂溶性卡那普利 Captopril SH 阿拉普利 Alacepril SH 佐芬普利 Zofenopil SH 西拉普利 Cilazapril COOH 苯那普利 Benazepril COOH 地拉普利 Delapril COOH 依那普利 Enalapril COOH 伊达普利 Imidapril COOH 赖诺普利 Lisinopril COOH 莫西普利 Moexipril COOHO 培多普利 Perindopril COOH 喷妥普利 Pentopril COOH 喹那普利 Quinapril COOH 雷米普利 Ramipril COOH 司匹普利 Spirapril COOH 泉多普利 Trandopril COOH 福辛普利 Fosinopril PO2 药代动力学及常用剂量 二 药物达峰时间 h 半衰期 h 剂量 mg 卡托普利 Catopril 1 02 06 25 100 bid tid 阿拉普利 Alacepril 1 01 9佐芬普利 Zofenopil 1 05 5西拉普利 Cilazapril 4 04 02 5 10 qd 苯那普利 Benazepril 1 521 05 40 qd 地拉普利 Delapril 1 31 57 5 60 bid 依那普利 Enalapril 4 016 05 20 qd 伊达普利 Imidapril 6 08 02 5 10 qd 莫西普利Moexipril 1 52 93 75 15 qd 赖诺普利 Lisinopril 7 013 010 80 qd 培多普利 Perindopril 4 09 04 8 qd 喷妥普利 Pentopril 0 60 7喹那普利 Quinapril 2 03 020 40 qd 雷米普利 Ramipril 3 012 010 40 qd 司匹普利 Spirapril 2 530 0泉多普利 Trandopril 4 016 241 4 qd 福辛普利 Fosinopril 3 012 020 40 qd 冠心病应用 该类药物有广泛的适应症 首选是应用于高血压病 有相关的多中心试验 包括著名的HOPE试验 还有主要治疗高血压病 心力衰竭 心肌梗死和心肌病及糖尿病肾病等 除高血压病以外 对冠心病有重要防治作用 ACEI副作用 1 由于肾上腺受抑制使醛固酮下降而使血钾升高 2 因扩张小动脉而引起急性血压下降 造成低血压 故首次应小剂量 3 充血性心力衰竭时肾小球滤过率下降 应用ACEI时应监测肾功能 4 干咳副作用发生较多 发生率11 26 不同的ACEI发生率不同 机制尚未完全阐明 一种认为与抑制内源性激肽的分解 增加呼吸道平滑肌分泌前列腺素慢反应物质和神经激肽 等刺激咽喉 气管内的 受体有关 另一看法可能与ACE遗传基因不同有关 DD型ACE易发生干咳 第三种认为 不同的ACEI对ACE活性中心的 区和 区亲合力不同 区负责催化 ng I变成 ng 区负责催化缓激肽水解 有的ACEI对 区影响较小 干咳反应增加 5 相关神经性水肿发生率约0 1 机制与干咳原因相似 喉水肿可致命 6 偶见有皮疹 味觉异常 粒细胞减少 蛋白尿和肾功能衰竭 Ang 受体拮抗剂分类 类二苯四咪唑类 氯沙坦 losartan 科素亚 坎地沙坦 Candesartan 达洛斯 依贝沙坦 Irbesartan 安博维 替米沙坦 Telmisartan 美卡素 类非苯四咪唑类 Eprosartan 类非杂环类 缬沙坦 Valsartan 代文 Ang 受体拮抗剂应用剂量 制剂半衰期 h 常用剂量氯沙坦2 代谢产物6 9 50 100mg d缬沙坦980 160mg d依贝沙坦75 300mg d替米沙坦2440 80mg d坎地沙坦4 16mg d Ang受体拮抗剂在冠心病中的临床应用 该制剂优点为 1 除妊娠 哺乳及严重肾动脉狭窄外 几乎没有禁忌症 2 可与大多数其他抗高血压药物合用 3 平稳降压 无低血压反应 4 不引起咳嗽 5 安全有效可用于高血压 心力衰竭 心肌肥厚的消退及肾脏保护等 对老年人有安全性 应用方式上可出于以下几个方面的考虑 1 作为AECI的替代治疗 2 与ACEI联合应用 3 达到两个环节上的阻断 ACE和AT1受体 4 达到缓激肽的平衡 目前为止 与ACE抑制剂比较多中心临床试验尚不够充分 大多数试验正在进行 包括缬沙坦Val PREST预防支架后再狭窄 ONTARGET TRANSCEND试验 ONTARGET TRANSCEND为正进行世界各国40多国家800个地区持续5 5年迄今为止关于Ang 受体拮抗剂在心血管领域进行的最大的临床试验之一 ONTARGET主要目的评价替米沙坦单用及与ACEI类雷米普利合用在降低中风心肌梗死心血管死亡和心力衰竭住院的发生率方面的效果 TRANSCEND为平行试验 主要评价对ACEI不能耐受患者使用替米沙坦后的心血管保护作用 我国由高血压联盟主席刘力生教授牵头 包括我院 胸科医院和北京 河北京34个中心 入选2000名以上患者 预计2007年完成 抗血栓治疗药物的分类 一 抗血小板药作用与损伤 粘附 激活 聚集各阶段1 抑制血栓素 TXA2 合成药物 阿斯匹林 Aspirin 苯磺唑酮 sulfinpyazone 失活环氧化酶 Dazoxiben TXA2合成酶阻滞剂 2 抑制血小板TXA2聚集药物 前列腺素 TXA2拮抗剂 sulotroban TXA2受体拮抗剂 3 作用于血小板细胞内 增加环磷酸腺酐 cAMP 浓度药物 西洛他唑 cilostazol 抑制硫酸二脂酶 PDE 双嘧达莫 潘生丁 dipyridamol 4 GP B A复合物抑制剂 噻氯匹啶 ticlopidine 氯吡格雷 clopidogrel 5 GP B A受体拮抗剂 阿昔单抗 abcixmab 埃替巴肽 eptifibatide 来自蛇毒 替罗非班 tirofiban 拉米非班 lamifiban 人工合成 二 溶栓药80年代以前有5种 链激酶 SK 尿激酶 UK 组织型纤维蛋白溶解酶原激活物 t PA 单链尿激酶纤维蛋白溶解酶原激活剂 SCUPA 和甲养苯基化纤维蛋白溶解酶原 链激酶激活剂复合物 APSAC 近年新药rPA reteplase nPA lanoteplase 葡激酶 SAK 及蛇毒制剂和蚓激酶等 三 抗凝血药主要为干扰和抑制凝血因子 其中凝血酶最重要 1 直接凝血酶抑制剂 水蛭素 hirudin 和合成的水蛭素片段 hirugne和hirulog 等 2 间接凝血酶抑制剂 AT 依赖性药物 肝素 低分子肝素和肝素样物质 抑制凝血酶等在体内合成药 双香豆素类 包括新抗凝片 acenocoumarol 和华法令 warfarin 等 对已合成的凝血酶原和凝血因子无作用 起效慢 体外无效 普通肝素 分子量5 000 70 000道尔顿 D 药理作用 1 抗凝作用 肝素与抗凝血酶 AT 结合抑制 a a a a a 主要为 a和 a 2 抗栓作用 与血小板相互作用 3 其他