胰岛素口服降糖药

胰岛素及口服降糖药 1 糖尿病概述 糖尿病 Diabetesmellitus 是一种全身慢性代谢性疾病 是由于胰岛素分泌绝对或 和相对不足 胰岛素的生物效应降低 引起的以高血糖为特征的一组代谢病 2 糖尿病并发症 急性并发症 高渗性非酮症糖尿病昏迷 酮症酸中毒慢性并发症 动脉粥样硬化 心 脑神经病变 多发性周围神经病变 皮肤及其它 皮肤溃疡 皮肤真菌感染 急性细菌性感染 3 糖尿病的分类 型糖尿病 胰岛素依赖性糖尿病 幼年型 insulindependentdiabetesmellitus IDDM 自身免疫机制引起B细胞破坏 胰岛素绝对缺乏 型糖尿病 非胰岛素依赖型糖尿病 non insulindependentdiabetesmellitus NIDDM B细胞功能低下 胰岛素相对缺乏与胰岛素抵抗其他特殊类型糖尿病妊娠期糖尿病 4 A细胞 20 分泌胰高血糖素 glucagon B细胞 75 分泌胰岛素 insulin D细胞 5 分泌生长抑素 SS D1细胞 分泌血管活性肠肽 VIP PP细胞 分泌胰多肽 PP 胰岛素 insulin 结构 A B两条多肽链组成的酸性蛋白质 A链含21个aa残基 B链含30个aa残基 A B两链通过两个二硫键共价相连 6 胰岛素的发现 1926年 首次从动物胰脏中提取到胰岛素结晶1955年 阐明胰岛素序列的一级结构1965年9月17日 中国首次完整人工合成了结晶牛胰岛素 这是当时人工合成的具有生物活性的最大的天然有机高分子化合物 实验的成功使中国成为第一个合成蛋白质的国家 7 胰岛素来源 动物胰岛素 从猪和牛的胰腺中提取 半合成人胰岛素 将猪胰岛素第30位丙氨酸 置换成与人胰岛素相同的苏氨酸 即为半合成人胰岛素 生物合成人胰岛素 利用生物工程技术 获得的高纯度的生物合成人胰岛素 8 体内过程 是一种蛋白质 易被酶消化 口服无效 注射给药 皮下注射吸收快 尤以前臂外侧和腹壁明显 主要在肝 肾和肌肉中被谷胱甘肽转氨酶还原二硫键成巯基 使A B两链分开灭活 进而被蛋白酶水解成短肽或aa 严重肝肾功能不良影响其灭活 9 药理作用 糖代谢 加速全身组织 除脑 对葡萄糖的摄取和利用 减少血糖的来源 降低血糖 1 促进葡萄糖进入细胞 加速葡萄糖的利用 2 促进肝脏等对葡萄糖的酵解和氧化 3 促进肝 肌糖原的合成和储存 4 促进葡萄糖转变为脂肪和氨基酸 5 抑制糖原分解和异生 使血糖降低 10 脂肪代谢 增加脂肪酸和葡萄糖的转运 促进脂肪的合成 抑制脂肪酶 肾上腺素 生长激素及高血糖素的脂肪分解作用 蛋白质代谢 增加氨基酸转运 促进蛋白质的合成 抑制蛋白质的分解 加快心率 增加心肌收缩力 减少肾血流 钾离子转运 促进K 进入细胞增加细胞内K 浓度 降低血钾 临床应用 糖尿病1 IDDM2 NIDDM经饮食控制和口服降糖药不能控制者3 发生各种急性或严重并发症的糖尿病 如酮症酸中毒及非酮症性高渗性昏迷 4 合并重度感染 消耗性疾病 高热 妊娠 创伤以及手术的各型糖尿病 13 高钾血症 胰岛素及Glu进入细胞时 可将K 带入细胞 故可将胰岛素加入葡萄糖液内静滴治疗高钾血症 纠正细胞内缺钾 合用葡萄糖 胰岛素和氯化钾液静滴 促进K 进入细胞 用于心急梗死早期 可防止心肌病变时的心律失常 不良反应 低血糖反应 最常见和严重的不良反应 胰岛素过量所致 表现为饥饿 虚弱 出汗 心悸 苍白 头痛 焦虑 振颤等 严重可致低血糖休克 大脑皮质功能明显失调 表现为惊厥 昏迷甚至死亡 过敏反应 来自动物的胰岛素与人的结构有差异 具有抗原性 制剂纯度低 杂质所致 15 胰岛素耐受性1 急性耐受 血中抗胰岛素物质增多 或因酮症酸中毒 血中大量游离脂肪酸和酮体的存在妨碍了葡萄糖的摄取和利用 需短时间内增加胰岛素剂量达数千单位 2 慢性耐受 抗胰岛素受体抗体 胰岛素受体数量的变化 靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常 换用其他动物胰岛素或改用高纯度胰岛素 并适当调整剂量可有效皮下注射局部可出现红肿 硬结和皮下脂肪萎缩 胰岛素制剂分类及特点 口服降糖药分类 促进胰岛B细胞分泌胰岛素的制剂磺脲类降糖药 SUs 餐时血糖调节剂 瑞格列奈 那格列奈 促进外周组织增加葡萄糖利用的药物双胍类 二甲双胍 抑制肠道葡萄糖吸收的药物 糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂 TZDs 噻唑烷二酮类 18 磺酰脲类 第一代 在磺胺类药物基础上发展而来甲苯磺丁脲tolbutamide D860氯磺苯脲chlorpropamide第二代 苯环上接带芳香环的碳酰胺 作用数十至百倍格列苯脲gluburide 优降糖格列吡嗪glipizide 吡磺环己脲格列美脲glimepiride第三代 在磺酰脲的尿素部分加一个二环杂环 还具改变PLT功能格列奇特gliclazide 19 体内过程 口服吸收快 血浆蛋白结合率高 肝代谢 氧化成羟基化合物 并迅速从尿中排出 20 药理作用及机制 降血糖 对正常人和胰岛功能尚存者 刺激胰岛B细胞释放胰岛素 与磺酰脲受体结合 阻滞ATP敏感钾通道 细胞膜去极化 钙通道开放 细胞内Ca2 胰岛素释放 降低血清糖原水平 增加胰岛素与靶组织的亲和力 增强胰岛素作用 21 抗利尿作用 氯磺丙脲可用于尿崩症的治疗 降低血小板粘附力 刺激纤溶酶原合成 对糖尿病患者容易凝血和有血管栓塞倾向可能有益 第三代药物有此作用 药理作用及机制 22 临床应用 胰岛功能尚存的轻 中型 型糖尿病 尿崩症 23 不良反应 通常耐受性好 不良反应发生率3 2 低血糖 最常见 最严重1 3 消化道不适 0 1 血液系统反应体重增加继发性失效 胰岛敏感性下降 胰岛功能衰竭 24 瑞格列奈 那格列奈 餐时血糖调节剂 进餐时服用 不进餐不服药 作用机理 与Su相似 有不同点与胰岛 细胞膜上结合位点不同不加速 细胞功能衰竭用于2型糖尿病及老年 糖尿病肾病和对磺酰脲类过敏者 25 苯乙双胍 降糖灵 国外已淘汰 应用不当可引起乳酸酸中毒 二甲双胍为目前国际 国内主要应用的双胍类药物 引起乳酸酸中毒少 UKPDS亚组试验显示可以减少肥胖2型糖尿病患者心血管事件和死亡率可以防止或延缓糖耐量异常向糖尿病的进展 2007年中国2型糖尿病防治指南 双胍类 Biguanides 26 药理作用 明显降低糖尿病患者血糖 对正常人无影响降血糖机制 抑制肠壁细胞吸收Glu 增加骨骼肌和周围组织摄取和利用葡萄糖 提高霸组织对胰岛素的敏感性 抑制糖原异生 抑制高血糖素释放等 27 临床应用 应用于轻症糖尿病 尤其肥胖及饮食控制无效者 如果没有禁忌症且能够耐受 二甲双胍是2型糖尿病起始治疗的首选药物 A 2014年ADA糖尿病诊疗指南 28 二甲双胍全面干预CVD危险因素 UKPDS34 二甲双胍可以改善胰岛素敏感性1 仅二甲双胍能降LDL C达10mg dl4 二甲双胍不影响体重4 全面降糖机制 降低A1c达1 2 2 UKProspectiveDiabetesStudy UKPDS Group Lancet1998 9131 352 854 865 NathanDM etal DiabetesCare 2009Jan 32 1 193 203 SaenzA etal CochraneDatabaseSystRev 2009 Issue4BolenS etal AnnInternMed 2007 147 6 386 99 轻微降低舒张压3 消化道症状 食欲下降 恶心 呕吐 腹泻等 因增加糖的无氧酵解 使乳酸产生增多 可出现乳酸性酸血症 酮血症 不良反应 30 葡萄糖苷酶抑制剂 阿卡波糖 acarbose 拜糖平 伏格列波糖 voglibose 倍欣 作用机制 在小肠中竞争性抑制 葡萄糖苷酶 使淀粉等碳水化合物水解产生葡萄糖减慢 因而吸收延缓 血糖峰值降低 用于轻中度 型糖尿病人 主要不良反应为胃肠道反应 腹胀 产气增多等 31 脂解作用增加 肌肉和脂肪组织的葡萄糖摄入降低以及肝脏葡萄糖输出增加 高血糖 胰岛素抵抗 细胞功能异常 游离脂肪酸升高 葡萄糖毒性 脂毒性 胰岛素抵抗与 细胞功能异常相关联 胰岛素增敏药 一类具有2 4 二酮噻唑烷结构的化合物 能改善B细胞功能 显著改善胰岛素抵抗和相关的代谢紊乱 对 型糖尿病和心血管并发症疗效明显 罗格列酮rosiglitazone吡格列酮pioglitazone曲格列酮troglitazone环格列酮ciglitazone恩格列酮englitazone 33 药理作用 改善胰岛素抵抗 降低高血糖1 治疗II型糖尿病 可降低骨骼肌 脂肪和肝脏的胰岛素抵抗 与磺酰脲类或二甲双胍联合治疗可显著降低胰岛素抵抗 并使B细胞功能改善 2 明显降低患者的空腹血糖 餐后血糖 血浆胰岛素及游离脂肪酸水平 34 改善脂肪代谢紊乱 显著降低 型糖尿病者的甘油三酯 增加总胆固醇和HDL C水平 防治 型糖尿病血管并发症 可抑制血小板聚集 炎症反应和内皮细胞的增生 抗动脉粥样硬化 延缓蛋白尿的发生 减轻肾小球的病理改变 改善B细胞功能 增加胰岛的面积 密度和胰岛中胰岛素的含量 阻止胰岛B细胞衰退 降低高胰岛素血症和血浆游离脂肪酸水平 保护B细胞 作用机制与临床应用 是过氧化物酶增殖体激活受体 PPAR 强激动剂 PPAR 在调控脂肪细胞分化和调控糖 脂肪 能量代谢等多种代谢中起着重要作用 与调节胰岛素反应性基因转录有关 用于治疗胰岛素抵抗和 型糖尿病 36 不良反应 贫血 水肿 嗜睡 肌肉和骨骼痛 头痛 消化道症状等 曲格列酮对极少数高敏人群具有明显的肝毒性 可引起肝功能衰竭甚至死亡 应常规检测肝功能 37 口服降糖药物种类 格列本脲 瑞格列奈 治疗糖尿病的新手段 肠促胰岛素 胰高糖素样肽1 GLP 1 和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 GIP 由肠道L细胞 K细胞分泌 改善 细胞功能 延缓糖尿病进展 半衰期短 数分钟内会被二肽基肽酶 DPP IV 降解 2型糖尿病GLP 1GIP分泌水平和活性显著下降 肠促胰素效应显著降低 39 已在中国上市的基于肠促胰素治疗代表性药物 GLP 1受体激动剂 DPP IV抑制剂如 西格列汀维格列汀沙格列汀 基于肠促胰素的治疗 人GLP 1类似物利拉鲁肽 每日一次注射 基于Exendin 4的治疗依克那肽 每日两次注射 40