糖尿病肾病诊治进展摘要

糖尿病肾病诊治进展 WHOReport1997 WorldHealthOrganisation Geneva1997 Estimatedprevalence millions 1995 2000 2025 0 10 20 30 40 50 60 70 80 非洲 美洲 欧洲 亚洲 50 100 世界 150 200 250 300 350 糖尿病的流行病学特点 中国糖尿病肾病流行病学特点 糖尿病肾病在我国的流行趋势可概括为 三高二低 三高 患病率高 致残致死率高 治疗费用高二低 知晓率低 有效治疗率低 DN的流行病学研究 国内 Wangxl etal DiabetMed 2005 22 332 335 2型糖尿病患者微量白蛋白尿的患病率和危险因素 全球流行病学研究 DevelopingEducationonMicroalbuminuriaforAwarenessofrenalandcardiovascularriskinDiabetes DEMAND DEMAND研究 目的通过对微量白蛋白尿的流行病学调查 提高对糖尿病肾脏 心血管等并发症的认识方法多中心研究 对受试者进行单一 随机的白蛋白 肌苷比测定对象 32个国家 多种族 32 000余名2型糖尿病患者 H HParving JBLewis etal KidneyInternational2006 69 2057 63 DEMAND研究 结果 2型糖尿病患者白蛋白尿患病率约50 微量白蛋白尿39 大量蛋白尿10 55 的亚洲和西班牙患者的尿白蛋白 肌酐比升高 而白人患者最低为40 6 中国42个中心5000余例的结果与总体结果极为相似血压 种族 视网膜病变 糖尿病病程 体重 吸烟等是微量白蛋白尿的独立危险因素 H HParving JBLewis etal KidneyInternational2006 69 2057 63 肾脏损害如果得不到干预 预测2030年全球T2DM人数将增长到3 6亿近40 发展成慢性肾病10 20 的糖尿病肾病者会发展成ESRD ADANephropathyinDiabetes Diabetescare vol27 suppl1 Jan2004 2005ADR 糖尿病性终末期肾病的临床花费剧增 AMIET JOYCE etal DIABETESCARE VOLUME27 NUMBER12 DECEMBER2004 2829 2835 糖尿病患者如果出现终末期肾病 其临床花费比心血管并发症治疗费用增加10倍比其他相关并发症治疗费用增加15倍 DN与DKD概念的提出 KDOQI 糖尿病及慢性肾脏病临床实践指南 提出之前 DM患者出现的肾损害多被定义为DM肾病 DN DN的诊断主要依靠临床表现1型DM患者 经肾活检 临床诊断的DN中有相当部分患者不符合典型的糖尿病肾病的肾损害 不同患者之间的变异很大这种状况在2型糖尿病患者中更常见DN是作为临床诊断 还是病理诊断 临床与病理表现的不相符 往往会造成DN诊断的混乱 DKD的诊断 2007年美国KDOQI指南将DKD作为糖尿病肾损害的临床诊断 糖尿病患者临床出现以下任何一条应考虑 大量蛋白尿 微量白蛋白尿并发糖尿病视网膜病变或1型糖尿病病程超过10年者 通过肾活检病理 明确肾损害由糖尿病本身导致则被定义为糖尿病肾小球病 Diabeticglomerulopathy DG 2008年第41届美国肾脏病协会 ASN 年会正式应用DKD取代了DN 但我国目前仍然还在沿用糖尿病肾病 DN 这一概念 糖尿病肾病的临床诊断 5 10年糖尿病史临床有蛋白尿 高血压 肾功能受损等特征性表现同时合并视网膜病变除外其它肾损害 2型DM患者出现以下情况时应考虑并发非DM肾病 无糖尿病视网膜病变肾小球滤过率迅速降低急剧增多的蛋白尿或肾病综合征顽固性高血压血尿其它系统性疾病的症状或体征ACEI或ARB开始治疗后2 3个月内肾小球滤过率下降超过30 CKD的定义 1 肾脏损伤 肾脏结构或功能异常 3个月 可有或无GFR下降 可表现为下面任意一条 病理学检查异常肾损伤的指标 包括血 尿成分异常或影像学检查异常2 GFR 60ml min 1 73m2 3个月 不管有无肾脏损伤证据 分期描述GFR ml min 1 73m2 1肾脏损伤 正常或GFR 902肾脏损伤有轻度GFR 60 893中度GFR 30 594重度GFR 15 295肾衰竭15或透析 CKD的分期 慢性肾脏病临床行动计划 K DOQI 分期临床情况GFR ml min 1 73m2 采取措施1肾损害 90诊断与治疗GFR正常或升高合并症的治疗 延缓肾病进展 控制CVD发生危险因素2肾损害 GFR轻度 60 89估计肾病进展的快慢3肾损害 GFR中度 30 59评估和治疗并发症4GFR严重下降15 29为肾脏替代治疗作准备5肾功能衰竭 15或透析如果存在尿毒症 则进行肾脏替代治疗 糖尿病肾病的自然病程 1 早期肾病的特点为微量白蛋白尿 30mg d或 20 g min 约80 微量白蛋白尿的1型糖尿病患者白蛋白排泄将以每年10 20 的速度增加 历经10 15年 发展到临床蛋白尿 300mg d或 200 g min 同时伴有高血压的出现 该期为显性肾病 一旦发生显性肾病 若未予干预 肾小球滤过率在数年内将逐渐下降 下降速度因人而异 2 20ml min year 糖尿病肾病的自然病程 2 GFR一旦开始下降 下降速度在1型和2型糖尿病患者间没有显著差异 约50 显性肾病的1型糖尿病患者在10年内发展到ESRD 75 患者在20年内发展到ESRD 较高比例的2型糖尿病患者诊断糖尿病后不久即发现微量白蛋白尿和显性肾病 这与糖尿病在诊断之前多年就已存在有关 随着心血管疾病诊治水平的不断提高 越来越多的2型糖尿病由于生存期延长而发展到肾功能衰竭 功能改变 GFR可逆性白蛋白尿 肾体积 结构改变 肾小球基底膜厚度系膜扩张 糖尿病肾病的自然病程 3 糖尿病肾病的发病机制 多因素综合作用的结果 糖代谢紊乱 肾脏血流动力学的改变 多种细胞因子 遗传背景 DN的致病途径 糖代谢异常 多元醇 山梨醇 代谢通路的激活蛋白激酶C PKC 糖基化终末产物 AGEs 葡萄糖转运蛋白 GLUT1 DN的致病途径 血流动力学改变 全身高血压影响肾内血流动力学改变 DN的致病途径 细胞因子的作用 肾小球血流动力学胰岛素样生长因子 IGF 1 血小板来源生长因子 PDGF 细胞肥大转化生长因子 TGF IGF 1细胞外基质代谢TGF IGF 1 PDGF细胞增殖PDGF 成纤维细胞生长因子 FGF 胰岛素信号传递肿瘤坏死因子 TNF IGF 1细胞凋亡TNF TGF 1 糖尿病肾病的发病机制 高血糖 糖化终末产物 肾小球高滤过 肥厚 氧化应激 蛋白激酶C 醛糖还原酶酶 山梨醇 脂质 转化生长因子 GH IGF 1 糖尿病肾病 糖尿病肾病的分期 Mogensen分期 分期病理表现临床表现1高滤过期肾小球肥大GFR 2无症状期肾小球基底膜增厚间断MAU系膜扩张GFR较高或正常 活检 3MAU期GBM明显增厚MAU小动脉壁玻璃样变轻度高血压4临床肾病期部分肾小球硬化尿常规蛋白阳性灶状肾小管萎缩GFR降低肾间质纤维化血压明显升高5肾衰竭期多数肾小球硬化出现肾性贫血多灶性肾小管萎缩肾功能异常肾间质广泛纤维化血压明显升高 糖尿病肾病的病理改变 1 光镜下 早期可只表现为肾小球肥大随着病情进展出现典型三大病理特征 弥漫性系膜成分增多 以基质增加为主 1型糖尿病患者在糖尿病起病4 5年后即可出现 而在2型糖尿病患者则无法预估 肾小球基底膜增厚 在糖尿病发病1 5 2 5年内即可出现 渗出性病变 表现为包曼氏囊内的滴状物 肾小囊滴 或肾小球毛细血管周围半月形纤维素帽 纤维素冠 或小动脉玻璃样变 糖尿病肾病的病理改变 2 特异性病理改变为肾小球硬化症 包括弥漫硬化型和结节硬化型 后者可见典型的KimmelstielWilson结节 常呈局灶性分布 随着病情进展可逐渐出现肾小管萎缩和间质纤维化 晚期可表现为硬化性肾炎 电镜下可见基底膜弥漫性增厚 可达正常厚度的3倍 系膜基质明显增多 影像学在糖尿病肾病的应用 影像学是研究肾脏生理和病理生理的重要手段 越来越受到肾病学家的重视 包括 形态影像学B超 X线检查 CT和MRI DSA 功能影像学断层显像 灌注成像 光学成像 分子影像学 糖尿病肾病的治疗 1 糖尿病肾病发病的独立危险因素遗传背景糖尿病病程高血糖高血压脂代谢紊乱蛋白尿吸烟 糖尿病肾病的治疗 2 遗传因素及糖尿病病程是人为无法干预的 因此 对糖尿病肾病的治疗主要集中在对血糖 血压 血脂及蛋白尿的控制当然 生活方式的干预 包括低蛋白饮食及戒烟等也是不可忽视的重要环节 控制血糖 1 UKPDS DCCT等证实 严格的血糖控制可以明显减少糖尿病肾病的发生 但是否有助于延缓糖尿病肾病的发展还缺乏足够的证据 多数指南均将HbA1c目标值定为6 5 以下 但2008年两大循症医学ADVANCE ACCORD结果提示 将HbA1c控制在6 5 以下 可以减少DN的发生 但却不能减少心血管事件 反而可能增加患者的死亡率 DCCT结果 结论 胰岛素强化治疗能有效地延缓T1DM微血管并发症的发生和进展 控制血糖 2 因此 2008年美国肾脏病协会指出 无论是否并发DKD 糖尿病患者的HbA1c应控制在7 0 左右 不宜过低 另外 应用HbA1c作为血糖监测指标时 需要注意某些疾病状态对检测值的影响 例如贫血或其它红细胞寿命缩短疾病可导致HbA1c检测值偏低 而尿毒症 由于酸中毒及氨甲酰化的影响 能使检测值偏高 控制血压 高血压不仅是糖尿病肾病的重要临床表现之一 而且又加重了肾脏的 高滤过 高灌注 高压力 状态 形成恶性循环 因此 严格的血压控制不仅可以有效预防糖尿病肾病的发生 而且可以延缓糖尿病肾病的发展 2型糖尿病患者高血压的患病率 蛋白尿正常 UAE 30mg 天 微量白蛋白尿 UAE30 300mg 天 大量白蛋白尿 UAE 300mg 天 所有患者 TarnowLetal DiabetesCare1994 17 1247 1251 高血压定义为 血压 140 90mmHg UAE 尿白蛋白排泄率 降压药物的选择 降压药的选择 ACEI ARB 非二氢吡啶类CCB 利尿剂 受体阻断剂80年代末期 ACEI类药物的降压效果逐渐被认识1993年 临床实验证实 卡托普利可以有效延缓1型糖尿病肾病的发生 发展 这一结论被随后的实验进一步证实 降压药物对血脂 血糖及血尿酸的影响 降压药种类对血脂影响对血糖影响对血尿酸影响利尿药ACEIARB 受体阻滞剂 受体阻滞剂注钙通道阻滞剂 血管扩张药及中枢降压药对上述代谢无影响 CKD应用ACEI ARB的原则 早期足量长期联合 服用ACEI或ARB的注意事项 服用ACEI或ARB期间应密切监测SCr及血钾变化 用药头两月 宜1 2周检测一次 若无变化 以后酌情延长监测时间SCr265 mol L 3mg dl 时应密切观察肾功能及血钾 并及时处理双侧肾动脉狭窄患者禁用ACEI或ARB 单侧肾动脉狭窄对侧肾功能正常患者可用ACEI或ARB 但需从小剂量用起 并应密切检测血压及SCr变化 血压达标 中国糖尿病防治指南 无肾损害及尿蛋白1 0g 日者 血压应控制在125 75mmHg理想目标 SBP 125mmHg DBP 75mmHgDBP不宜 70mmHg 低于70mmHg 心血管事件发生反而上升 每下降5mmHg 心血管事件增加11 调脂治疗 血脂异常是糖尿病肾病常见的并发症 它既是心血管疾病的独立危险因素 又是促进慢性肾脏病进展 影响其预后的重要指标 血脂异常对CKD患者肾脏病进展的影响 直接加速慢性肾脏病进展的机制 促进肾脏内的动脉粥样硬化 对肾脏细胞的直接毒性 肾小管上皮细胞对滤过的蛋白 白蛋白和载脂蛋白 中的脂肪酸 磷脂和胆固醇的重吸收能促进肾小管间质炎性反应 泡沫细胞形成和组织损伤 脂蛋白在肾小球系膜区的积聚能促进基质生成和肾小球硬化 高脂血症的治疗 治疗高脂血症需药疗配合食疗高胆固醇血症为主者选用羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 应将降低低密度脂蛋白胆固醇 LDL 作为首要目标 首选他汀类调脂药 高甘油三脂血症为主者选用纤维酸衍生物 如果甘油三脂 TG 水平超过4 5mmol L 应首先使用降低TG的贝特类药物 以避免发生胰腺炎一旦LDL达标 如果TG超过1 5mmol L或HDL低于1 1mmol L 可考虑使用贝特类药物 调脂治疗的注意事项 无肾功能不全患者 无需调整剂量伴有肾功能不全患者 注意药物的蓄积反应 警惕 肌毒性 和 肝毒性 降脂药物使用展望 目前CKD患者的他汀类使用率较低 只有不到25 的患者接受了他汀类药物治疗对占全部肾损害患者的大多数的轻度或中度CKD患者应增加他汀的使用率然而 对那些有严重肾病的患者 GFR 30mL min 则需要谨慎 而且他汀类药物对这类患者是否真正有益 尚需等待大样本多中心的随机研究加以证实 调脂治疗的目标 靶目标值如下 TCHDL CTGLDL C理想1 14 5 单位 mmol L 降低尿蛋白 蛋白尿不仅是糖尿病肾病的主要临床特征之一 而且也是糖尿病肾病发生 发展的独立危险因素虽然我们强调控制血糖 血压 血脂 但其控制目标都有一个下限 并非越低越好 而是低些好些 thelower thebetter 惟独对于尿蛋白的控制则是越低越好 thelowest thebest 常用的降低尿蛋白治疗药物 ACEI ARB是公认的降蛋白药物 但其降蛋白效果往往需要应用较大剂量CCB改善微循环药物 如胰激肽原酶等扩血管药物 如PGE1 几酮可可碱等中药 如肾炎康复片 金水宝等目前 我们开始尝试应用免疫抑制剂治疗大量蛋白尿 取得一定疗效 但尚处在临床摸索阶段 饮食治疗 循症医学证实 减少蛋白质的摄入能有效延缓糖尿病肾病的发展 肾功能正常的临床糖尿病肾病患者 蛋白0 8g Kg d GFR 者 蛋白0 6g Kg d可同时服用 酮酸保证每日30 35Kcal Kg热量 防止营养不良 食物摄入的选择 最好选择动物蛋白 尽量以鱼 鸡等白色肉代替猪 牛等红色肉 盐应少于6g d 出现肾功能不全时应降至2g d 食油尽量选择植物油 应同时补充各种维生素和叶酸 科学规律运动 糖尿病肾病早期 可以选择以快走为主的有氧运动 每天饭后半小时左右 避免长时间 强度非常大 能持续升高血压的运动 若出现临床蛋白尿就不宜进行较大强度的运动 其它 抗凝治疗戒烟避免各种加重肾损害的因素 少用或禁用肾毒性药物 糖尿病肾病一旦出现肾功能不全 其治疗与慢性肾脏疾病 CKD 的处理原则类似 糖尿病肾病治疗的前景 潜在方法改善肾小球通透性抗肾小球纤维化 如TGF 中和抗体 糖基化终末产物 AGEs 抑制剂蛋白激酶C抑制剂抗氧化应激药物肠促胰岛素噻唑烷二酮类降糖药物及基因治疗等 糖尿病肾病的预防 由于糖尿病肾病目前还缺乏行之有效的治疗手段 因此 应该强调糖尿病肾病的早期预防 早期发现和早期治疗 糖尿病的筛查 1 糖尿病肾病的早期预防的重点是糖尿病的早期发现 有糖尿病家族史 多胎妊娠 肥胖及高血压等因素者 应该积极进行糖尿病普查 以此达到提前预防和早期治疗糖尿病肾病 糖尿病的筛查 2 2008年美国ADA关于糖尿病筛查建议 1超重或肥胖 有糖尿病高危因素的人群和没有糖尿病高危因素但年龄大于45岁的人群应进行糖尿病或糖尿病前期的筛查检测2如筛查正常 至少每3年进行复查3空腹血糖和 或75g葡萄糖负荷后2h血糖均可用于糖尿病前期和糖尿病的筛查4对于空腹血糖受损人群 OGTT能更好地评估其患糖尿病风险 完善治疗 对于已诊断为糖尿病的人群 控制好血糖是预防糖尿病肾病的关键把血糖控制到接近正常水平能最大程度减少糖尿病的微血管并发症控制血压也是预防糖尿病肾病的重要措施之一 关于糖尿病伴高血压的患者 收缩压应控制在130mmHg 舒张压在80mmHg以下 糖尿病肾病的筛查 关于筛查的建议 1型糖尿病病程 5年的患者和所有2型糖尿病患者 每年检查微量白蛋白尿 不管蛋白尿的程度如何 所有成人糖尿病患者至少每年检测一次血肌酐 以评估GFR和对CKD进行分期 谢谢大家