糖尿病降糖药物

降糖药物 糖尿病药物治疗需面对的问题 选择何种或哪些药物开始治疗 起始量是多少 血糖可降低多少 怎么调整剂量 会不会出现低血糖 一 降糖药物的分类种类 作用机制 副作用 注意事项二 降糖药物的选择三 自己的做法 九大类降糖药物 双胍类药物 双胍类药物 种类苯乙双胍二甲双胍 Adiposetissue 二甲双胍 抗高血糖作用机制 改善胰岛素抵抗 全面控制空腹和餐后高血糖 二甲双胍作用地位 Cusi 2000 胰岛素抵抗和高胰岛素血症 型糖尿病 中心性肥胖 高血压 TG HDL PAI 1 纤维蛋白原 脂毒性 减少心血管疾病 高血糖 50 70mg dl胰岛素抵抗 15 30 甘油三酯 20 胆固醇 5 8 体重下降或不增加纤溶系统异常改善血管作用有益 Cusi DeFronzo DiabetesReviews 6 89 1998 二甲双胍超越降糖的益处全面控制心血管病多重危险因素 二甲双胍剂量 疗效依赖性研究 最佳疗效2000mg 天 可降低HbA1c达2 500mg 1000mg 1500mg 2000mg 2500mg HbA1C p 0 001 GarberAJ AmJMed1997 102 491 7 双胍类药物副作用 常见有消化道反应恶心 呕吐 腹胀 腹泻最严重 乳酸性酸中毒 每年10万人中约有3人发病 多发于老年人 肾功能不全的患者尤要注意 应用二甲双胍应注意的几个问题 用法用量 首剂 500mgBid随餐或餐后服用逐渐加量至500mgTid 禁忌证 肌酐 1 4mg dl GFR 60ml min 使用静脉内造影剂当天肝功能不全感染 酗酒缺氧或接受大手术 磺脲类 磺脲类降糖药物的种类 特点 化学名英文名每片剂量 mg 剂量范围 mg d 作用时间 h 肾脏排泄 格列本脲Glibenclamide2 52 5 15 016 2450格列吡嗪Glipizide52 5 30 08 1289格列吡嗪控释片55 206 12格列齐特Gliclazide8080 32010 2080格列齐特缓释片3030 12012 20格列喹酮Gliquidone3030 18085格列美脲Glimepiride1 21 82460 磺脲类药物作用机理 刺激胰岛B细胞分泌胰岛素与B细胞膜上的SU受体结合 关闭K 通道 开启Ca 通道 细胞内Ca 升高 促使胰岛素分泌外周作用减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗 磺脲类药物的副作用 磺脲类主要副作用为 低血糖 体重增加 高胰岛素血症 低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉 且持续时间长可能的心血管不良反应 有争论认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上ATP敏感的钾通道 妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应 磺脲类药物临床应用的注意点 降糖效果及剂量与残存的胰岛功能有关 新诊断 FBS 13 9mmol L 有较好胰岛功能 胰岛抗体阴性的效果较好中度肾功能减退 肌酐清除率30 60ml min 宜选用格列喹酮一般每天最大剂量用到4片 6片不用于B细胞功能衰竭 急性代谢紊乱 严重并发症 妊娠药物影响 阿司匹林 别嘌呤醇 丙磺舒 酒精 利尿剂 什么是磺脲类药物失效 原发性失效 第一次使用 至最大剂量 连续4 6周仍效果不佳 称为原发性失效 发生率10 选错对象 继发性失效 最初一个月或更长时间内有效 以后效果渐差 将药量加至足量 仍不能控制血糖 年发生率 5 10 用药5年后 约30 主要是 胰岛B细胞功能下降 失效 空腹血糖高于10mmol L HbA1c 9 5 值得注意的是 有些病友使用到最大剂量仍不能很好控制血糖 是因为进食控制不严格 运动过少或未按医嘱服药 这种情况不属于继发性失效 磺脲类的失效 磺脲类药物失效 重新审查适应症 LADA 胰岛素治疗 肥胖 二甲双胍治疗 改善饮食疗法和运动疗法 坚持正确的服用方式 换用其他磺脲类药物 胰岛素 磺脲类联合应用 格列奈类 格列奈类的种类 氯茴苯酸类 瑞格列奈 诺和龙 孚来迪 餐前10分钟内服用 剂量范围是0 5 16mg 日苯丙氨酸衍生物 那格列奈 唐力 餐前5 10分钟内服用 格列奈类的作用机制及特点 主要作用部位在胰腺 不影响心血管快开快闭 刺激早相胰岛素 模拟生理性胰岛素分泌 预防高胰岛素血症 低血糖发生率低进餐服药 餐前10 15分 不进餐不服药 提供糖尿病患者灵活方便的服药方式 格列奈类临床应用注意点 吸收快 起效快和作用时间短降低餐后血糖为主不与磺脲类联用副作用 低血糖 体重增加 较轻 严重肾功能或肝功能不全的患者不用 胰岛素增敏剂 噻唑烷二酮类thiazolidinedione TZD 吡格列酮 pioglitazone 罗格列酮 rosiglitazone 噻唑烷二酮类的作用机理 高选择性激活PPAR peroxisomeproliferatoractivatedreceptor 过氧化物酶增殖体激活受体 促进外周组织胰岛素利用 GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖摄取减少肝中糖异生作用可降低瘦素 肥胖基因和肿瘤坏死因子 减少胰岛素抵抗 噻唑烷二酮类药物的临床应用 单独使用时不导致低血糖常见副作用 体重增加和水肿 与胰岛素联用时更明显心力衰竭 NYHA心功能分级 级以上 活动性肝病或转氨酶升高超过正常上限2 5倍以及严重骨质疏松和骨折病史的患者应禁用本类药物可引起头痛 乏力 腹泻 贫血和红细胞减少 葡萄糖苷酶抑制剂 阿卡波糖Acarbose伏格列波糖Voglibose 葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理 葡萄糖苷酶抑制剂的临床应用 主要降餐后血糖适用于碳水化合物为主要食物成分的患者防止或延缓IGT进展为2型糖尿病主要副作用为消化道反应单独使用不引起低血糖 合用患者出现低血糖 需使用葡萄糖或蜂蜜 胰高糖素样多肽1 GLP 1 GLP 1是由肠道L细胞分泌的天然葡萄糖调节肽 GLP 1 胰高糖素样肽 1 是一种由31个氨基酸组成的肽链1由胃肠道L 细胞分泌1通过进食反应分泌2 直接腔内刺激和间接神经刺激 是肠促胰素家族成员之一肠促胰素是天然葡萄糖调节肽GIP是另一种肠促胰素2 1 Druckeretal ProcNatlAcadSciU S A1987 84 3434 8 2 Drucker368 1696 705 人体内GLP 1具有多重生理作用 BaggioLL etal Gastroenterology 2007 132 6 2131 57 GLP 1葡萄糖浓度依赖性降低血糖的机制 HenquinJ Diabetes49 1751 1760 2000 作用机制 肠道GLP 1释放 无活性GLP 1 9 36 进餐 活性GLP 1 7 36 GLP 1受体激动剂 34 二肽基肽酶 4 DPP 4 GLP 1受体激动剂通过激动GLP 1受体而发挥降低血糖的作用 DDP 4抑制剂 常用列汀类药物比较 1 利格列汀片中文说明书2 盐酸西格列汀片中文说明书3 维格列汀片中文说明书4 沙格列汀片中文说明书5 阿格列汀片中文说明书 DDP 4抑制剂的作用机制 二肽基肽酶 4 DPP 4 抑制剂通过抑制DPP 4而减少胰升糖素 1 GLP 1 在体内的失活 增加GLP 1在体内的水平GLP 1以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌 抑制胰高血糖素分泌 DDP 4抑制剂的临床应用 单独使用DPP 4抑制剂不增加低血糖发生的风险 也不增加体重在有肾功能不全的患者中使用时 应注意按照药物说明书来减少药物剂量 胰高糖素样多肽1 GLP 1 受体激动剂 胰高糖素样多肽1 GLP 1 受体激动剂 剂量范围 mg d 作用时间 h 半衰期 h 艾塞那肽Exenatide0 01 0 02102 4利拉鲁肽Liraglutide0 6 1 82413激动GLP 1受体而发挥降低血糖的作用GLP 1受体激动剂以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌 抑制胰高血糖素分泌能延缓胃排空 通过中枢性的食欲抑制来减少进食量 GLP 1受体激动剂对人体具有多重直接的生理作用 肝糖输出 胃肠运动 动物试验 认知与记忆功能 保护与改善功能 胰高糖素样多肽1 GLP 1 受体激动剂 有显著的降低体重作用单独使用不明显增加低血糖发生的风险常见胃肠道不良反应 如恶心 呕吐等 多为轻到中度 主要见于初始治疗时 副作用可随治疗时间延长逐渐减轻有胰腺炎病史的患者禁用此类药物 DPP 4抑制剂与GLP 1类似物的差异 SGLT2抑制剂 肾脏在葡萄糖稳态平衡中起到了重要作用 GerichJE DiabetMed 2010 27 136 142WrightEMetal JInternMed 2007 261 32 43 葡萄糖的滤过 180g d 葡萄糖的重吸收 180g d 葡萄糖在肾脏的重吸收和再循环 葡萄糖输入 250g d 饮食摄入 180g d葡萄糖生成 70g d糖异生 肝脏 肾脏 肝糖原分解 肝脏 葡萄糖利用 250g d 脑 125g d肾脏 25g d身体的其他部分 100g d 每日滤过和重吸收180g葡萄糖体内的葡萄糖稳态平衡 净余 0g 天 正常人葡萄糖在肾脏滤过和重吸收的示意图1 2 Abdul GhaniMAetal EndocrPract 2008 14 782 790 BaysH CurrMedResOpin 2009 25 671 681 肾脏葡萄糖的重吸收依赖于钠 葡萄糖共转运蛋白 SGLTs SGLT 1andGLUT1 SGLT 2andGLUT2 集合管 近曲小管 肾小球 远曲小管 葡萄糖滤过 S1 90 S3 10 髓袢 葡萄糖重吸收 无 痕量葡萄糖排出 SGLT 钠 葡萄糖共转运蛋白 GLUT 易化扩散的葡萄糖转运蛋白 SGLT2特异性高 选择性高 是最重要的葡萄糖转运体 WrightEM etal JIntMed2007 261 32 43 SGLT1基因突变会导致葡萄糖 半乳糖吸收不良综合征 主要症状是严重腹泻 SGLT2抑制剂 减少肾脏葡萄糖重吸收达到降糖效果 EMWright AmJPhysiolRenalPhysiol2001 280 F10 8YJLee etal KidneyInt Suppl2007 106 S27 35 SHan Diabetes 2008 57 1723 9 Dapagliflozin Summaryofproductcharacteristics Bristol MyersSquibb AstraZenecaEEIG 2012 选择性抑制肾脏近曲小管葡萄糖的重吸收糖尿导致血糖下降 直接缓解葡萄糖毒性不依赖于胰岛素的独特机制 和多种胰岛素依赖降糖药物机制互补 对难治性2型糖尿病患者也有疗效 多余葡萄糖尿液排出增加 p 0 05 RahmouneH etal Diabetes2005 54 3427 34 2型糖尿病患者肾小管细胞SGLT2表达和摄糖能力增加 研究采用免疫隔离 并从新鲜尿液提取脱落的人近端肾小管上皮细胞 HEPTECs 对其进行原代培养 高度富集的主要菌株分化并表达特征性近端肾小管表型标记物CD13 氨基肽酶以及SGLT2 碱性磷酸酶 通过检测相关标记物的表达情况 评估2型糖尿病患者肾小管细胞相关功能 SGLT2抑制剂 达格列净 Dapagliflozin 卡格列净 Canagliflozin 恩格列净 Empagliflozin 伊格列净 Ipragliflozin 托格列净 TofogliflozinHydrate 鲁格列净 Luseogliflozin Ertugliflozin 商品名 Steglatro 与全因死亡 心血管死亡 心血管病变 心力衰竭 肾功能下降和终末期肾病发生的风险下降相关降低成人2型糖尿病合并CVD患者心血管死亡风险的适应症还具有抑制钠离子重吸收 轻度利尿作用 以及减重作用 所以对于合并肥胖 高血压的2型糖尿病患者也是一剂良药 SGLT2抑制剂临床应用 SGLT2抑制剂临床应用注意事项 开始SGLT 2i治疗之前需评估肝肾功能情况 在轻中度肝功能不全时无需调整剂量 在重度肝功能不全不建议使用 治疗过程中每年至少监测1次监测肾功能 1 泌尿生殖道感染发生细菌和霉菌感染的机会增加 在女性多中为阴道念珠菌病 外阴阴道炎等 大部分发生在用药的初始4个月内 在男性中多为念珠菌性龟头炎和阴茎包皮炎 常发生于治疗后1年内 叮嘱患者注意个人外阴部卫生 适量饮水 保持小便通畅2 单用无低血糖3 糖尿病酮症酸中毒 DKA 非常少见 大多数病例发生于胰岛素缺乏的糖尿病患者中 比如1型糖尿病患者以及病程较长的2型糖尿病等诱因多为手术 过度运动 心肌梗死 极低碳水化合物摄入等应激事件 有些患者联用胰岛素的患者胰岛素减量过快 SGLT2抑制剂临床应用注意事项 SGLT2抑制剂临床应用注意事项 4 低血容量 低血压发生率低 尤其是肾功能不全患者 老年患者 收缩压偏低者或正在服用髓袢利尿剂的患者5 低密度脂蛋白胆固醇 LDL C 升高机制不明 动物研究发现SGLT 2i下调LDL受体表达 减少LDL C代谢6 在临床试验和药物上市后还报告了其它不良事件 如急性肾损伤风险 骨折 坎格列净 截肢风险 坎格列净 FDA已经给予黑框警示 等 虽然药物与不良事件是否存在因果关系仍待研究 但临床上还是务必注意 胰岛素 胰岛素制剂 胰岛素起始治疗 中国2型糖尿病防治指南 2010 胰岛素起始治疗 2012年ADA EASD共识如HbA1c 9 可直接考虑联合治疗 两种非胰岛素类药物或直接加用胰岛素有严重高血糖症状和 或血糖重度升高 血糖16 7 19 4mmol L 或HbA1c10 12 强烈建议直接开始胰岛素治疗 胰岛素的起始治疗中基础胰岛素的使用 基础胰岛素包括中效或长效胰岛素是口服药物失效时OHA 胰岛素治疗的首选用药使用方法 继续OHA治疗 联合中效或长效胰岛素睡前注射起始剂量为0 2单位 公斤体重如白天血糖不达标 可改为每天多次注射 基础胰岛素 病人简单操作的1 2 3剂量调整方案 首先锁定空腹血糖FBG到100mg dL每次增加2IU每3天一次 FBG5 6mmol L100mg dl 起始剂量 3天 2IU 3天 3天 3天 3天 2IU 2IU 2IU 2IU 如果连续3天FBG 100mg dL 剂量增加2IU如果连续3天FBG 180mg dL 剂量增加4IU 时间 剂量 IU 天 Yki JarvinenH etal Diabetogia 2006 49 3 442 451 基础胰岛素 医生简单应用的2 4 6 8剂量调整方案 从每天0 2IU kg甘精胰岛素开始 每周调整剂量 RiddleMetal DiabetesCare 2003 26 3080 3086 从每天0 2IU kg甘精胰岛素开始 每周调整剂量 从每天0 2IU kg甘精胰岛素开始 每周调整剂量 从每天0 2IU kg甘精胰岛素开始 每周调整剂量 从每天0 2IU kg甘精胰岛素开始 每周调整剂量 从每天0 2IU kg甘精胰岛素开始 每周调整剂量 预混胰岛素的使用 使用对象 在饮食 运动和口服降糖药治疗的基础上 HbA1c较高的2型糖尿病患者 可以直接使用预混胰岛素作为胰岛素的起始治疗 但胰岛素促泌剂应停用1型糖尿病在蜜月期阶段 可以短期使用预混胰岛素2 3次 天注射使用方法 起始的胰岛素剂量一般为0 4 0 6U kg体重 日 按1 1的比例分配到早餐前和晚餐前根据空腹血糖 早餐后血糖和晚餐前后血糖分别调整早餐前和晚餐前的胰岛素用量 每3 5天调整一次 每次调整的剂量为1 4单位 直到血糖达标 多次胰岛素注射治疗 胰岛素强化治疗 使用对象 在基础胰岛素和口服药物联合治疗后餐后血糖控制欠佳需要进餐时间灵活的患者在预混胰岛素治疗的基础上血糖仍然未达标或反复出现低血糖者使用方法 根据空腹血糖和三餐后血糖的水平分别调整睡前和三餐前的胰岛素用量 每3 5天调整一次 根据血糖水平每次调整的剂量为1 4单位 直到血糖达标 特殊情况下胰岛素的应用 新诊断的2型糖尿病伴有明显高血糖时可以使用胰岛素强化治疗 胰岛素治疗的常规路径 胰岛素治疗 胰岛素治疗是控制高血糖的重要手段胰岛素治疗的患者需加强教育坚持生活方式干预自我血糖监测低血糖危险因素 症状和自救措施理想的胰岛素治疗应接近生理性胰岛素分泌的模式餐时胰岛素 基础胰岛素 降糖药物的选择 2017年2型糖尿病防治指南 糖尿病防治指南 二甲双胍 磺脲类 最便宜二甲双胍 葡萄糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类 最安全二甲双胍 基础胰岛素 最合适 更强调血糖控制目标应个体化 HbA1c 7 0 即平均血糖浓度8 3 8 9mmol L 餐前血糖浓度 130mg dl 7 2mmol L 餐后血糖浓度 180mg dl 10 0mmol L 个体化治疗方案是关键更严格的目标 6 0 6 5 年轻 健康患者更宽松的目标 7 5 8 0 年老 有伴发疾病 低血糖倾向等避免低血糖 DiabetesCare2012 35 1364 1379 Diabetologia2012 55 1577 1596 Numberofinjections Regimencomplexity 1 2 3 Low Mod High Moreflexible Lessflexible Flexibility Non insulinregimens Basalinsulinonly usuallywithoralagents Basalinsulin 1 mealtime rapid actingInsulininjection Basalinsulin 2 mealtime rapid actinginsulininjections Pre mixedinsulintwicedaily 胰岛素方案更多元化 关键点 血糖目标与降糖治疗方案必须个体化饮食 运动与教育 任何2型糖尿病治疗的基石除非禁忌 二甲双胍 最佳的一线用药二甲双胍的联合用药数据有限 1 2个口服 注射药物的联合治疗是合理的 尽可能减少副作用最终 许多患者需要胰岛素 或联合其他药物 治疗维持血糖控制所有治疗决策应当和患者共同制定 关注偏好 需求与价值 全面心血管风险的降低必须是治疗的关键 为个体患者选择合适的治疗药物 CV 心血管NathanDM etal DiabetesCare 2009 32 1 193 203 自己的做法 自己的做法 看重 HbA1c的结果及药物对HbA1c的效果 降糖药物对糖化血红蛋白的作用 自己的看法 看重 HbA1c的结果及药物对HbA1c的效果新发病人 效果 服药的便利性 费用 安全性 近期饮食了解的必要性尿常规的重要性老病人调整药物前 要了解饮食运动变化 药物使用 血糖仪情况病房胰岛素的选择要考虑后续治疗的情况 2型糖尿病患者当生活方式干预不能有效控制血糖时 应尽早开始药物治疗降糖药物的作用靶点不一 传统降糖药物未能覆盖所有治疗靶点根据病情 血糖特点 药物作用靶点选择不同类型降糖药物个体化治疗 当一种药物不能有效控制血糖时应选择联合用药 可优势互补 有效控制血糖达标 小结 79 谢谢大家