四环素类及氯霉素类抗生素

第四十章四环素类及氯霉素类抗生素 抗菌谱广 旧称广谱抗生素 大多数G G 菌四体 立克次体 衣原体 支原体 螺旋体 某些原虫 阿米巴 第一节四环素类 tetracyclines A B C D 5 6 7 四环素类基本结构 氢化骈四苯母核 四环素类抗生素分为天然的和半合成两大类天然四环素 金霉素 1948年用于临床 土霉素 1950年用于临床 四环素 1953年用于临床 2 半合成四环素 多西环素 强力霉素 米诺环素 二甲氨四环素 美他环素 甲烯土霉素 分类 金霉素现仅限于外用土霉素已基本不用四环素用于某些感染性疾病 抗菌谱广 可口服应用 方便 但由于细菌对四环素类耐药现象严重 对大多数常见致病菌所致感染疗效明显降低 天然四环素 抗菌谱广抗菌活性较强耐药菌株较少服药次数少不良反应较轻 半合成四环素 多西环素 米诺环素 美他环素 1 抗菌谱广 1 对G 菌作用不及青霉素和头孢菌素 2 对G 菌作用不及氨基糖苷类和氯霉素 3 对支原体 立克次体 螺旋体作用强 4 对结核杆菌 绿脓杆菌 病毒 真菌无效 抗菌活性 米诺环素 多西环素 美他环素 地美环素 四环素 土霉素 抗菌作用 2 抗菌机理 快效抑菌剂 与核糖体30S亚基的A位特异性结合 阻止氨基酰tRNA进入A位 抑制肽链延长和蛋白质合成 改变细菌细胞膜通透性 使菌体内核苷酸及其他重要成分外漏 抑制细菌DNA复制 抗菌作用 1 细菌获得四环素类药物泵出基因 使菌体内药物浓度降低 2 细菌基因表达增强 大量生成核糖体保护蛋白如TetM蛋白 阻碍四环素类与核蛋白体的结合 3 细菌产生灭活酶 使药物失活 耐药机制 口服 口服易吸收 吸收不完全 影响口服吸收因素 1 食物 饭后服用血药浓度比空腹服用下降50 2 多价阳离子 Ca2 Mg2 Al3 Fe2 可与四环素类抗生素形成络合物 排出体外 影响吸收 如要合用 服药间隔3小时 3 碱性药 H2受体阻断剂 抗酸药减少吸收4 酸性药物如VitC促进吸收 体内过程 2 分布 吸收后分布比较广泛 1 可沉积在骨和牙组织中 2 脑脊液浓度低 3 胆汁中浓度较高 形成肝肠循环 可用于胆道感染 3 排泄 1 部分以原形由尿排泄 尿中浓度高 可治疗泌尿系统感染 2 由于肝肠循环 部分可从肠道排泄 临床应用 1 四体 感染 多为首选 立克次体感染 斑疹伤寒 Q热和恙虫病等 衣原体感染 鹦鹉热 沙眼和性病性淋巴肉芽肿等 支原体感染 支原体肺炎和泌尿生殖系统感染等 螺旋体感染 莱姆病 回归热等 2 细菌性感染 首选 肉芽肿鞘杆菌感染引起的腹股沟肉芽肿布鲁菌病 不良反应 局部刺激作用 口服可引起恶心 呕吐 腹泻等症状 肌内注射刺激性大 禁用 静滴易引起静脉炎 光敏反应 患者受到阳光和紫外线照射时易出现红斑 多西环素较四环素和米诺环素多见 肝 肾毒性为长期口服或大剂量静脉给药所致 可致肝脂肪性坏死 加重肾功能不全 易发生于孕妇 对骨骼和牙齿生长的影响 四环素牙药物与新形成的骨骼和牙齿中的羟磷灰石晶体结合形成四环素 磷酸钙复合物 造成恒齿永久性棕色色素沉着 俗称牙齿黄染 牙釉质发育不全 还可抑制胎儿 婴幼儿骨骼发育 禁用于妊娠 月以上的妇女8岁以内的儿童 二重感染真菌病 以白色念珠菌多见 表现为鹅口疮 肠炎 假膜性肠炎 病情严重 有死亡危险 这是由于耐四环素的难辩梭菌产生强烈外毒素 引起肠壁坏死 体液渗出 剧烈腹泻 导致失水或休克等症状 a 停用广谱b 抗菌 真菌病 制霉菌素 两性霉素B难辨梭菌性肠炎 万古霉素 替考拉宁 甲硝唑 多西环素 是土霉素的衍生物 又称强力霉素 属长效半合成四环素类 是四环素类药物的首选药 抗菌活性比四环素强2 10倍 具有强效 速效 长效的特点 消除t1 2长达12 22h 每日用药1次 口服吸收良好 不易受食物影响 大部分药物随胆汁进入肠腔排泄 肠道中的药物多以无活性的结合型或络合型存在 很少引起二重感染 少量药物经肾脏排泄 肾功能不良时粪便中药物排泄增多 故肾衰竭时也可使用 应饭后服用 以大量水送服 服药后保持直立体位30min以上 以避免引起食管炎 静脉注射时 可能出现舌麻木及口腔异味感 易致光敏反应 其他不良反应少于四环素 多西环素 口服吸收良好 不易受食物影响 脑脊液中的浓度高于其他四环素类 消除t1 2为11 22h 抗菌活性强于其他同类药物 此外 对四环素或青霉素类耐药的链球菌 金葡菌和大肠埃希菌对米诺环素仍敏感 米诺环素 与多西环素基本相同 特别适用于治疗酒糟鼻 痤疮和沙眼衣原体所致的性传播疾病 以及上述耐药菌引起的感染 除四环素类共有的不良反应外 米诺环素产生独特的前庭反应 出现恶心 呕吐 眩晕 运动失调等症状 首剂可迅速出现 女性多于男性 用药期间不宜从事高空 驾驶和精密作业 米诺环素 第二节氯霉素 chloramphenicol 氯霉素类 从委内瑞拉链丝菌培养液提取 因其结构简单 问世后次年即能人工合成 是目前唯一可人工合成的天然抗生素1950年发现氯霉素诱发致命性不良反应 抑制骨髓造血机能 其临床应用受到极大限制 抗菌谱 广谱 对革兰阴性菌作用强于阳性菌 属抑菌药 对革兰阳性菌的作用不如青霉素类和四环素类 对流感嗜血杆菌 脑膜炎奈瑟菌 肺炎链球菌具有杀灭作用 对结核分枝杆菌 真菌和原虫无效 氯霉素类 氯霉素类 作用机制 与细菌核糖体50S亚基的肽酰转移酶作用位点结合 阻止P位肽链的末端羧基与A位氨基酰tRNA的氨基发生反应 阻止肽链延伸 抑制蛋白质合成 氯霉素的结合位点接近大环内酯类和克林霉素的作用位点 同时应用则相互竞争靶点 产生拮抗作用 耐药菌产生氯霉素转乙酰基酶 使药物失活 某些革兰阴性菌通过染色体突变 使某些特异性外膜蛋白缺失或减少 造成外膜对氯霉素的通透性降低 细菌可通过突变 接合或转导机制 获得氯霉素耐药基因 但耐药性产生较慢 氯霉素类 耐药性 分布广泛 脑脊液中浓度高 易透入胎儿循环及乳汁中 对眼组织通透性好体内药物的90 在肝脏与葡萄糖醛酸结合而失活 代谢产物和10 的原形药物由尿中排泄 亦能在泌尿系统达到有效抗菌浓度 肝药酶抑制药 体内过程 氯霉素类 伤寒 副伤寒 细菌性脑膜炎 脑脓肿立克次体感染 Q热 恙虫病 及衣原体沙眼眼内炎及全眼球炎 穿透力强 临床应用严格掌握适应证 一般不作首选药 用药期间定期检查血象 氯霉素类 可逆性血细胞减少 较常见 发生率和严重程度与剂量大或疗程长有关 表现为贫血 白细胞减少症或血小板减少症 及时停药可恢复 部分病人可能发展成致死性再生障碍性贫血或急性髓细胞性白血病 不良反应 1 血液系统毒性 再生障碍性贫血 发病率与用药量 疗程无关 一次用药亦可发生 发生率低 1 3万 但死亡率很高 多在停药数周或数月后发生 幸存者日后发展为白血病的几率很高 可能与抑制造血细胞线粒体中核蛋白体70s亚基有关 原因 早产儿和新生儿肝脏缺乏葡萄糖醛酸转移酶 肾排泄功能不完善 对氯霉素解毒能力差 药物剂量过大可致中毒 表现 循环衰竭 呼吸困难 进行性血压下降 皮肤苍白和发绀 故称灰婴综合征 一般发生于治疗的第2至第9天 症状出现2d内的死亡率可高达40 2 灰婴综合征 3 其他 口服用药时出现恶心 呕吐 腹泻等胃肠道症状 少数病人有过敏反应 皮疹 药热 血管神经性水肿 视神经炎 视力障碍等 还可见溶血性贫血 葡糖 6 磷酸脱氢酶缺陷者 二重感染