神经-肌肉接头疾病

第十九章神经 肌肉接头疾病 DiseasesofNeuromuscularJunction 神经病学 第5版 本章重点 1 重症肌无力 MG 的概念 临床表现及治疗2 MG有哪些临床诊断试验3 MG危象的概念 类型及临床表现 鉴别诊断及抢救原则4 MG与肌无力综合征的鉴别 第一节概述 概念 神经 肌肉接头 neuromuscularjunction NMJ 疾病是一组NMJ处传递功能障碍疾病 电冲动必须通过NMJ 突触间化学传递 中枢 运动神经末梢 支配骨骼肌运动 NMJ传递是复杂的电化学过程 突触 突触前膜 内含神经递质乙酰胆碱 ACh 囊泡ACh释放至突触间隙ACh与突触后膜 肌膜 皱摺内乙酰胆碱受体 acytylcholinereceptor AChR 结合 运动单位 运动神经元及支配的肌纤维 概念 产生AChR自身抗体 使AChR受损或减少 重症肌无力 肉毒杆菌中毒高镁血症 抑制胆碱酯酶活力 导致ACh作用过度延长 ACh合成 释放减少 有机磷中毒 Lambert Eaton综合征氨基甙类药物 阻碍钙离子进入神经末梢 美洲箭毒素 与AChR结合 阻断ACh与AChR结合 肌无力 本组疾病发病机制涉及不同的环节 第二节重症肌无力MyastheniaGravis 神经 肌肉接头处 neuromuscularjunction 定位发生传递障碍的 transmissiondysfunction 获得性 acquired 自身免疫病 autoimmunedisease 定性 神经肌肉接头 概念 部分 全身骨骼肌易疲劳 呈波动性肌无力特点 活动后加重 休息后减轻 晨轻暮重 临床特征 概念 人群发病率8 20 10万患病率约50 10万20 40岁常见 40岁女性患病率为男性2 3倍 中年以上发病者以男性居多胸腺瘤 50 60岁MG患者多见 10岁仅10 家族性病例少见 流行病学特点 MG动物模型自身免疫性重症肌无力 EAMG 的Lewis大鼠血清可测到AChR Ab 与突触后膜结合AChR免疫荧光法检测AChR数目显著减少 免疫学说 病因 发病机制 正常 MG 病因 发病机制 病因 发病机制 80 90 的MG患者外周血可检出AChR Ab 其他肌无力患者通常 对MG有诊断意义 许多AChR Ab 患者可检出抗肌肉特异性受体酪氨酸激酶抗体 MuSK 也可能是免疫介导的 病因 发病机制 推测某些特定的遗传素质个体 病毒 其他非特异性因子感染胸腺 导致 肌样细胞 表面AChR构型改变 刺激免疫系统产生AChR Ab 15 的MG患者合并胸腺瘤 约70 的MG患者胸腺肥大 淋巴滤泡增生 胸腺可检出AChR亚单位mRNA 正常 增生的胸腺可发现 肌样细胞 myoidcell 具有横纹并载有AChR 病因 发病机制 MG患者常合并其他自身免疫性疾病 MG患者HLA B8 DR3 DQB1 基因型频率较高 提示可能与遗传因素有关 2 遗传学说 病因 发病机制 约70 的成人型MG患者胸腺不退化 腺体淋巴细胞增殖 重量较正常人重 约15 的MG患者有淋巴上皮细胞型胸腺瘤 淋巴细胞为T细胞 NMJ突触后膜皱摺丧失或减少 突触间隙加宽 AChR密度减少 病理 1 首发症状眼外肌无力 上睑下垂 ptosis 斜视 复视 diplopia 眼球运动受限瞳孔括约肌不受累 临床表现 MG典型临床特点 肌无力呈斑片状分布 皱纹减少 表情困难 闭眼 示齿无力 连续咀嚼困难 进食经常中断 颈肌受损时抬头困难 2 临床特征 90 的病例眼外肌麻痹 面肌受累 咀嚼肌受累 延髓肌受累 颈肌受累 饮水呛 吞咽困难 声音嘶哑 鼻音 临床表现 肢体无力 上肢重于下肢 近端重于远端呼吸肌 膈肌受累 出现咳嗽无力 呼吸困难偶心肌受累可突然死亡呼吸肌麻痹 继发吸入性肺炎可导致死亡 严重时出现 平滑肌 膀胱括约肌一般不受累 临床表现 奎宁 奎尼丁 普鲁卡因酰胺 青霉胺 心得安 苯妥英 锂盐 四环素 氨基糖甙类抗生素可加重症状 感染 妊娠 月经前常 精神创伤 过度疲劳 避免使用的药物 病情加重原因 诱因 临床表现 受累肌易疲劳 持续活动导致暂时性肌无力加重 短期休息后好转是MG特征性表现 3 临床检查 疲劳试验 持续向上凝视2min 上睑下垂可加重 短暂休息后肌力改善 受累肌无力不符合任一神经 神经根 中枢神经系统病变分布 进展性病例受累肌可轻度肌萎缩 感觉正常 通常无反射改变 临床表现 患者急骤发生延髓肌 呼吸肌严重无力 以致不能维持换气功能 称为危象 是MG常见的致死原因 4 危象 Crisis 肺部感染 手术 胸腺切除术 可诱发危象 情绪波动 系统性疾病可加重症状 临床表现 胆碱能危象 Cholinergiccrisis 肌无力危象 Myastheniccrisis 反拗危象 Brittlecrisis 4 危象 Crisis 临床表现 1 Osserman分型被国内外广泛采用 经 2年从 型发展为 a B型 型 眼肌型 A型 轻度全身型 B型 中度全身型 型 重症急进型 型 迟发重症型 临床分型 型 占15 20 仅眼肌受累 A型 30 进展缓慢 无危象 可合并眼肌受累 对药物敏感 B型 25 骨骼肌 延髓肌严重受累 无危象 药物敏感性欠佳 型 约10 症状同 型 型 15 症状危重 进展迅速 数周至数月达高峰 胸腺瘤高发 可发生危象 药效差 常需气管切开 辅助呼吸 死亡率高 临床分型 具有HLA A1 A8 B8 B12 DW3抗原的MG患者多为女性 20 30岁起病AChR Ab检出率较低合并胸腺增生 早期胸腺摘除效果好 2 根据发病年龄 性别 伴发胸腺瘤 AChR Ab HLA相关性 治疗反应等综合评定MG分为两个亚型 临床分型 具有HLA A2 A3抗原的MG多为男性 40 50岁发病AChR Ab检出率较高 多合并胸腺瘤皮质类固醇疗效好 临床分型 3 其他类型 约12 MG母亲的新生儿出现吸吮困难 哭声微弱 肢体无力 呼吸功能不全症状生后48h内出现症状 持续数日至数周 逐步改善 直至完全消失母亲 患儿都能检出AChR Ab 新生儿症状随抗体滴度降低而消失严重呼吸功能不全患儿可血浆交换治疗 呼吸机支持 营养 新生儿MG 临床分型 少见 症状重 家族史 新生儿期通常无症状 婴儿期表现眼肌麻痹 肢体无力 2 先天性MG AChR基因突变导致离子通道病 包括 慢通道综合征 离子通道开放期异常延长对ACh反应增强奎尼丁有效 快通道综合征 对ACh反应减弱抗胆碱酯酶药可能有效 临床分型 3 其他类型 可发现胸腺瘤 40岁以上患者常见 辅助检查 1 胸部X线 CT平扫 约90 的全身型MG患者3Hz或5Hz重复电刺激出现衰减反应 神经肌肉传递障碍 眼肌型阳性率低 故正常不能排除诊断 2 电生理检查 低频波幅递减 5HZ 右面神经 辅助检查 3 AChR Ab测定 85 90 的全身型 50 60 单纯眼肌型MG患者AChR Ab滴度增高但抗体水平可与临床状况不平行 辅助检查 1 诊断 根据病变主要侵犯骨骼肌症状的波动性晨轻暮重特点服用抗胆碱酯酶药物有效等通常可确诊 诊断 鉴别诊断 可疑病例可通过下述检查确诊 重复活动后受累肌肉肌无力明显加重 AChR Ab滴度测定 诊断 鉴别诊断 1 诊断 AChR Ab增高敏感性88 特异性99 但正常不能排除诊断 疲劳试验 Jolly试验 疲劳试验 Jolly试验 重复活动后受累肌肉肌无力明显加重 诊断 鉴别诊断 1 诊断 新斯的明1 2mg肌注 20min肌力改善 约持续2h为 新斯的明 neostigmine 试验 注射前 注射后 诊断 鉴别诊断 阿托品0 4mg肌注可拮抗流涎增多 腹泻 恶心等毒蕈碱样反应 抗胆碱酯酶药物试验 1 诊断 腾喜龙10mg 注射用水稀释至1ml i v注射2mg 如可耐受30s内i v注射8mg30s内肌力改善 持续约5min为 抗胆碱酯酶药物试验 诊断 鉴别诊断 腾喜龙 tensilon 试验 1 诊断 用低频 5Hz 高频 10Hz以上 重复刺激尺神经 腋神经 面神经如动作电位波幅递减10 以上为 MG 率约80 应停用抗胆碱酯酶药24h后检查 否则可假阴性 神经重复电刺激检查 诊断 鉴别诊断 1 诊断 2 鉴别诊断 1 MG与Lambert Eaton肌无力综合征鉴别要点 诊断 鉴别诊断 明确的病史新斯的明 腾喜龙也可改善症状 2 肉毒杆菌 有机磷中毒 蛇咬伤引起NMJ传递障碍 诊断 鉴别诊断 2 鉴别诊断 肌萎缩侧索硬化进行性肌营养不良伴延髓麻痹 甲亢 神经症等 诊断 鉴别诊断 2 鉴别诊断 3 其他肌无力 1 抗胆碱酯酶药 溴吡斯的明 pyridostigminebromide 60mg 4次 d 根据症状确定个体化剂量 吞咽困难可餐前30min服药晨起无力可起床前服长效溴吡斯的明180mg 少数患者可用新斯的明1 2mg 肌肉注射 可改善症状 不能影响病程 治疗 腹痛 腹泻 恶心 呕吐 流涎 支气管分泌物增多 流泪 瞳孔缩小 出汗等 毒蕈碱样副作用 预先用阿托品0 4mg可减轻肠管蠕动过强 唾液过多 治疗 1 抗胆碱酯酶药 抗胆碱酯酶药反应较差 已行胸腺切除患者适用 用药早期肌无力可能加剧 应住院治疗 剂量 疗程个体化 Cushing综合征 高血压 糖尿病 胃溃疡 白内障 骨质疏松 戒断综合征等 副作用 病因治疗 治疗 2 皮质类固醇 大剂量泼尼松 开始60 80mg d p o 症状好转逐渐减至维持量 隔日5 15mg d 隔日用药可减轻副作用 1个月症状改善 数月疗效达峰 甲基泼尼松龙冲击疗法 1g d 连用3 5d 1 3个疗程 用于反复发生危象 大剂量泼尼松不缓解 治疗 2 皮质类固醇 硫唑嘌呤 azathioprine 2 3mg kg d 自1mg kg d 开始 严重或进展型病例胸腺切除术后 用抗胆碱酯酶药改善不明显可试用小剂量皮质类固醇疗效不持续患者 骨髓抑制 易感染应定期检查血象 肝 肾功能 白细胞 3 109 L停用 治疗 3 免疫抑制剂 病因治疗 骁悉 mycophenolatemofetil 1g p o 2次 d 通常迟至数月起效 选择性抑制T B淋巴细胞增生 治疗 3 免疫抑制剂 副作用轻微 腹泻 恶心 腹痛 发热 白细胞减少 水肿等 疗效持续数日 数月 安全 费用昂贵 暂时改善病情急骤恶化 肌无力危象患者症状 胸腺切除术前处理 避免 改善术后呼吸危象 治疗 4 血浆置换 病因治疗 剂量0 4g kg d i v滴注 连用3 5d用于各种类型危象 较血浆置换简单易行副作用 头痛 感冒样症状 1 2d可缓解 治疗 5 免疫球蛋白 病因治疗 胸部CT 纵隔窗 胸腺瘤 治疗 6 胸腺切除 60岁MG患者全身型MG 包括老年患者 眼肌型合并胸腺瘤眼肌型伴复视约80 无胸腺瘤患者术后症状可缓解 治疗 6 胸腺切除 病因治疗 症状严重患者一般不宜胸腺切除 可改善 缓解症状 疗效常在数月或数年后显现 抗胆碱酯酶药量不足引起肺感染 大手术 包括胸腺切除术 后常可发生呼吸肌无力 构音障碍 吞咽困难患者易吸入口腔分泌物导致危象 肌无力危象 最常见 约1 MG患者出现腾喜龙试验可证实 维持呼吸功能 预防感染 至患者从危象中恢复 治疗 治疗 7 危象的处理 出现肌束震颤 毒蕈碱样反应可伴苍白 多汗 恶心 呕吐 流涎 腹绞痛 瞳孔缩小 胆碱能危象 应立即停用抗胆碱酯酶药 待药物排出后重新调整剂量 改用其他疗法 治疗 治疗 7 危象的处理 抗胆碱酯酶药过量所致腾喜龙无效 加重 腾喜龙试验无反应 反拗危象 停用抗胆碱酯酶药 输液维持 改用其他疗法 治疗 治疗 7 危象的处理 抗胆碱酯酶药不敏感所致 气管切开无菌操作护理雾化吸入 及时吸痰保持呼吸道通畅 呼吸肌麻痹 立即气管切开人工呼吸器辅助呼吸 防止并发症 肺不张 肺感染等 是抢救成功的关键 治疗 7 危象的处理 大多数MG患者药物治疗有效重症患者常死于吸入性肺炎等并发症 预后 第三节Lambert Eaton综合征 Lambert EatonSyndrome Lambert Eaton综合征也称肌无力综合征是一组累及胆碱能突触的自身免疫病 概念 Definition 小细胞肺癌最常见 60 的小细胞肺癌患者有不同程度的Lambert Eaton综合征其他如胃癌 前列腺癌 直肠癌等偶与自身免疫病 恶性贫血 系统性红斑狼疮等 有关 或查不到病因 确认与原发肿瘤有关 约2 3的患者伴癌肿 病因 发病机制 1 病因 抗肿瘤抗体与周围神经末梢突触前膜电压门控性钙通道发生交叉反应 影响ACh释放 2 发病机制 神经肌肉传递障碍 副肿瘤病变 病因 发病机制 神经 肌肉接头突触结构示意图 男性患者居多 多在50 70岁发病神经症状常早于肿瘤症状 潜伏期可长达5年 临床表现 1 表现肌无力 易疲劳 患肌分布与MG不同肢体近端肌 躯干肌症状明显 常见膝 踝反射消失眼外肌不受累 咽喉肌较少受累患肌持续收缩后肌力可逐渐增强 之后又呈病态疲劳 临床表现 2 常发生口干 少汗 便秘 阳痿等自主神经症状 临床未表现肌无力的肌肉也可出现 1 神经重复电刺激检查 高频刺激使递质释放增加所致 低频电刺激波幅变化不大 高频电刺激运动神经反应幅度增高2 20倍 波幅增高 200 为 与MG表现相反 辅助检查 高频电刺激20HZ 尺神经 波幅递增 辅助检查 1 神经重复电刺激检查 可呈 反应 但不如MG明显 3 NMJ突触前膜电压门控性钙通道自身Ab P Q亚型 对任何病因Lambert Eaton综合征均呈高度敏感性 特异性 4 AChR Ab滴度不高 个别病例合并眼睑下垂 AChR Ab水平增高 辅助检查 2 腾喜龙 新斯的明试验 中老年男性肺癌患者出现肌无力 易疲劳患肌短暂用力收缩后肌力反而增强 持续收缩后又呈病态疲劳2 高频神经重复电刺激波幅明显增高3 腾喜龙 新斯的明试验 4 可检出电压门控性钙通道自身抗体P Q亚型 诊断 鉴别诊断 1 免疫抑制剂如皮质类固醇 硫唑嘌呤 血浆置换 免疫球蛋白i v疗法可缓解症状 治疗 2 抗胆碱酯酶药无效3 盐酸胍25 50mg kg d 分3 4次 p o 可对严重残疾患者有益药物副作用 骨髓抑制 肾功能衰竭 治疗 4 病因治疗手术切除肺癌即使对原发病无效 常可改善肌无力症状 治疗 谢谢