膀胱癌生物治疗

膀胱癌的生物治疗 北京大学第三医院泌尿外科黄毅 肿瘤细胞逃避免疫攻击的机制 肿瘤抗原表达缺陷 抗原调变 且异质性肿瘤细胞MHC 类分子表达下降或缺如肿瘤细胞产生的细胞因子的负性调节作用肿瘤细胞能自发分泌免疫抑制性因子 如TGF2BIL210 血管内皮生长因子 VEGF 等 可抑制T细胞的分化 促进Th12Th2平衡向Th2漂移 并下调T细胞黏附或 和共刺激分子的表达 诱导对肿瘤特异性CTL的耐受 黏附分子 共刺激分子缺陷肿瘤细胞表面的黏附分子 共刺激分子的表达往往缺陷 使得T细胞活化过程中缺乏第二信号而不能被有效激活 不能激发起有效的抗肿瘤免疫应答 抑制性免疫细胞亚群的作用 近年来被广为研究的调节性T细胞 RegulatoryTcells Treg 肿瘤相关巨噬细胞 Tumor2associatedmacrophages 生物治疗 通过调动宿主的天然防卫机制或给予机体某些物质 而获得抗肿瘤效应 始于80年代初期 其标志是1982年Oldham提出的生物反应调节剂 BiologicalResponseModifier 即BRM理论BRM的基本理论依据是肿瘤发生 发展中机体防御系统和肿瘤细胞之间失去平衡 并通过调动机体固有防御能力去抵抗肿瘤 细胞因子是由免疫细胞 淋巴细胞 单核 巨噬细胞 和相关细胞 纤维母细胞 内皮细胞等 产生的一类调节细胞功能的高活性多功能蛋白质多肽 通过自分泌及 或旁分泌方式完成细胞自身功能 参加复杂的细胞 细胞调节网络 调节细胞的生长分化和免疫功能 细胞因子 Cytokine 治疗 IL 2抗肿瘤效应的研究历史 NCI的StephenRosenberg首次报道了25例晚期黑色素瘤和肾癌病人经大剂量IL 2加LAK细胞治疗后 有效率达44 这一成绩轰动了世界并开创了IL 2及其所诱导细胞治疗肿瘤的临床应用 经十几年的临床实践和全世界各大研究所和医院的努力 IL 2的应用范围在不断拓展 适应症不断扩大 治疗方案推陈出新 1985年新英格兰杂志 IL 2分子生物学特点 1976年首次发现IL 2 最初被认为是T细胞生长因子 现在发现其为T辅助细胞Th1的产物 人IL 2基因位于4号染色体 受体细胞 T细胞 B细胞 NK细胞 巨噬细胞 IL 2分子生物学特点 IL 2是由133个氨基酸组成的糖蛋白 分子量15 4kDa IL 2水平的临床意义 IL 2与免疫IL 2与肿瘤参考值 28 09 38 69pg ml IL 2与免疫 IL 2是免疫调节的核心物质 抗病能力 IL 2 或缺失 免疫应答异常 反复感染 病情加重 IL 2 免疫功能 免疫功能 肿瘤发生 IL 2与肿瘤 IL 2水平低下易致肿瘤发生 转移和复发IL 2用于肿瘤的生物治疗 肿瘤治疗方法 手术化疗放疗生物治疗 IL 2抗肿瘤机制 IL 2 T CTL 肿瘤 NK LAK 免疫球蛋白 T TNF 干扰素 NK B T NK B B IL 2的抗肿瘤机制 诱导产生细胞毒性T淋巴细胞 CTL 诱导淋巴细胞转化为淋巴因子激活的杀伤细胞即LAK细胞 促进自然杀伤细胞 NK 的增殖 促进B淋巴细胞的增殖与分化 使机体产生体液免疫 分泌包括抗体在内的免疫监视分子 促进TNF IFN IL 6等其它免疫因子的产生与释放 IL 2应用范围 肾癌 膀胱癌 肺癌 乳腺癌 肝癌 直肠癌等恶性肿瘤的治疗 癌性胸腹水的控制手术前后及放疗 化疗后的治疗 增强机体免疫功能微小残留病灶清除感染性疾病 IL 2在膀胱癌治疗中的作用 膀胱癌的局部免疫治疗 多中心生长特点手术是膀胱移行细胞癌的主要治疗方法术后6 12个月内复发率高达40 70 防治肿瘤复发是提高膀胱肿瘤治疗水平的关键卡介苗 BCG 膀胱内灌注疗法公认为预防膀胱癌复发的有效方法 BCG膀胱灌注预防肿瘤复发机理 BCG膀胱灌注 非特异性炎症反应 内源性IL 2 内源性IFN T淋巴细胞 TNF等细胞因子 巨噬细胞 清除体内残存肿瘤细胞 BCG免疫治疗的缺陷 毒副反应多90 病人出现膀胱炎 排尿困难 尿路刺激 血尿等20 病人出现发热和浑身不适1 病人出现全身性结核BCG治疗没有标准方案 BCG致免疫性不同和给药方法的不同而使疗效差距很大 IL 2膀胱灌注预防肿瘤复发机理 IL 2膀胱灌注 BCG膀胱灌注 非特异性炎症反应 内源性IL 2 内源性IFN T淋巴细胞 TNF等细胞因子 巨噬细胞 清除体内残存肿瘤细胞 IL 2联合BCG灌注后TNF水平 20例膀胱癌患者术后15日行膀胱灌注BCG组 单用BCG120mg 20mlNSBCG IL 2组 BCG60mg 20mlNSIL 22万IU 20mlNS1次 周 6次 中华泌尿外科杂志 1998 vol19 4 IL 2联合BCG灌注后TNF水平 BCG仅增加膀胱局部的免疫功能 对机体全身的免疫状态影响小IL 2联合BCG不仅增强局部免疫功能 而且提高全身免疫状态 并能维持较长时间 中华泌尿外科杂志 1998 vol19 4 IL 2联合BCG灌注后cAMP水平 cAMP含量和淋巴细胞的免疫功能成正比cAMP诱导肿瘤分化 下调癌基因表达 从而降低复发率 IL 2联合BCG灌注后复发率 复发率 AnnHematol 1995 71 175 179 P 0 05 P 0 01 IL 2联合BCG膀胱灌注优势 预防膀胱癌复发的疗效优于BCG全身毒副反应减轻 IL 2与BCG联合应用 更好地改善机体细胞免疫状态 提高肿瘤细胞对免疫反应的应答 显著增强疗效 减少毒副反应 中华泌尿外科杂志 1998 vol19 4 IL 2联合BCG膀胱灌注适用人群 高复发或恶化可能性的浅表性膀胱癌患者获得部分缓解的浅表性膀胱癌患者局部进展性膀胱癌经系统化疗后的微小残留病变 IL 2在清除膀胱癌残留病灶中的探讨 IL 2与微小残留病灶 围手术期肿瘤化疗后 IL 2在低肿瘤负荷时效应最强 可有效杀灭残留肿瘤细胞 减少转移和复发 围手术期患者的免疫功能 肿瘤患者 免疫功能 手术 免疫功能进一步 术后1周 细胞免疫功能明显降低术后2周才开始逐渐恢复术后2周是及时杀灭肿瘤细胞 抑制其生长 分化 浸润和转移的关键时机 术中发生隐匿的微小转移或肿瘤脱落和扩散 术后局部或远处复发 围手术期应用IL 2的机制 IL 2 全身和局部免疫功能 原位抑制肿瘤细胞的生长 浸润 肿瘤处于相对 低能 状态 调动 恢复 术前 术后 改善手术引起的免疫抑制 减少术中播散 清除残留病灶 减少肿瘤转移和复发提高长期生存率 减少术后并发症 应用方案 低剂量方案欣吉尔0 6 106IU m2 d 3天 皮下注射 中剂量方案欣吉尔2 106IU m2 d 3天 皮下注射 停止注射后24 36小时内手术术后一周内重复1次上述相同治疗方案 围手术期应用IL 2改善免疫功能 P 0 001 Oncology1996 53 263 268 50例癌症患者 术前IL 218MIU 天 3天 围手术期应用IL 2减少术后并发症 Oncology1996 53 263 268 围手术期应用IL 2提高生存率 存活时间 月 存活率 对照组 IL 2组 Oncology1996 53 263 268 IL 2在肿瘤化疗后的应用 肿瘤化疗后清除残留病灶 欣吉尔给药方案低剂量方案 欣吉尔0 6 106IU m2 d 皮下注射 1次 日 5次 周 连用4周休2周 重复上述疗程 共用半年 中剂量方案 欣吉尔1 5 2 106IU m2 d 静脉或皮下注射 1次 日 连用10天 欣吉尔0 6 106IU m2 d 皮下注射 1次 日 5次 周 连用4周休2周 重复上述疗程 共用半年 安全性分析 注意个体差异用药时剂量应从小到大根据病人反应调整剂量大小和疗程长短禁忌症 对IL 2过敏者及不能耐受本药之副反应者禁用 注意事项 与其他免疫调节药物的比较 药理作用 IL 2胸腺五肽 T CTL 肿瘤 NK LAK 免疫球蛋白 T TNF 干扰素 NK B T NK B B 药理作用 Thankyou