弥漫性血管内凝血讲座

弥漫性血管内凝血DisseminatedIntravascularCoagulation 定义 Definition 弥漫性血管内凝血 DIC 是一种发生在多种疾病基础上 由于凝血系统的激活超过了天然抗凝机制和内源性纤溶的制约能力 使凝血和纤溶系统失去平衡后导致广泛性血管内凝血一种临床病理综合征 病因 EtiologiesofDIC ObstetriccomplicationsAbruptioplacentae septicabortionandchorioamnionitis amnioticfluidembolism intrauterinefetaldeath miscellaneous degeneratinghydatidiformmolesandleiomyomas postpartumhemolytic uremicsyndrome abdominalpregnancy tetracycline inducedhepatorenalfailure fetomaternalbloodpassage saline andurea inducedabortions InfectionsViral herpes rubella smallpox acutehepatitis Reyesyndrome cytomegalicinclusiondisease variousepidemichemorrhagicfevers others Rickettsial RockyMountainspottedfever others Bacterial meningococcemia septicemia particularlythatduetoGram negativeorganisms manyothers Mycotic histoplasmosis aspergillosis Protozoal malaria kala azar trypanosomiasis 病因 EtiologiesofDIC NeoplasmsCarcinomas prostate pancreas breast lung ovary manyothers Miscellaneous metastaticcarcinoid rhabdomyosarcoma neuroblastoma others DisordersofthehematopoieticsystemAcuteleukemia promyelocytic othertypes Intravascularhemolysis transfusionofincompatibleblood paroxysmalnocturnalhemoglobinuria fresh watersubmersion HistiocyticmedullaryreticulosisVasculardisordersMalformation gianthemangiomas Kasabach Merrittsyndrome aneurysms coarctationsoftheaortaandotherlargevessels Takayasuaortitis largeprostheticarterialgrafts cyanoticcongenitalcardiaclesions Collagen vasculardisordersHypoxiaandhypoperfusion myocardialinfarction cardiacarrest variousformsofshock hypothermia 病因 EtiologiesofDIC MassivetissueinjuryLargetraumaticinjuriesandburns extensivesurgicalintervention extracorporealcirculation fatembolismMiscellaneousAcuteirontoxicity headtrauma snakebite anaphylaxis concentratesofvitaminK dependentcoagulationfactors heatstroke allograftrejection graftversushostdisease severerespiratorydistresssyndrome diabeticacidosis statusepilepticus acutepancreatitis homozygousdeficiencyofproteinC 病因 EtiologiesofDIC Sepsis severeinfectionTraumaMalignancySolidtumorsAcuteleukemiaObstetricalconditionsAmnioticfluidembolismAbruptioplacentaeHELLPsyndrome VascularabnormalitiesKasabach MerrittsyndromeOthervascularmalformationsAorticaneurysmsSevereallergic toxicreactionsSevereimmunologicreactions e g transfusionreaction Heatstroke 流行病学 Epidemiology 病理 Pathology 弥散性多器官出血 出血性坏死 以及小血管微血栓及大中血管血栓形成 弥漫性血栓多见于肺 肾 其次为脑 心 肝 脾 肠 肾上腺等器官 正常止血机能 两个方面 四个因素 凝血机制 抗凝机制 血管壁 vesselwall 血小板 platelet 凝血系统 coagulationsystem 抗凝及纤溶系统 anticoagulationandfibrinolytic 凝血与抗凝机制的病理生理基础 发病机制 Pathogenesis 发病机制 Pathogenesis 血管损伤 血管收缩 胶原暴露 组织因子释放因子XII激活 出血 血流缓慢 血小板血栓 血小板黏附聚集释放 5 HTTXA2 内外源性凝血系统激活 止血血栓 血管外血肿压迫 止血 正常生理状态下的止血机制 正常凝血过程 瀑布学说 IXaCa2 VIII VIIIaIIIPlt PF3Ca2 XaV VaCa2 内源性途径 胶原等带负电荷表面 PKaPK XII XIIaHMWK 外源性途径 组织损伤释放 组织因子 III XIXIa IX VIIaVII XIIIXIIIa 参加因子 所需时间 XXa 凝血旁路 VIII IX XI XIIV X II IIII VII Ca2 PF3 磷脂 3 8min PF3磷脂凝血酶原 II 凝血酶 IIa 纤维蛋白原 I 可溶性纤维蛋白稳固性纤维蛋白 正常抗凝及纤溶系统 一 细胞抗凝机制 单核 巨噬细胞 吞噬清除 凝血过程有关物质和产物 二 体液抗凝机制 血液中存在多种抗凝物质及抗凝系统1 抗凝血酶III antithrombinIII AT III AT III灭活IIa IXa Xa a XIIa 激肽释放酶 肝素 2 组织因子途径抑制物 tissuefactorpathwayinhibitorTFPI TF a a TFPI 灭活 a TF a a 3 蛋白C系统 蛋白C ProteinC PC 蛋白S ProteinS PS 血栓调节素 thrombomodulin TM 活化蛋白C抑制物 activatedproteinCinhibitor APCI 血管内皮细胞 蛋白C 蛋白Ca 凝血酶 血栓调节素 APCI 灭活Va a 激活纤溶系统 血管内皮细胞 蛋白S 蛋白C系统抗凝机制 4 其它 肝素辅因子 HC 抗凝谱同AT 活性仅AT 的1 3在肝素协同下作用可扩大1000倍 肝素 heparin 生理状态下血液中含量甚微最重要的抗凝作用是增强AT 和HC 效应 三 纤维蛋白溶解系 Fibrinolysis 纤溶系统 主要作用 分解纤维蛋白 原 清除血管内由于纤维蛋白沉积引起的阻塞 保持血流通畅 最重要的生理性抗凝系统 XIIaPK 纤溶酶原 纤溶酶 u PAt PA 纤溶酶原 纤溶酶原激活物 血浆 组织 尿 内皮细胞 纤维蛋白小分子多肽 X 碎片A B C 早期FDP D E晚期FDP 纤维蛋白多聚体 纤溶酶 纤维蛋白溶解示意图 SchematicpresentationofpathogeneticpathwaysinvolvedintheactivationofcoagulationinDIC 内皮细胞层和炎症反应在DIC中的发病机理 InDIC thefunctionofAT theproteinCsystem andTFPI allthreepathwayscanbeimpaired AT 蛋白C系统 和TFPI在DIC中的发病机制 临床表现 ClinicalManifestation 出血血栓形成及血栓栓塞休克多脏器功能障碍 Thrombosis 器管功能障碍 OrganDysfunction 死亡率 Mortality 31 86 内脏器官的功能障碍止血衰竭年龄败血症 28天 实验室检查及诊断 LaboratoryFeaturesandDiagnosis 筛选检查血小板计数降低 特别是进行性下降血浆纤维蛋白降解产物增多 FDPs D dimer 凝血时间 PT APTT 延长凝血酶时间 TT 延长纤维蛋白原降低 疑难病例诊断 测定凝血酶原激活时副产物F1 2凝血酶与抗凝血酶形成的复合物 TAT 可溶性纤维蛋白单体测定血浆抗凝物质 抗凝血酶III 蛋白C TFPI 水平降低 RoutineLaboratoryValueAbnormalitiesinDIC 一 一般诊断标准 1 存在易于引起DIC基础疾病 如感染 恶性肿瘤 病理产科 大型手术及创伤等2 有下列两项以上临床表现 多发性出血倾向 不易以原发病解释的微循环衰竭或休克 多发性微血管栓塞症状 体征 如皮肤 皮下 粘膜栓塞坏死及早期出现的肾 肺 脑等脏器功能不全 抗凝治疗有效 一般诊断标准 3 实验室检查符合下列标准 同时有以下三项以上异常 血小板低于100 109 L或进行性下降 纤维蛋白原 1 5g L或呈进行性下降 或 4 0g L 3P试验阳性或FDP 20mg L或D 二聚体水平升高 阳性 凝血酶原时间缩短或延长3秒以上或呈动态性变化或APTT延长10秒以上 疑难或其他特殊患者 可考虑行抗凝血酶 因子 C及凝血 纤溶 血小板活化分子标记物测定 DIC评分系统 Scoringsystem 肝病合并DIC的实验室诊断标准 1 血小板 50 109 L或有两项以上血小板活化产物升高 TG PF4 TXB2 GMP 140 2 纤维蛋白原 1 0g L3 血浆因子 C活性 50 4 凝血酶原时间延长5s以上或呈动态性变化5 3P试验阳性或血浆FDP 60mg L或D 二聚体水平升高 DIC与重症肝炎的鉴别 白血病并发DIC实验室诊断标准 1 血小板 50 109 L或呈进行性下降或血小板活化 代谢产物水平增高2 血浆纤维蛋白原含量 1 8g L3 血浆因子 C活性 50 4 凝血酶原时间延长5s以上或呈动态性变化5 3P试验阳性或血浆FDP 60mg L或D 二聚体水平升高 二 分型 按病理过程分型1 血栓形成为主型2 纤溶过程为主型两者特征见表1 表1血栓形成为主型与纤溶过程为主型DIC主要特点 按临床经过分型 急性型慢性型 表2急性型与慢性型DIC的不同特点 三 临床分期 1 临床前期 前DIC 2 早期 高凝期 3 中期 低凝期 4 晚期 纤溶亢进期 临床前期 前DIC DIC临床前期亦称前DIC PreDIC 指在DIC基础疾病存在的前提下 体内与凝血 纤溶过程有关各系统或血液流变学方面等发生了一系列病理变化 但尚未出现典型DIC临床症状及体征 或尚未达到DIC确诊标准的一种亚临床状态 前DIC诊断参考标准 1999年全国第六届血栓与止血会议制定的前DIC诊断标准1 存在易致DIC的疾病基础2 有下列1项以上临床表现 皮肤 粘膜栓塞 灶性缺血性坏死及溃疡形成等 原发病的微循环障碍 如皮肤苍白 湿冷及紫绀等 不明原因的肺 肾 脑等轻度或可逆性脏器功能障碍 抗凝治疗有效 3 有下列3项以上实验异常 正常操作条件下 采集血标本易凝固 或PT缩短3s以上 APTT缩短3s以上 血浆血小板活化分子标志物含量增加 如 TG PF4 TXB2 GMP 140 凝血激活分子标志物含量增加 F1 2 TAT FPA SFMC 抗凝活性降低 AT活性降低 PC活性降低 血管内皮细胞分子标志物升高 ET 1 TM 治疗 Therapy DIC治疗的总原则和目的去除产生DIC的基础疾病及诱因适当的支持治疗恢复正常血小板及血浆凝血因子水平阻断血管内凝血和继发纤溶亢进过程个体化治疗 GeneralguidelinesformanagementofatientswithDIC DIC的基础疾病及诱因的去除 DIC的治疗基础在于对原发疾病作迅速有效的治疗 适当的支持治疗 补充血容量纠正水电解质及酸碱平衡紊乱维持血压维持心 肺 肾等重要器官的功能纠正缺氧 必要时行呼吸支持 其他 血液成分替代治疗 新鲜血浆血小板纤维蛋白原凝血因子天然抗凝剂 血小板制剂 每袋单采血小板约含血小板2 5 1011个 理论上每平方米体表面积输血小板1 1011 约可使血中血小板数提高12 109 L当患者血小板水平低于50 109 L 有皮肤 粘膜广泛的出血 或重要脏器出血时 可予血小板制剂如DIC未获良好控制 需1 3天重复输注 血浆制品 新鲜冰冻血浆浓缩凝血因子制剂1 冷沉淀2 浓缩的纤维蛋白原 新鲜冰冻血浆 含有几乎所有的天然凝血和抗凝因子推荐每日新鲜冰冻血浆可以用到每公斤体重10 15毫升 几乎可使所有凝血因子提升30 有造成循环超负荷的危险 浓缩凝血因子制剂 优点 作为新鲜冰冻血浆的补充 可以避免过分增加血容量的危险缺点 在制备过程中可能产生少量已活化的凝血因子 对于DIC患者可能加重凝血功能紊乱 DIC患者中几乎所有凝血因子都缺乏 单用浓缩的凝血因子制剂则可能 顾此失彼 浓缩的凝血因子制剂 冷沉淀1单位冷沉淀不到15ml 含纤维蛋白原150 250mg 因子80 单位 还含有VWF纤维蛋白原首剂2 4g静滴 每2g浓缩制剂可使血浆纤维蛋白原水平提升约0 5g L 治疗注意事项 应在以上血制品输注后立即检测相关指标 以估计替代治疗的近期效果每8小时应根据复查的血小板计数 纤维蛋白原水平以及PT APTT值 以评价DIC的严重程度 同时决定下一步治疗的策略 阻断血管内凝血和继发纤溶亢进过程 抗凝治疗恢复生理性抗凝血过程纤溶抑制剂 抗凝治疗 肝素重组水蛭素重组线虫抗凝血蛋白C2 肝素治疗适应证 DIC早期 血液处于高凝状态 PT APTT缩短 血小板及血浆凝血因子急骤或进行性下降 迅速出现紫癜 瘀斑等明显出血倾向明显的多发性栓塞现象 可能造成不可逆的组织损害 如皮肤粘膜栓塞性坏死 急性肾功能及呼吸功能衰竭等慢性DIC 急性DIC经过充分的血浆及血小板制品的替代治疗后 严重出血改善不明显 以下情况慎用肝素 手术后或损伤创面未经良好止血近期有结核病大咳血 活动性消化性溃疡大出血蛇毒所致DICDIC晚期 患者有多种凝血因子缺乏及明显纤溶亢进 肝素用法与用量 500 700U h24小时持续静滴 无反应可以增加剂量 超急性DIC 如血型不合的输血 羊水栓塞 感染性流产及暴发性紫癜5000to10 000U静脉冲击治疗 同时给予血液成分替代治疗 肝素治疗的缺点 随机对照临床试验中并未显示肝素能改善DIC患者的最终预后肝素具有增加出血的潜在危险 尤其在止血因子消耗明显或合并有肝肾功能不全时 抗凝血酶III大量消耗 使得肝素的作用明显减弱DIC过程中生成的纤维蛋白单体也削弱肝素 抗凝血酶III复合体对凝血酶的灭活作用 诱导血小板减少 低分子量肝素抗凝问题 1 适应症与禁忌症2 低分子量肝素 lowmolecularweightheparin LMWH LMWH为一组由标准肝素裂解或分离出的低分子碎片 各厂家产品分子量不一 但均在3000 6000之间 由于其具有某些药理学优势 近年已广泛应用于临床 并有取代标准肝素之势 与标准肝素相比 LMWH有以下药理学特点 抗因子 a作用更强 其抗因子 a与抗凝血酶活性之比例为4 1 而标准肝素为1 1 一般认为抗因子 a活性 与其抗血栓形成之能力密切相关 而抗凝血酶活性则与用药后的出血并发症有关 LMWH去除了部分与血小板结合之部位 因此用药后诱发血小板减少及功能障碍者相对少见 用量较小 对AT的依赖性较低 且不诱发AT水平下降 此点在DIC治疗中特别具有重要意义 3 药理学特点 皮下注射吸收率高达90 标准肝素 50 抗因子 a作用可持续24小时 标准肝素0 68小时 每日皮下注射一次即可满足抗凝治疗需要 用药方便促内皮细胞释放t PA作用强 促纤溶活性高于标准肝素 此对早 中期DIC治疗有利 与内皮细胞的亲和力较弱 诱发HITT者较标准肝素少与鱼精蛋白结合速度较快 且结合后仍保持其抗因子 a之活性尚未见引起骨质疏松之报道 4 用法 预防 每日50 100IU kg 一次或分二次皮下注射 疗程5 10天或更长 由于用药方便 在DIC预防中更为常用 但有限的资料尚未显示其疗效优势 治疗 每日200IU kg 分两次皮下注射 用药间隔时间8 12小时 疗程5 8天 5 血液学监护 恢复生理性抗凝血过程 抗凝血酶III活化的蛋白C重组组织因子途径抑制物 抗凝血酶III治疗 药用AT目前主要来自血浆浓缩物及基因重组制剂等 DIC时用量为首剂40 80IU kg d 静脉注射 以后逐日递减 以维持AT 活性至80 160 为度 由于AT 血中半寿期长达50小时以上 因此一般每日用药一次即已足够 疗程5 7天国外三期临床证明 本品对DIC治疗无效 APC 活化蛋白C 治疗 1 作用机制 1 抗凝作用 抑制病理凝血反应 防止血栓形成 抑制因子 功能 2 抗炎作用 抑制单核细胞分泌TNF IL 6 下调TF的生成及释放 3 增强纤溶活性 4 其他 粒细胞与内皮粘附抑制 信号转导及基因转录 2 使用方法及结果 1 方法 APC drotrecogin 12 18 gkg 1 h 1或24 30 g kg 1 h 1 持续静滴 4天 2 结果 全球11个国家 期临床 PROWESS DIC或严重脓毒血症患者 N 1690 日本学者Okajima以APC6mg d 静脉静注 用于三例肝素治疗无效之DIC患者 取得了满意疗效死亡率治疗组21 对照组34 P 0 05 出血治疗组35 对照组20 P 0 06 D 二聚体 IL 6呈剂量依赖性下降 85 6 3 适应症 1 DIC 早 中期 2 严重脓毒血症 有休克二个脏器以上功能障碍及出 凝血异常 脑膜炎球菌脑膜炎可常规使用4 禁忌症 1 活动性脏器出血 2 血小板低于30 109 L 水蛭素 目前使用者主要为基因重组水蛭素 r Hirudin 本制剂为强力凝血酶抑制剂 其作用不依赖AT 抗原性弱 少有过敏反应 不与血小板结合 极少导致血小板减少 生物学稳定性好 不受体内其他因素影响 以原型从肾脏排出 毒性低等是其优点 水蛭素主要用于急性DIC 特别是其早期 或用于血栓形成为主型之DIC患者用法 0 005mg kg h 持续静脉滴注 疗程4 8日 其他抗凝新药 1 DX90650 为特异性因子 a抑制物 动物试验表明 对内毒素诱发DIC有防治作用 参考剂量 10 100 g kg口服 每日2 3次2 单磷酸磷脂A monophosphoryllipidA MLA 动物实验表明 MLA可显著降低内毒素诱发DIC的发生率及严重程度 参考剂量5mg kg 静脉滴注每日1 2次3 Nafamestatmesilate NM 人工合成之蛋白酶抑制剂 主要作用于外凝系统 降低TF a活性介导因子 a活化 重组组织因子途径抑制物 但临床试验发现其并不能提高伴有DIC的败血症患者的总生存率重组组织因子途径抑制物可以终止内毒素诱导的凝血过程异常激活 纤溶抑制剂 在DIC患者中通常不推荐使用 存在明显的原发或继发纤溶亢进时 如像急性早幼粒细胞白血病 前列腺癌转移 巨大血管瘤 羊水栓塞 某些肝病相关的DIC 抗纤溶治疗尚存争议 联用抗凝剂和纤溶抑制剂可能有益 但尚未被临床试验证实 小结 弥漫性血管内凝血 DIC 不是一种独立的疾病 不能仅用哪一种或几种实验室检查来确立或排除这一诊断DIC的治疗基础在于对原发疾病作迅速有效的治疗血浆及血小板制品替代治疗很有必要抗凝 抗纤溶治疗尚存争议 谢谢大家