络活喜-从药代动力学看络活喜与其它CCB的区别

从药代动力学看络活喜与其他钙拮抗剂的区别 主要内容提要 钙拮抗剂的分代络活喜的药理学特征药物蓄积问题T P比值问题表观分布容积 血浆蛋白结合率问题络活喜不被透析清除的机制络活喜药物相互作用较少的机制络活喜的钙通道阻滞剂以外的血管生物学作用 钙拮抗剂的分代 钙拮抗剂 CCB 的药理学机制 细胞内的Ca2 有极其重要的生理功能 是重要的细胞内第二信使 可调节细胞的反应和活动 参与神经递质的释放 肌肉收缩 腺体分泌 血小板激活等活动 特别是对心血管的功能起到重要的作用 细胞的Ca2 超载 可诱发高血压 心律紊乱 动脉粥样硬化 心肌脂氧化损伤 CCB可阻滞Ca2 进入细胞内 降低细胞内Ca2 的浓度 抑制Ca2 调节的细胞功能 产生心脏负性肌力 负性频率 负性传导 平滑肌松弛和对血小板凝集和释放的抑制作用 二氢吡啶类钙拮抗剂主要的作用部位 钙通道为镶嵌在细胞膜脂质双层中的蛋白小孔 其选择性地允许Ca2 及其他少数2价阳离子通过 钙通道分为电压依赖型通道 PDC 电压调控型通道 VOC 和受体激动型通道 ROC 研究发现 二氢吡啶类钙拮抗剂主要的作用部位在钙通道外侧的膜孔蛋白 二氢吡啶类点位 和RDC的L型 二氢吡啶类敏感型 部分药兼有对N型有作用 使钙通道免被激活或闸门不能打开 使开放的钙通道数目减少 而相应在心脏 肾脏 血管 平滑肌等表现出钙拮抗效应 1995年的CCB风波 钙拮抗剂的分代 类别第一代第二代新活性成分新活性成分或新剂型二氢吡啶类硝苯地平硝苯地平贝尼地平络活喜 动脉 心脏 尼卡地平SR GITS依拉地平拉西地平非洛地平ER美尼地平尼卡地平SR尼伐地平尼莫地平尼索地平尼群地平硫氮卓酮类地尔硫卓地尔硫卓SR 动脉 心脏 苯烷基胺维拉帕米维拉帕米SR 动脉 心脏 加洛帕米缩略语 ER 缓释 GITS 胃肠道治疗系统 SR 持续释放 第三代 特异性 Zanchetti 1997 二氢吡啶类钙拮抗剂长效制剂的进展 缓释片释放示意图 常用技术 膜控释 骨架控释 不能掰开 主要吸收部位 小肠下段 结肠 缓慢释放 持续20小时以上 与硝苯地平控释片比较 UedaS etal BrJClinPharmacol 1993Dec 36 6 561 6 N 9 络活喜5mg 硝苯地平控释片60mg 氨氯地平血药浓度 ng ml ng ml 硝苯地平血药浓度 服药后的时间 小时 络活喜的诞生本身就是一个CCB的优化过程 以硝苯地平为模板及对照药物进行分子构造的改良 找出比硝苯地平更亲水 更长效 生物利用度更高的新型CCB类药物 ArrowsmithJetal JMedChem 1985 络活喜的诞生本身就是一个CCB的优化过程 ArrowsmithJetal JMedChem 1985 检测40种化合物络活喜胜出 良好的亲脂 亲水性近100 的生物利用度30小时的半衰期理想的血流动力学反应 起效和缓 疗效持久 第17号化合物 络活喜 以硝苯地平作为模板和对照 络活喜的分子侧链带正电荷 因此可在带负电荷的细胞膜脂质双分子层中缓慢移行 并缓慢地与钙通道受体结合与解离 络活喜 的作用机制与其分子结构密切相关 氨氯地平 带正电荷的氨基侧链 络活喜的药理学特征 1 药物蓄积问题 什么情况下才会有蓄积发生 蓄积 进入 排出稳态 进入 排出药物的消除能力在饱和限以下 等比消除t1 2 48h 每天消除30 17mg 0 3 5mg体内药量 17mg时 消除 5mg 阶段性蓄积药物的消除能力在饱和限以上 等量消除如严重肝功能障碍 每天最大消除3mg 则持续蓄积 氨氯地平每日一次会出现药物蓄积吗 该药物在单位时间以恒比消除半衰期 35 50h 48h 每个半衰期 2天 消除体内药量的50 每天 0 5个半衰期 消除体内药量的30 5mg 3 5mg 8 5mg 5mg 5mg 1 5mg 6 0mg 2 6mg 药物蓄积小结 药物最终是否发生蓄积与半衰期 剂量 给药次数无关所有药物在达到稳态浓度前均有一个 蓄积期 其长短恒为5个半衰期每日剂量的大小正是依据最终稳态浓度而设计的 因此在蓄积期内药效逐渐增强至最大 而不会出现 过量中毒 2 T P比值问题 络活喜降压治疗特点高质量降压 强效平稳持久有效控制晨峰血压联合降压的理想选择 降压T P比率的测定 0 10 20 30 40 50 60 70 80 0700 1100 1500 1900 2300 0300 0700 mmHg 安慰剂 峰降压值 给药 降压药物 稳态 给药 谷降压值 时间 小时 参考文献 MeredithandElliott 1994 血压下降幅度 降压T P比率的意义 T P比率反映药物降压作用的稳定性与持续性 高T P比率表明药物的降压作用在给药间期内波动小 T P比率低于50 的药物应每天多次给药 而比率为50 66 或更高者可以每天一次给药 T P比值小结 T P比值计算方法多 FDA也没有提出那种方法更为准确 因此将不同方法计算的T P比值进行比较意义不大 T P比值的作用仅仅能作为判断一个药物是否为长效 24h 药物 T P比值高低不代表一个药物减少心脑血管事件的差异 应更多关注结果 事件 降压T P可以 100 吗 根据降压T P的定义 峰效应值应大于谷效应值 故降压T P 100 是不合理的 然而 实际计算时可发生 100 的情况 可能由于药物无效应或者药物持续作用时间较长 大多数无效患者降压T P接近或超过100 3 药物的表观分布容积及血浆蛋白结合率问题 单次口服给药后的血浆药 时曲线 表观分布容积 ApparentvolumeofdistributionVd 定义 表观分布容积是t时体内药物总量与血药浓度的比值意义 1 体内药物按血浆中同样浓度分布时所需的体液总容积 并不代表具体的生理空间2 推测药物在体液中分布的广泛程度和组织对药物的摄取量 Vd的数值 可用于了解药物在体内的分布情况 5L 血液容量 10 20L 细胞外液容量 40L 细胞内 外液容量 全身体液 100L 药物集中分布于某一器官 Vd的单位 可用L或L kg 体重 表示 如 华法林 Vd 0 1L kg 60kg 6L 说明药物主要在血中 地高辛 Vd 10L kg 60kg 600L 为该药亲组织性的表现 表观分布容积 Apparentvolumeofdistribution 注 普通成人体重60kg 总体液36L 血浆2 5L 组织间液约8L 细胞内液约25L 血浆蛋白结合率 Plasmaproteincombinationrate 系指药物在血浆内与血浆蛋白结合的比率 在正常情况下 各种药物以一定的比率与血浆蛋白结合 在血浆中常同时存在结合型与游离型 只有游离型药物才具有药物活性 药物与血浆蛋白结合率的大小影响药物在体内转运与分布结合型药物与游离型药物处于动态平衡之中 蛋白结合率高的药物 90 在体内消除较慢 作用维持时间较长 三种长效CCB血浆蛋白结合率 苯磺酸氨氯地平 97 5 硝苯地平控释片 95 非洛地平缓释片 99 来自三种CCB的中国说明书 均较高 A 络活喜不被透析清除的机制 血液透析时对于药物剂量影响 透析是治疗终末期肾病的有效方法之一 它在清除肾病患者体内累积毒性产物的同时 也清除了部分药物 所以透析病人需校正药物的用量以维持有效的血药浓度 在某些情况下 透析也用于清除体内过多的药物或毒物 血液透析是最常用的透析技术 它使血液在体外通过数百根具有很大面积的纤维半透膜 和流动相反方向的透析液进行交换 在2 4小时内便可完成清除体内代谢废物 腹膜透析是利用人体腹膜 以进行血液净化的一种治疗方式 透析时影响药物清除率的决定因素 药物与血浆蛋白结合率的大小 即血浆蛋白结合率药物在体内分布情况 即表观分布容积药物分子量 氨氯地平567 1 硝苯地平346 34 非洛地平384 25 均为小分子氨氯地平不被透析清除根本原因 氨氯地平 组织分布容积最高的CCB Vd高达21L Kg氨氯地平 血浆蛋白结合率高达97 5 透析患者使用CCB 氨氯地平不被透析清除 血液透析的肾衰患者使用氨氯地平无需调整剂量 G Kungys etal EurJclinPharmacol 2003 59 291 295 血液透析的高血压患者服用苯磺酸氨氯地平5mg 日 共30天 第15天时同时测量氨氯地平的血药浓度和透析液药物浓度 透析液中的氨氯地平药物浓度仅为血药浓度的2 33 研究得出结论 氨氯地平不能被透析清除 进行血液透析的肾衰患者使用氨氯地平无需调整剂量 B 络活喜药物相互作用较少的机制 药物相互作用 Druginterations 指两种或两种以上的药物同时服用时所发生的药效变化 即产生协同 增效 相加 增加 拮抗 减效 作用 药物的吸收和相互作用药物的分布和相互作用药物的代谢和相互作用药物的排泄和相互作用 影响药物肝脏代谢速率的因素 体内药物经肝脏代谢清除的快慢取决于两个速率 一是药物向肝脏的转运速率 二是在肝内的代谢速率 药物向肝脏的转运速率 与分布容积呈反比 在肝内的代谢速率 与代谢酶活性呈正比 限速因素不同 络活喜 组织亲和力高 分布容积大的药物向肝内转运慢 肝内药量远低于使酶活性饱和的药量 因此消除的限速因素主要是转运 拜新同 而分布容积小的药物血中浓度高 肝内药量高 受肝酶活性影响大 因此消除的限速因素主要是酶活性 具体表现为 肝脏代谢的 首过效应 当肝酶活性被诱导或抑制时 对拜新同消除的影响远大于对络活喜消除的影响 汤松陵 药师周刊电子报 1520期2007 4 30至2007 5 06方宁远等中国老年学杂志1999年第1期第19卷拜新同 波依定 络活喜说明书 首过效应 FirstPassEffect 又称 第一关卡效应 所有口服药物在胃肠道吸收后 都经门静脉到达肝脏 有些药物在通过粘膜及肝脏时极易代谢灭活 在第一次通过肝脏时大部分被破坏 进入血液循环的有效药量明显减少 药效降低 影响药物生物利用度及半衰期 这种现象称为首过效应 即药物被胃肠道吸收后未到达全身循环之前即被代谢的现象 CCB主要由肝脏的细胞色素P 450中的CYP3A4代谢 并且有不同程度上的首过效应 硝苯地平 非洛地平等的肝首过效应较为显著 硝苯地平口服后经胃肠道吸收迅速而完全 但是由于 首过效应 造成它的生物利用度低 34 43 半衰期短 2 3小时 非洛地平口服后经胃肠道吸收迅速而完全 但是由于显著的 首过效应 造成它的生物利用度低 20 半衰期短 11 16小时 氨氯地平口服缺乏广泛的首过效应 因此生物利用度高 64 80 半衰期长 35 50小时 汤松陵 药师周刊电子报 1520期2007 4 30至2007 5 06方宁远等中国老年学杂志1999年第1期第19卷拜新同 波依定 络活喜说明书 苯磺酸氨氯地平药代动力学优势 KaiserGetal 1990 UlmEhetal 1982 SalvethA 1990 络活喜 组织亲和力高表观分布容积大药物组织中浓度高受药物向肝内转运慢影响大无首过效应生物利用度高 64 80 半衰期长 35 50小时 受CYP3A4酶活性诱导剂或抑制剂影响小 小结 拜新同 组织亲和力低表观分布容积小药物血浆中浓度高受肝酶活性影响大肝首过效应较为显著生物利用度低 34 43 半衰期短 2 3小时 受CYP3A4酶活性诱导剂或抑制剂影响大 络活喜 钙通道阻滞剂以外的血管生物学作用 络活喜 钙通道阻滞剂以外的血管生物学作用 独特的理化特性使氨氯地平具有高度亲细胞膜结合能力 而且具有抗氧化作用 生理pH水平下氨氯地平带正电荷极性 且具有高度亲脂性氨氯地平浓集于细胞膜 与靶受体结合充分干扰低密度脂蛋白聚集逆转胆固醇对于膜结构和功能的不良影响抑制胆固醇对于细胞膜和脂蛋白颗粒的氧化损伤抑制泡沫细胞形成调节内皮细胞NO生成与释放 保护 恢复内皮功能右旋氨氯地平能够激活内皮NO合成酶 促进NO生成与释放右旋氨氯地平通过其抗氧化特性延长NO半衰期 促进NO功能抑制血管平滑肌细胞增生 迁移 减少基质形成 减轻动脉粥样硬化影响细胞内钙信号传导 NO反应系统 基质金属蛋白酶功能等 WangR JiangWChineseJClinRehab2006 络活喜 L 钙通道阻滞剂以外的血管生物学作用 氨氯地平功能 抑制SMC增生迁移 保护内皮细胞 影响基质代谢 促进内皮NO功能 抗胆固醇氧化作用 抑制胆固醇对膜结构和功能的影响 MasonRPAtherosclerosis2002 络活喜和硝苯地平控释片治疗6个月心率的变化 升高1 6次 分P 0 05 2 5 2 1 5 1 0 5 0 0 5 1 1 5 2 硝苯地平控释片 n 15 络活喜 n 15 降低2次 分P 0 05 治疗后心率较基线的改变 次 分 ClinicalandExperimentalHypertension2003 25 525 535 ClinicalandExperimentalHypertension2003 25 525 535 络活喜同时作用于N 型Ca2 通道 显著改善左室肥厚 治疗6个月后 络活喜显著降低左室重量指数 硝苯地平控释片组没有明显改善 治疗后较基线左室重量指数的变化 g m2 络活喜 n 15 硝苯地平控释片 n 15 P NSvs 基线 p 0 01vs 基线 治疗前 治疗后 ClinicalandExperimentalHypertension2003 25 525 535 络活喜同时作用于N 型Ca2 通道 显著改善左室舒张功能 治疗6个月后 络活喜显著增加E A比值 改善左室舒张功能 硝苯地平控释片组没有明显改善 络活喜 n 15 硝苯地平控释片 n 15 P NSvs 基线 p 0 01vs 基线 治疗后E A比值的变化 E A比值 舒张早期最大血流速度与舒张晚期最大血流速度比值 是评价左室舒张功能最敏感的指标 E A 1提示左室舒张功能障碍 治疗前 治疗后 ClinicalandExperimentalHypertension2003 25 525 535 阻断N 型Ca2 通道 肾脏获益 KoichiHayashi etal CirculationResearch 2007 100 342 353 通常的观点CCB主要扩张入球小动脉 肾小球压力 对肾小球产生不利影响 新证据 2007年发表 不同CCB对出 入球小动脉的作用不同 取决于CCB阻断不同的Ca2 通道亚型 CCB对出入球小动脉的作用并非来自于络活喜 发现CCB主要扩张入球小动脉 增加肾小球压力的证据来自下列CCB硝苯地平地尔硫卓尼群地平维拉帕米 KoichiHayashi etal CirculationResearch 2007 100 342 353 氨氯地平扩张入球和出球小动脉作用更均衡硝苯地平主要扩张入球小动脉 增加肾小球压力 氨氯地平扩张入出球小动脉作用更均衡 KenjiroKimura etal CurrentTheraputicResearch 1997 58 6 375 380 MasanoriHonda etal JHypertens 2001 19 2031 2037 小动脉直径改变 入球 出球 p 0 01vs入球 mg kg min 动脉直径 入球 出球 时间 分 氨氯地平研究 硝苯地平研究 N 5 N 5 总结 络活喜的药物治疗学优势 第三代钙拮抗剂 本身分子长效 无需剂型改造半衰期35 50小时 24小时平稳持久控制血压起效和缓 头痛 面部潮红 头晕等副作用少疗效个体差异小 100 患者降压T P 50 禁忌症少 FDA唯一批准可用于重度心衰的CCB可掰开服用抗动脉粥样硬化作用强即使偶尔漏服一次 也能继续平稳控制24小时血压药物相互作用报道较少