儿童ALL诊治进展与展望

儿童急性淋巴白血病诊疗建议 珠海市人民医院刘改英 临床症状 发热 倦怠 乏力骨 关节疼痛贫血症 皮肤黏膜苍白出血症状 皮肤出血点 瘀斑 鼻衄感染 细菌 病毒 真菌 原虫等 临床体征 肝脾肿大淋巴结肿大腮腺肿大睾丸肿大皮肤软组织浸润征 血象改变 血红蛋白及红细胞计数大多降低血小板减少多数白细胞计数增高但也可正常或减低 淋巴细胞比例增高 分类可发现数量不等的原始 幼稚淋巴细胞 中枢神经系统白血病 CNSL 符合以下任何一项 引起的并排除其他原因 在诊断时或治疗过程中以及停药后脑脊液中白细胞计数 5 10 6 L 并在脑脊液离心制片中存在形态学明确的白血病细胞有颅神经麻痹症状有影像学检查 CT MRI 显示脑或脑膜病变 脊膜病变 睾丸白血病 TL 睾丸单侧或双侧无痛性肿大 质地变硬或呈结节状 缺乏弹性感 透光试验阴性 超声波检查可发现睾丸呈非均质性浸润灶 楔形活组织检查可见白血病细胞浸润 ALL分型 MICM 细胞形态学分型 骨髓形态学改变涂片 有核细胞大多呈明显增生或极度增生 少数呈增生低下 均以淋巴细胞增生为主 原始 幼稚淋巴细胞 25 诊断为ALLFAB分型 L1 L2 L3 ALL组织化学特征 过氧化酶染色和苏丹黑染色阴性糖原染色 酸性磷酸酶染色 T细胞胞质呈块状或颗粒状弱阳性 其他亚型为阴性非特异性酯酶染色阴性 免疫分型ALL分前体B ALL和前体T ALL 前体T ALL TdT CD34 cytCD3 CD7 CD1a CD2 CD4 CD5 CD8不同程度表达前体B ALL TdT CD34 HLA DR CD19 cytCD79a 多数CD10阳性CD22 CD24 CD20不同程度表达成熟B ALL 单一轻链的膜IgM和CD19 CD20 CD22及CD10 BCL6 TdT和CD34 免疫学检查 细胞遗传学分型 染色体数量改变 高超二倍体 2n 50 低二倍体 2n 45 染色体结构改变 t 12 21 p13 q22 TEL AML1 ETV6 RUNX1 t 1 19 q23 p13 E2A PBX1 TCF3 PBX1 t 9 22 q34 p11 2 BCR ABL1 MLL基因重排 细胞遗传学检查 早期治疗反应评估 第8天泼尼松试验反应第15天和第33天骨髓缓解状态治疗早期的微小残留病 MRD 水平 重新评估危险度 调整治疗强度 低危诱导缓解治疗第15BM原始及幼稚淋巴细胞 25 诱导缓解治疗末 第33天 MRD 1 10 4 且 25 诱导缓解治疗d33BM未获得完全缓解 原始及幼稚淋巴细胞 5 诱导缓解治疗末 d33 MRD 1 10 2 或巩固治疗开始前 第12周 MRD 1 10 3高危 ALL预后确切相关的危险因素 年龄 10岁外周血WBC 50 10 9 L已发生CNSL或TLT系ALL染色体数目 25 诱导缓解治疗结束 d33 BM未获得完全缓解 原始及幼稚淋巴细胞 5 MRD水平 诱导缓解治疗结束 d33 MRD 1 10 4 或巩固治疗开始前 第12周 MRD 1 10 3的患者预后差 危险度分型 LR 不具备上述任何一项危险因素者IR 年龄 10岁外周血WBC 50 10 9 L已发生CNSL或TLT系ALLt 1 19 q23 p13 E2A PBX1阳性初诊危险度为LR 在诱导缓解治疗第15BM原始及幼稚淋巴细胞 25 诱导缓解治疗结束 d33 MRD 1 10 4 且 1 10 2 危险度分型 HRt 9 22 q34 p11 2 BCR ABL1阳性t 4 11 q21 q23 MLL AF4或其他MLL基因重排泼尼松反应不良初诊危险度为IR经诱导缓解治疗第15BM原始及幼稚淋巴细胞 25 诱导缓解治疗结束 d33 BM未获得完全缓解 原始及幼稚淋巴细胞 5 MRD水平 诱导缓解治疗结束 d33 MRD 1 10 2 或巩固治疗开始前 第12周 MRD 1 10 3 年龄因素 t 4 11 AF4 MLL融合基因 1岁70 75 青少年约占5 9 t 9 22 BCR ABL融合基因青少年和成人ALL达25 30 儿童约占4 5 高二倍体染色体 多于50条 细胞 和t 12 21 ETV6 CBFA2融合基因通常发生在2 9岁的儿童 诊断时白细胞计数 100 109 L 高危 25 50 100 109 L 中危 25 50 109 L 低危 细胞遗传学异常 预后不良t 4 11 q21 q23 MLL AF4t 9 22 q34 q11 BCR ABL预后较好t 12 21 p12 13 q22 ETV6 CBFA2多二倍体 染色体 50条 治疗 小儿白血病是可治之症 50年代前急性白血病仅活数月70年代单剂化疗药使小儿ALL存活率为20 80年代我国采用多药联合及颅脑预防性照射ALL存活率达50 近30年随着诊断技术 特别是染色体 分子生物学技术 提高能准确分型及预后判断 化疗方案不断改进 骨髓移植的开展 近来小儿ALL5年EFS达70 80 治疗目标 治愈治疗原则多药联合早期连续强烈化疗规则的维持治疗和定期强化髓外白血病防治 化疗的现代概念 诱导治疗 remissioninductiontherapy 缓解后治疗 postremissiontherapy 巩固治疗 consolidationtherapy 维持治疗 maintenancetherapy 强化治疗 intensificationtherapy 早期强化治疗 earlytherapy 晚期强化治疗 ALL的治疗 诱导缓解治疗 白血病的治疗关键在于早期阶段 主张在治疗早期采用强烈 大剂量 联合方案 在短期内达到 最大程度地杀灭白血病细胞 减少微量残留白血病细胞数量 防止耐药形成 VDLP VCLP VDCP 巩固治疗 经诱导缓解达到CR后 继续治疗 个疗程 CAM 庇护所预防 约50 的 患儿在 三年内可发生CNSL 约10 15 的男孩发生睾丸白血病 复发的重要原因 单纯药物鞘注 颅脑放疗加鞘注 大剂量 放疗及鞘注并用 颅脑放疗影响儿童的神经系统发育 智力 生长及性腺发育 维持治疗与加强治疗 诱导缓解后 体内约有108 1010的微量残留白血病细胞 需要继续维持治疗 十 X 缓解标准 完全缓解 completeremissionCR 临床无贫血出血 感染及白血病细胞浸润表现 血象血红蛋白 90g L 白细胞正常或减低 分类无幼稚细胞 血小板 100 109 L 骨髓象原始细胞加早幼阶段细胞 或幼稚细胞 5 红细胞系统及巨核细胞系统正常 部分缓解 PR 临床 血象及骨髓象 项中有 或 项未达到完全缓解标准 骨髓象中原始细胞加早幼细胞 20 未缓解 NR 临床 血象及骨髓象三项均未达到完全缓解标准 骨髓象中原始细胞加早幼细胞 20 其中包括无效者 复发的治疗 骨髓复发 骨髓复发的预后与复发的时间有关 持续完全缓解 ContinuedCompleteRemissionCCR 年以上者 尤其停药后复发者预后较好 约80 以上CR2 约40 可长期存活 治疗18个月以内复发 则预后不良 由于对多种药物已经产生耐药 MultipleDrugResistanceMDR CR2少 既使获得缓解 很快复发 应用二线化疗药物 26与Ara C BMT 中枢神经系统复发 CNSL的治疗 联合鞘注 即MTX Ara c DXM三联鞘注 第一周qod 第二周q2d 直至CSF正常两次后 改为每1 2 3 6周各 次 此后每q6 8w 直至停止化疗 放疗 对反复发生CNSL者 经鞘注CSF正常后进行颅脑放疗18 26 周内完成 第 周开始脊髓放疗10 18 脑室内化疗 利用Ommaya贮存器植入颅内 直接将药物注入侧脑室 使药物均匀分布于整个蛛网膜下腔 并可减少反复腰椎穿刺 但有一定危险性 导管位置不易固定 有合并感染的危险等 造血干细胞移植 HSCT 供体异基因HSCT Allo HSCT 同基因HSCT Syn HSCT 自体HSCT Auto HSCT 来源骨髓移植 BMT 外周血干细胞移植 PBSCT 脐血干细胞移植 CBSCT 骨髓移植 ALL ALL联合化疗对儿童ALL效果较好 故先不采用BMT治疗 但对于部分高危 复发和难治的病例 BMT才是最有效的治疗手段