恶性肿瘤靶向治疗

恶性肿瘤靶向治疗的进展张艳玲 依据已知肿瘤发生中设及的异常分子和基因 设计针对这些特定分子和基因靶点的药物 选择性杀伤肿瘤细胞 这种治疗方法称为肿瘤药物的分子靶向治疗 Moleculartargetedtherapy 药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态 肿瘤靶向治疗的基本概念 理想的肿瘤靶点具有以下特点 是一种对恶性表型非常重要的大分子 在重要的器官和组织中无明显表达 具有生物相关性 能在临床标本中重复检测 与临床结果具有明显相关性 分子靶向药物的共同特点 具有调节作用和细胞稳定作用 临床治疗不一定需要达到剂量毒性 DLT 和最大耐受量 MTD 毒性作用和临床表现与细胞毒药物有很大区别 直接针对引起癌变分子机制 比传统化疗更有选择性和有效性 与常规治疗 化疗 放疗 合用 常有更好的疗效 分子靶向药物的范畴 信号转导抑制剂 肿瘤血管生成抑制剂 单克隆抗体 基因治疗 抗肿瘤疫苗 主要分子靶向药物的分类 小分子表皮生长因子受体 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 吉非替尼 Gefitinib 埃罗替尼 Erlotinib 等 抗EGFR的单抗 西妥昔单抗 Cetuximab 帕尼单抗 Panitumumab Matuzumab EMD72000 抗Her 2的单抗 曲妥珠单抗 Trastuzumab Bcr Abl酪氨酸激酶抑制剂 伊马替尼 Imatinib 尼洛替尼 Nilotinib 达沙替尼 Dasatinib 抗血管内皮生长因子受体 VEGFR 的单抗 贝伐单抗 Bevacizumab 抗CD20的单抗 利妥昔单抗 Rituximab IGFR 1激酶抑制剂 NVP AEW541 mTOR激酶抑制剂 Temsirolimus CCI 779 Everolimus RAD 001 泛素 蛋白酶体抑制剂 硼替佐米 Bortezomib 其他 Aurora激酶抑制剂 组蛋白去乙酰化酶 HDACs 抑制剂等 多靶点抑制剂 舒尼替尼 Sunitini 索拉非尼 Sorafinib 拉帕替尼 Lapatinib 范德他尼 Vandetanib 等 表皮生长因子受体 HunmanEpidermalGrowthFactorReceptor EGFR 小分子酪氨酸激酶抑制剂 苯胺喹唑啉化合物 是一种表皮生长因子受体 EGFR 小分子酪氨酸激酶抑制剂 TyrosineKinaseInhibitor TKIs 与EGFR的ATP激酶结合位点上的三磷酸腺苷竞争 阻断其酪氨酸激酶活性 进而阻断EGFR的信号传导通路 2002年7月 美国FDA批准吉非替尼单药治疗铂类和多西紫杉醇治疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 NSCLC 吉非替尼 Gefitinib ZD1839 商品名 易瑞沙 Irressa 生产商 英国阿斯利康 AstraZeneca 该药全球已超过10万例报告 为肿瘤生物靶向治疗中较为成熟者 1 与化疗合用不增加疗效和生存期 适用于晚期NSCLC的二 三线治疗2 对东方人 女性 腺癌 尤其是细支气管 肺泡癌 不吸烟者疗效较好3 对NSCLC脑转移患者有效 不受食物动力学影响 4 对晚期头颈部鳞癌EGFR高表达患者 一线临床获益率45 二线为25 5 Gefitinib联合FOLFOX4治疗难治性晚期大肠癌 有效率23 1 是第一个被证实能够延长肿瘤患者生存的表皮生长因子受体 EGFR 小分子酪氨酸激酶抑制剂 以喹唑啉为基础药物 通常对EGFR基因多倍体或扩增者疗效更佳 2 与安慰剂相比 Erlotinib在生存期上有优势 且对非东方人 男性 吸烟者 鳞癌都有效 受食物动力学影响 3 2004年11月18日 美国FDA正式批准埃罗替尼上市用于治疗至少接受过一种化疗失败的局部进展期或转移性NSCLC 埃罗替尼 Erlotinib OSI 774 商品名 特洛凯 Tarceva 生产商 瑞士豪夫迈 罗氏F Hoffmann LaRoche 国际多中心 期临床试验PA 3显示 Erlotinib与GEM合用治疗晚期胰腺癌 临床获益率57 5 PFS3 75月 OS6 37月 均优于单用GEM 49 2 3 55月 5 91月 EGFR表达状态对治疗结果无影响 GEM Erlotinib现已成为晚期胰腺癌的标准治疗方案 这是首次证实EGFR酪氨酸激酶抑制剂联合化疗比单纯化疗更有效 Bcr Abl酪氨酸激酶抑制剂 是一种2 苯胺嘧啶的衍生物 是与ATP相关的选择性Bcr Abl酪氨酸激酶选择性抑制剂 能够与Abl激酶上的ATP结合位点相互作用 从而阻止下游蛋白的磷酸化 用于治疗慢性粒细胞白血病 CML 单药有效率98 甲磺酸伊马替尼 Imatinib mesylate STI571 商品名 格列卫 美国称Gleevec 欧洲称Glivec 生产商 瑞士诺华 Novartis 是一种2 苯胺嘧啶的衍生物 是与ATP相关的选择性Bcr Abl酪氨酸激酶选择性抑制剂 能够与Abl激酶上的ATP结合位点相互作用 从而阻止下游蛋白的磷酸化 用于治疗慢性粒细胞白血病 CML 单药有效率98 2001年5月10日 美国FDA批准伊马替尼治疗Bcr Abl基因错位的慢性粒细胞白血病 CML 2002年2月 美国FDA批准伊马替尼治疗胃肠道间质瘤 GIST 该药是靶向治疗最早也是最成功的范例 GIST的组织病理学 诊断应用的生物学标记 GIST表达CD117 c Kit酪氨酸激酶受体 阳性率 95 CD34 间质 造血前体细胞标记物 阳性率60 70 波形蛋白及平滑肌肌动蛋白阳性率15 60 GIST不表达结蛋白S 100 CD117 c Kit 阳性GIST组织染色 c Kit受体结构 配体 SCF 结合位点 C Kit受体 细胞膜 与ATP位点结合的激酶区 已证实的伊马替尼可能作用机制 细胞核 信号转导通路的活化 c Kit受体 伊马替尼应用前 伊马替尼 阻断ATP结合 信号转导通路受抑制 细胞膜 ATP结合受体激酶部分 CT扫描结果 肿瘤体积缩小 2000年6月27日 2000年10月4日 伊马替尼治疗前 伊马替尼治疗后 CT与PET扫描比较 2000年7月3日 2000年10月5日 伊马替尼治疗前 伊马替尼治疗后 伊马替尼治疗进展期GIST的临床研究 存活率指的是12个月时的情况 Bcr Abl激酶功能区域突变导致ABL化学结构改变 使Imatinib与其无法紧密结合 为此 Novartis对Imatinib进行了化学修饰后合成了Nilotinib 使之与ABL激酶更紧密地结合 对酪氨酸激酶的抑制作用比Imatinib强30倍 Nilotinib可抑制对Imatinib耐药的Bcr Abl突变型的激酶活性 还能抑制Kit和PDGFR激酶活性 亲和力大小依次是Bcr Abl PDGFR c Kit 而Imatinib PDGFR c Kit Bcr Abl 尼洛替尼 Nilotinib AMN107 生产商 瑞士诺华 Novartis Nilotinib用于对Imatinib耐药或不耐受的慢性粒细胞白血病 CML 难治性或复发的Ph染色体阳性的急性淋巴细胞白血病 ALL 胃肠道间质细胞瘤 GIST 以及初治的系统性肥大细胞增多症 SM 抗EGFR的单克隆抗体 是一种表皮生长因子受体 HunmanEpidermalGrowthFactorReceptor EGFR或c erbB 1 IgG1单克隆抗体 为人和鼠EGFR单克隆抗体的嵌合体 由鼠抗EGFR抗体和人IgG1的重链和轻链的恒定区域组成 与EGFR有很强的亲和力 能封闭生长因子的结合位点 阻止配体诱导的受体活化和磷酸化 抑制酪氨酸激酶活化 阻断与肿瘤细胞增殖有关的信号转导通路 抑制细胞增殖 抗血管生成和转移 促进细胞凋亡 西妥昔单抗 CetuximabIMC C225 商品名 爱必妥 Erbitux 生产商 德国默克 Merck 2004年2月26日 美国FDA批准C225与CPT 11联合应用于EGFR阳性 伊立替康治疗失败或耐药的复发或转移性CRC 或单药用于不能耐受化疗的CRC美国FDA也批准将西妥昔单抗联合放疗作为局部晚期头颈部鳞癌的一线治疗方案2007年C225在中国成功上市 用于治疗上述两种疾病 C225的临床适应症 对EGFR阳性 CPT 11耐药的晚期CRC C225单药有效率11 联合CPT 11有效率23 联合5 Fu FA CPT 11 有效率48 63 联合FOLFOX4一线治疗转移性CRC 有效率72 C225H联合Bevacizumab 三线治疗大肠癌CRC的有效率20 高与FOLFOX或FOLFIRI二线治疗的疗效 C225 Bevacizumab CPT 11联合治疗CPT 11耐药的晚期CRC 有效率为37 与一线化疗疗效相当 Cetuximab还能明显抑制高表达EGFR的头颈部鳞癌 无论单药还是联合放化疗 均能提高局部晚期头颈部鳞癌的疗效 C225是目前发现唯一可逆转化疗耐药的靶向药物 临床疗效 抗Her 2的单克隆抗体 Her 2 Neu是一种癌基因 编码酪氨酸蛋白激酶c erbB 2 能使乳腺癌细胞生长的酪氨酸激酶通路活化 1998年9月25日上市的Trastuzumab是一种将人IgG1稳定区和针对Her 2胞外区的鼠源单抗的抗原决定簇嵌合在一起的人源化抗P185单克隆抗体 作用机制是干扰Her 2的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成 抑制信号传导系统的激活 抑制肿瘤细胞的增殖 曲妥珠单抗 Trastuzumab 商品名 赫赛汀 Herceptin 生产商 瑞士豪夫迈 罗氏 F Hoffmann LaRoche Trastuzumab用于治疗Her 2阳性的晚期乳腺癌和乳腺癌的辅助和新辅助治疗 单药对乳腺癌的有效率15 24 与化疗合用有效率41 56 与化疗无论同时抑或序贯使用均能显著提高患者的PFS和OS 与AC方案合用时 心脏不良反应发生率高达27 而单用AC方案化疗 发生率仅8 Trastuzumab术后应用可提高Her 2阳性乳腺癌患者DFS和OS 临床疗效 抗血管内皮生长因子受体 VEGFR 的单克隆抗体 是一种针对血管内皮生长因子A VascularEndothelialGrowthFactor VEGFR A 亚型的重组人源化单克隆抗体 93 人 7 鼠 能结合并中和VEGF的活性 阻断其活化而产生抗肿瘤作用 贝伐单抗 Bevacizumab 商品名 阿瓦斯汀 Avastin 生产商 瑞士豪夫迈 罗氏 F Hoffmann LaRoche Avastin单药治疗晚期大肠癌 有效率仅12 联合IFL方案45 比IFL方案提高中位生存期4 7月 20 3月vs15 6月 P 0 00004 Avastin联合DDP CPT 11治疗晚期胃癌和胃 食管交接癌的II期临床研究中 16例可评价病例中12例PR 75 联合PTX PFS10 9个月 而单用PTX PFS6 1个月 Avastin联合PTX比单用PTX治疗晚期乳腺癌可以将PFS由6 11月提高到10 9月 Avastin的临床疗效 2005年ASCO会议 E4599 ECOG 试验显示Avastin加PTX CBP方案可提高 b和 期非鳞型的NSCLC患者的中位生存期2 3月 12 5月vs10 2月 P 0 0075 临床缓解率提高17 27 vs10 P 0 0001 PFS提高近2月 6 4月vs4 5月 P 0 0001 证实靶向药物显著提高非鳞癌 无脑转移 无出血的NSCLC患者生存期的研究 是10年来唯一能提高晚期NSCLC生存率的阳性研究 Avastin的临床疗效 2004年2月26日 美国FDA批准贝伐单抗一线治疗晚期结直肠癌 使其成为世界上第1个批准上市的VEGFR抑制剂 2005年 美国NCCN治疗指南将贝伐单抗联合PTX CBP方案作为晚期NSCLC的一线治疗方案 2005年 美国ASCO将贝伐单抗提高大肠癌生存率和非小细胞肺癌化疗疗效作为当年的十一个重要成果之二 2006年10月11日 美国FDA批准将贝伐单抗联合PTX CBP方案作为局部进展 复发或转移的非鳞型的NSCLC的一线治疗方案 Avastin的临床适应症 2005年获中国新药证书 用于治疗NSCLC NP方案分别联合YH 16与安慰剂 有效率分别为35 4 和19 5 P 0 0003 临床获益率分别为73 3 和64 P 0 035 中位TTP分别是6 3个月和3 6个月 P 0 001 内皮抑素 rh endostatin YH 16 商品名 恩度 Endostar 生产商 中国江苏先声药业公司 抗CD20的单克隆抗体 利妥昔单抗Rituximab 商品名 美罗华 Mabthera 生产商 瑞士豪夫迈 罗氏 F Hoffmann LaRoche 1997年11月26日上市 是第1个应用于临床肿瘤的靶向治疗药物 由小鼠可变区和人恒定区结合的单抗 与CD20抗原特异性结合 诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用 ADCC 和补体介导的溶细胞作用杀伤靶细胞 从而抑制B细胞增殖 诱导B细胞凋亡 提高肿瘤细胞对化疗的敏感性 初治的侵袭性恶性淋巴瘤CHOP方案化疗总有效率是69 其中CR63 R CHOP方案总有效率是82 其中CR75 R CHOP方案和单用CHOP方案相比 能够提高老年弥漫性大B细胞淋巴瘤 DLBCL 的DFS和OS 对年轻的DLBCL患者中 R CHOP的RR优于CHOP方案 在滤泡性淋巴瘤患者中 CHOP CVP方案合用R后 能够显著提高缓解率 延长DFS 美罗华的临床疗效 利妥昔单抗已批准用于治疗复发或难治性低度恶性或滤泡性CD20阳性的B细胞淋巴瘤 与CHOP方案或其他以蒽环类药物为基础方案联合用于一线治疗弥漫性大B细胞CD20阳性的淋巴瘤患者 与CVP方案合用滤泡性淋巴瘤的一线治疗 也可以用于CVP方案治疗后部分或完全缓解切病情稳定的低度恶性淋巴瘤患者 美罗华的临床适应症 泛素 蛋白酶体抑制剂 泛素 蛋白酶体途径在维持细胞内特殊蛋白的适当浓度 抗原提呈 调控细胞凋亡中有重要作用 26S蛋白酶体是分子量较大的蛋白复合体 具有糜蛋白酶样活性 作用是降解泛素蛋白 PS341是第一个应用于临床的26S蛋白酶体可逆性抑制剂 通过抑制26S蛋白酶体的一系列蛋白如 p53蛋白 NF B 细胞转录因子蛋白 CDK抑制蛋白等 发挥抑制血管生成 诱导细胞凋亡 从而抑制肿瘤生长 硼替佐米 Bortezomib PS341 商品名 万珂 Velcade 生产商 美国千年制药和比利时杨森 Janssen 联合研制 治疗复发性多发性骨髓瘤患者的有效率38 1年生存率80 优于大剂量地塞米松18 的有效率 P 0 001 和66 的1年生存率 P 0 003 既往的治疗类型不会影响Bortezomib的疗效优势 对自体移植后复发的多发性骨髓瘤也同样有效 美国FDA于2003年5月批准该药作为新型靶向药物 用于治疗复发 难治性多发性骨髓瘤 美国NCCN治疗指南推荐Bortezomib作为套细胞淋巴瘤的二线用药 PS341的临床疗效 一项 期开放性多中心临床研究结果显示 该药治疗193例复发性和顽固性多发性骨髓瘤 RR达到35 中位生存期16个月 中位缓解期12个月 2004年ASCO会议上 onnor报告PS 341治疗25例复发性和难治性惰性淋巴瘤 例滤泡性患者中 例疗效达PR 例达CR 提示PS 341对滤泡性惰性淋巴瘤有肯定的疗效 多靶点抑制剂 是一种针对VEGFR R2 R3和R1以及PDGFR KIT Flt 3 Fms样酪氨酸激酶 3 CSF 1R 集落刺激因子 1受体 RET 神经胶质细胞系衍生的神经营养因子受体 等多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂 舒尼替尼 Sunitini SU11248 商品名 舒坦 Sutent 生产商 美国辉瑞 Pfizer 2006年1月 美国FDA批准舒尼替尼上市 用于伊马替尼治疗失败的胃肠道间质瘤 GIST 和转移性肾透明细胞癌的治疗 在Imatinib治疗失败的胃肠道间质瘤患者中 Sunitini组无疾病进展时间27个月 而未治疗组仅为6个月 KIT基因外显子9突变的患者对Imatinib治疗不理想 但对Sunitini疗效较佳 2006年ASCO大会上 一项 期临床试验报道一线治疗转移性肾癌 Sunitini组治疗有效率24 8 而干扰素组仅4 9 中位PFS前者47 3周 后者仅24 9周 索拉非尼 Sorafinib Bay43 9006 商品名 多吉美 Nexevar 生产商 德国拜耳 Bayer 2005年12月20日 美国FDA快速批准索拉非尼作为晚期肾癌的治疗药物 成为13年来美国FDA批准的第一个治疗肾癌的药物 是一种多重激酶抑制剂 能抑制丝氨酸 苏氨酸激酶Raf 1及VEGFR PDGFR Kit Flt 3等多种受体的酪氨酸激酶 1 抑制Raf MEK ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长 2 通过抑制VEGFR PDGFR阻断肿瘤新生血管的形成 间接地抑制肿瘤细胞的生长 Sorafinib的作用机制 2005年前 IL 2一线治疗转移性肾癌是唯一获美国FDA批准的治疗方法 但有效率仅15 中位生存期16 3月 对化疗失败的复发转移性肾癌患者 Sorafinib较安慰剂明显延长PFS 167天vs84天 P 0 000001 总有效率达39 2007年ASCO报告对肝功能较好的肝细胞肝癌患者单药有效率达到40 以上 Sorafinib的临床疗效及适应症 酪氨酸激酶抑制剂 能同时阻断Her 2和Her 1 EGFR 的同源二聚体或异二聚体 拉帕替尼 Lapatinib GW572016 生产商 英国葛兰素史克 GlaxoSmithKline GSK Lapatinib治疗乳癌的临床疗效 在EGF100151试验中 对蒽环类 紫杉类或Trastuzumab治疗失败的转移性乳腺癌中 Lapatinib联合Capecitabine比单用后者能明显延长至疾病进展时间 TTP 和无疾病进展生存时间 PFS Lapatinib对Her 2阳性的炎性乳癌的疗效突出 与Trastuzumab不同 能够透过血脑屏障 对Her 2阳性乳腺癌脑转移疗效肯定 Lapatinib与Trastuzumab无交叉耐药 Lapatinib治疗肾癌的临床疗效 在EGF20001试验中 对一线治疗失败的EGFR过度表达的肾癌患者 其比激素治疗能明显延长中位TTP 15 1周Vs10 9周 P 0 06 及生存期 46 0周Vs37 9周 P 0 02 是一种合成的苯胺喹唑啉化合物 为口服的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂 能阻断EGFR VEGFR和RET多个靶点 还可选择性地抑制其他酪氨酸激酶 以及丝氨酸 苏氨酸激酶 2005年10月 FDA批准的适应症是滤泡型 髓质型 未分化型以及局部复发或远处转移的乳头型甲状腺癌 2006年2月2日 FDA批准范德他尼为治疗甲状腺癌的快速通道药物 范德他尼 Vandetanib ZD6474 商品名 Zactima生产商 英国阿斯利康 AstraZeneca 与TXT合用二线治疗 b和 期的NSCLC有协同作用 较Gefitinib增加了有效率 8 vs1 延长了TTP 11 9周vs8 1周 P 0 011 40 的散发性和100 遗传性甲状腺髓样癌有RET基因的过度表达 故Vandetanib治疗甲状腺髓样癌的主要靶点是RET酪氨酸激酶 Vandetanib的临床适应症 口服氟尿嘧啶药物 通用名 卡培他滨 Capecitabine CAPE 商品名 希罗达 Xeloda 化学名 5 脱氧 5 氟 N 戊氧基 羰基 胞苷 开发希罗达 Xeloda 的目的是为了设计一种在肿瘤组织中被选择性活化的分子 导致肿瘤细胞中的5 Fu浓度高于正常组织 避免5 Fu广泛分布于全身 在保持高水平抗肿瘤活性的同时使全身性毒性反应减少 希罗达口服后肿瘤组织内的5 Fu的浓度明显高于血液 100倍以上 和肌肉 2倍 水平 对多种动物肿瘤的疗效显著高于5 Fu 与多种抗肿瘤药物有协同作用 三级酶链反应 卡培他滨 Capecitabine CAPE 小肠 CE carboxylesterase 羧酸酯酶 5 脱氧 5 氟胞嘧啶核苷 5 DFCR 肝脏 肿瘤 CyD cytidinedeaminase 胞苷脱氨酶 5 脱氧 5 氟尿嘧啶核苷 5 DFUR Doxifluridine Furtulon 氟铁龙 肿瘤 TP thymidinephosphorylase 胸苷磷酸化酶 5 氟尿嘧啶 5 fluorouracil 5 Fu 胸腺嘧啶磷酸化酶 thymidinephosphorylase TP 与二氢嘧啶脱氢酶 dihydropyrimidinedehydrogenase DPD TP在结构和功能上与肿瘤相关血管生成因子和血小板衍生内皮细胞生长因子相同 TP在大多数实体肿瘤中具有高度活性并与恶性肿瘤的快速生长和浸润能力相关 TP能防止肿瘤细胞凋亡 TP是许多恶性实体肿瘤存活的预后因素 DPD的功能是降解5 Fu TP DPD的比值与肿瘤细胞对希罗达的敏感性正相关 乳腺 胃 结直肠 颈部 子宫 肾 甲状腺及卵巢癌患者肿瘤组织中TP活性显著高于同一患者的正常组织 羧酸酯酶 carboxylesterase CE 主要存在于肝内且在正常肝脏组织和肝脏肿瘤组织间其活性水平几乎没有差异 胞苷脱氨酶 cytidinedeaminase CyD 在肝脏肿瘤组织和肝脏中高于肿瘤邻近的正常组织 发展历史 5 Fu FT 207 UFT S 1 FT 207 Uracil 1 4 FT 207 CDHP OXO 1 0 4 1 1957 1967 1979 1996 S 1 TS 1 替吉奥 胶囊组成及作用 FT 207 CDHP OXO 1 0 4 1 分子量比 FT 207 在细胞内转变成5 Fu 抗肿瘤作用CDHP gimeracil 吉美嘧啶 抑制DPD酶的能力是U的200倍 OXO oteracil 奥替拉西 乳清酸钾 阻止5 Fu在胃肠道组织的磷酸化 减少呕吐 腹泻等胃肠道不良反应 S 1作用机制 FT 207 5 Fu P 450 肝内 FdUMP 氟尿嘧啶脱氧核苷酸 肝内 FBAL F alanine 丙氨酸 DPD CDHP 胃肠毒性 OXO 奥替拉西 吉美嘧啶 二氢嘧啶脱氢酶 S 1用法 体表面积 1 25m2 40mg 次 体表面积1 25 1 50m2 50mg 次 体表面积 1 50m2 60mg 次 最大剂量 75mg 次 常用80 150mg d Bid 力比泰独特的多靶点作用机制 1 Reference 1 ShinC etal CancerRes 1997 57 1116 1123 多靶点抗肿瘤 显著延长生命 同时高效抑制三个叶酸依赖性酶 力比泰与其他抗叶酸药物比较 三靶点协同抑制作用 CI 5 9 13 2 CI 5 7 12 8 NSCLC SecondLineDocetaxelvs ALIMTA Responses Hannaetal JClinOncol 22 1589 97 2004 ALIMTA n 283 Docetaxel n 288 Progression MPFS 2 9mos MPFS 2 9mos ITT intenttotreatHR hazardratioCI confidenceintervalMPFS medianprogression freesurvival HR0 9795 CIofHR 0 82 1 16 NSCLC SecondLineDocetaxelvs ALIMTA DFS Hannaetal JClinOncol 22 1589 97 2004 ALIMTA n 283 Docetaxel n 288 Survoival Months 0 00 0 25 0 50 0 75 1 00 0 0 2 5 5 0 7 5 10 0 12 5 15 0 17 5 20 0 22 5 MST8 3m1 year 29 7 HR0 9995 CIofHR 0 82 1 20 MST7 9m1 year 29 7 NSCLC SecondLineDocetaxelvs ALIMTA OverallSurvival ITT Hannaetal JClinOncol 22 1589 97 2004 ALIMTADocetaxel n 265 n 276 pNeutropenia5 340 2 001FebrileNeutropenia1 912 7 001Infectionw G3 4Neutropeni03 30 004ALTelevatio1 90 00 028Alopecia allgrades 6 437 7 001 Hannaetal JClinOncol 22 1589 97 2004 NSCLC SecondLineDocetaxelvs ALIMTA Toxicity SignificantCTCG3 4ToxicityDifferences 谢谢