多发性骨髓瘤的治疗

多发性骨髓瘤的治疗2河北医科大学第二医院血液内科邢丽娜 主要内容 高质量缓解的意义缓解质量的评价获得长期高质量缓解的途径 整体治疗策略 预后分层的个体化治疗 评价MM缓解质量的方法比较 Harousseau J L etal Blood2009 114 3139 3146 sCR的临床意义 1NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology MultipleMyeloma V1 20112 JagannathS ClinLymphomaMyeloma 2007 7 8 518 523 3 DispenzieriA etal Blood 2006 107 8 3378 83 4 DurieBG etal Leukemia 2006Sep 20 9 1467 73 sCR患者总体生存期更长 欧洲骨髓瘤网络 多参数流式细胞检测 MFC Haematologica 2008 93 431 免疫学反应 IR 较CR sCR更好预测PFS和TTP JClinOncol 2011Apr20 29 12 1627 33 目前CR及MRD检测存在局限性 目前CR的疗效判断标准依据于免疫固定电泳阴性和骨髓中浆细胞比例 5 其远非达到最佳结合血清游离轻链比值正常和免疫组化无克隆型浆细胞存在的严格的CR sCR 标准虽然更进一步 但并未增加检测的敏感性更加敏感的方法 如多参数流式细胞和RT PCR检测 敏感性可达到10 4 10 5 高于免疫组化方法至少两个对数级 可以定义为免疫表型和分子生物学缓解相比较急性白血病 MM骨髓不均一侵犯的模式和髓外侵犯的发生局限了骨髓检查的精确性 JesusF San MiguelandMaria VictoriaMateos Hematology2009 555 565 主要内容 高质量缓解的意义缓解质量的评价获得长期高质量缓解的途径 整体治疗策略 预后分层的个体化治疗 多发性骨髓瘤关注全程管理 支持治疗 初始治疗 巩固治疗 维持治疗 复发治疗 适合移植的患者 不适合移植的患者 巩固 维持治疗 MM治疗流程 诱导治疗 巩固治疗 一线治疗 后巩固治疗 维持治疗 挽救性治疗 复发 旧 VADDEX SCT 无泼尼松沙利度胺 选择少 新 Thal DexVDRev DexCyBorDVTDVRD SCTVD VRD 无沙利度胺 硼替佐米 来那度胺 硼替佐米来那度胺沙利度胺卡非佐米泊利度胺抗CD38单克隆抗体埃罗妥珠单抗HDAC苯达莫司汀 不适合移植患者的治疗选择 Ludwigetal Oncologist2010 15 6 25 不适合移植MM患者治疗推荐 基于硼替佐米 VMP与MP相比 CR ORR TTP TFI TTNT均有改善 长期随访确定VMP有显著性生存期优势 硼替佐米一周给药方案耐受性较好 年龄很大患者应用可行 75岁s 基于沙利度胺 MPT与MP相比 CR ORR TTP EFS PFS均有改善 5个MPT研究中2个获得OS改善 某些研究中复发后生存期较短 年龄很大患者应用可行 75岁 基于来那度胺 Rd 与RD相比 老年患者OS延长1年 MPR R维持治疗与MP相比 CR ORR PFS占优 MPR的PFS并不优于MP SanMigueletal NEnglJMed2008 359 906 917Mateosetal JClinOncol2010 28 2259 2266Palumboetal ASH2009 abstract128 oralpresentationMateosetal ASH2009 abstract3 oralpresentationPalumboetal Blood2008 112 3107 3114Faconetal Lancet2007 370 1209 1218 Hulinetal JClinOncol2009 27 3664 3670Waageetal Blood2010 Epub6May Wijermansetal IMW2009 abstract116 Rajkumaretal LancetOncol2010 11 29 37Palumboetal ASH2009 abstract613 oralpresentation 适合移植患者的治疗选择 诱导化疗 基于硼替佐米 硼替佐米 dexVTDPADVTD PACE TT3 VCD VRD 干细胞动员高剂量美法仑干细胞输注 基于IMiD Thal dex TADCTDVTDVTD PACE TT3 Rd VRD 常规 VADCyDex Ludwigetal Oncologist2010 15 6 25 适合移植患者的治疗选择 Ludwigetal Oncologist2010 15 6 25 复发 难治性MM治疗推荐 新药一线治疗 一线治疗中出现PN 考虑auto SCT或allo SCT 重复或更改一线治疗 一线治疗为 是 否 是 否 改变药物种类 在以下情况之后 重复治疗 在以下情况之后 使用新药 MPT MPV 使用新药可改善生存期 Len dex 万珂 脂质体阿霉素 万珂 dex CTD VTD CVD PAD 缓解时间长 一线治疗持续时间短 一线治疗无毒性 Len dex Cy dex 苯达莫司汀 修改剂量的万珂 VD 万珂 脂质体阿霉素 Len dex CVD PAD Len dex CRD 缓解时间短 长期治疗 毒性 Ludwigetal Oncologist2010 15 6 25 不同新药对于MM患者肾功能损伤的逆转程度 DimopoulosMA etal leukemia2013 27 423 429 硼替佐米使骨髓瘤相关骨病获益更大 来那度胺和沙利度胺对破骨细胞分化的体外抑制作用抑制骨吸收没有证实对成骨细胞有作用 硼替佐米大量临床前和临床研究对骨吸收抑制作用 破骨细胞 对骨形成刺激作用 成骨细胞 由于其抗骨髓瘤活性 对骨有直接作用 但并非唯一的作用硼替佐米独有的骨合成代谢作用 Terposetal Blood2007 110 1098 1104Terposetal Leukemia2007 21 1875 1884 诱导获得高质量缓解确认最大疗效巩固和维持疗效 最佳疗效最佳疗效最佳疗效最佳疗效初次判定期确认期巩固期维持期 至少4个疗程 2个疗程 2个疗程 MM 指标水平持续不变 疗程 468 缓解程度 整体治疗是获得最大疗效的保障 主要内容 高质量缓解的意义缓解质量的评价获得长期高质量缓解的途径 整体治疗策略 预后分层的个体化治疗 100 50 Survival 多发性骨髓瘤仍然是一种不可治愈的疾病 异质性强 生存差异大 D S分期系统 影响MM预后的主要因素 血钙 2 MG 白蛋白 M蛋白的量 血红蛋白水平 血钙骨质破坏程度 ISS分期系统 新药运用 骨髓微环境 细胞遗传学 MM疗效和预后大为改观 建立细胞分子遗传学为基础的新的预后分层模式和治疗策略非常必要 近年获得重大进展 mSMART2 0 多发性骨髓瘤的分类 22 FISHDel17pt 14 16 t 14 20 GEP高危特征 其他所有 包括 超二倍体t 11 14 t 6 14 FISHt 4 14 1q扩增细胞遗传学13号染色体缺失或亚二倍体PCLI 3 复杂核型 高危 中危 标危 MikhaeletalMayoClinicProceedings 2013AprillastreviewedMarch2014 新药物对高危细胞遗传学异常的影响 2012年Mayoclinic推荐的MM危险分层对应的治疗策略 总结 ASCT 硼替佐米等新药广泛应用使得MM的缓解率 缓解质量显著提高 高质量且长期的缓解是MM患者获得长期生存乃至 治愈 的前提 也是MM治疗的目标 包括诱导治疗 强化 ASCT 巩固 维持及解救治疗的整体治疗策略 是获得长久高质量缓解 提高MM整体长期生存的关键 分子遗传学是影响MM预后的主要内在因素 基于静态预后 治疗反应 MRD监测 的预后分层的个体化治疗是MM现代治疗的发展趋势 这个时代已经开始 总结 随着新型治疗药物的应用提前 需要更新的药物用于晚期患者的治疗第2代和第3代蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂的出现提示患者可能从这类药物中更多获益我们需要更多的研究来完全了解我们现有药物的潜力具有新的作用机制的新一类药物正在进入骨髓瘤治疗领域 未来的方向 确定复发患者的耐药机制及相关的对于靶向治疗具有临床意义的生物标志物验证新的能够加到我们现有方案中用于骨髓瘤治疗的靶点 包括免疫治疗确定微小残留病监测在复发和 或难治患者中的意义 从而决定是否可以在MRD阴性时停止干预