胆碱受体激动剂

第三章外周神经系统药物 PeripheralNervousSystemDrugs 概述 传入神经系统 传出神经系统 自主神经系统 运动神经系统 有节前节后之分 无节前节后之分 交感神经系统 副交感神经系统 乙酰胆碱去甲肾上腺素 拟胆碱药抗胆碱药 拟肾上腺素药抗肾上腺素药 内容包括 第一节拟胆碱药第二节抗胆碱药第三节拟肾上腺素药 自学 第四节组胺H1受体拮抗剂第五节局部麻醉药 第一节拟胆碱药CholinergicDrugs 乙酰胆碱 交感神经节前神经纤维 全部副交感神经纤维和运动神经纤维的化学递质 生物过程 胆碱乙酰基转移酶 乙酰胆碱酯酶水解 胆碱 乙酸 主动再摄取回突触前神经末梢 受体 复合物 生理效应 X X X X X X 拟胆碱药 一类作用与乙酰胆碱相似的药物 作用环节和机制分为 胆碱受体激动剂乙酰胆碱酯酶抑制剂 一 胆碱受体激动剂 毒蕈碱型受体 M受体 位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上 对毒蕈碱较敏感 属于G蛋白偶联受体 烟碱型胆碱受体 N受体 位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上 对烟碱较敏感 属于离子通道 M样作用 N样作用 M样作用 心肌收缩力减弱 心率减慢 消化道 呼吸道及其他脏器平滑肌收缩 动脉血管平滑肌松弛 血管舒张 但大剂量又可使静脉血管收缩 腺体分泌增加 M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药 M受体激动剂主要用于手术后腹气涨 尿潴留 缩瞳 降低眼内压 治疗青光眼 大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用 可用于止痛 按结构分类 胆碱酯类 合成 生物碱类 天然 M受体激动剂 ACh化学稳定性差 在水溶液 胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解 失去活性 ACh对所有胆碱能受体部位无选择性 导致产生副作用 胆碱酯类 人工合成的乙酰胆碱类似物 乙酰胆碱 ACh 乙酰胆碱具有重要的生理功能 但本身不能作为临床药物 为什么 胆碱酯类M受体激动剂的构效关系 五原子规则 氨甲酰基取代使酯键稳定 S 异构体的活性大大高于R 异构体 用C CH3 3取代无活性 三个甲基逐次被H取代 活性依次降低 选择性M受体激动剂 无临床应用价值 氯贝胆碱BethanecholChloride 选择性作用于M胆碱受体不易被胆碱酯酶水解 作用较乙酰胆碱长 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性高 对心血管系统的作用几无影响 临床用于治疗手术后腹胀气 尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常 生物碱类M受体激动剂 毛果芸香碱Pilocarpine 叔胺类化合物在体内以质子化的季铵正离子为活性形式 M胆碱受体激动剂用途 具缩瞳 降低眼内压作用 用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液治疗原发性青光眼 毛果芸香碱的稳定性 水解和3 差向异构化 失活 毛果芸香碱的衍生物 方法一 制成前药 生物利用度 化学稳定性 方法二 氨甲酸酯类似物 不易水解失活 长效 选择性M受体亚型激动剂 西维美林Cevimeline M1 M3 2000年上市 口腔干燥症呫诺美林Xanomeline M1 槟榔碱衍生物阿尔茨海默病 二 乙酰胆碱酯酶抑制剂AcetylcholinesteraseInhibitors 乙酰胆碱酯酶抑制剂 抗胆碱酯酶药 间接拟胆碱药 酶与乙酰胆碱的结合通过三种键 离子键氢键共价键 乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 乙酸酯 几十毫秒 可逆性AChE抑制剂 酰化酶虽经较长时间仍可水解复活 大多数临床用药 重症肌无力 青光眼 老年性痴呆 不可逆AChE抑制剂 酰化酶水解过程非常缓慢 相当长一段时间内造成AChE的全部抑制 杀虫剂或战争毒剂 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 按来源分 生物碱合成药物均为叔胺类或季胺类化合物 中枢作用 外周作用 溴新斯的明NeostigmineBromide 溴化 N N N 三甲基 3 二甲氨基 甲酰氧基 苯铵 用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留 溴新斯的明的发现 第一个用于临床的抗胆碱酯酶药 选择性 毒性 中枢副作用 代谢 溴化3 羟基苯基三甲铵具有与Neostigmine相似但较弱的活性 与胆碱酯酶的相互作用过程 氨基甲酸酯 几分钟 同型药物 溴新斯的明NeostigmineBromide 溴吡斯的明PyridostigmineBromide 苄吡溴铵BenzpyriniumBromide 地美溴铵DemecariumBromide 经典的抗胆碱酯酶药 药物本身也是AChE催化反应的底物 非经典的抗胆碱酯酶药 抗AD药 他克林Tacrine 1993 多奈哌齐Donepezil 1996 卡巴拉汀 2000Rivastigmine 非经典的抗胆碱酯酶药 药物比ACh对AChE具有更高的亲和力 但药物本身不是AChE催化反应的底物 只是在一段时间内占据了酶的活性位点使之不能催化ACh的水解 非经典的抗胆碱酯酶药 抗AD药 加兰他敏Galantamine 石杉碱甲HuperzineA 口诀 拟胆碱药分两类 兴奋受体抑制酶 匹罗卡品作用眼 外用治疗青光眼 新斯的明抗酯酶 主治重症肌无力 毒扁豆碱毒性大 作用眼科降眼压 学习要求 掌握拟胆碱药物的类型 掌握胆碱酯类M受体激动剂的构效关系 熟悉乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制及应用特点 掌握药物 氯贝胆碱溴新斯的明熟悉药物 毛果芸香碱了解毒蕈碱 尼古丁的结构