大环内酯类、林可霉素类及万古霉素类

大环内酯类抗生素 院系 医学院授课教师 陈秋 PINGDINGSHANUniversity 2 红霉素结构 大环内酯类 阿奇霉素结构 3 4 5 教学目标 1 掌握红霉素的抗菌作用特点 作用机制 临床应用和不良反应 2 熟悉阿奇霉素 罗红霉素 克拉霉素的特点和适应症 6 1 红霉素属于14元环结构 是大环内酯类中最早被发现 1952 问世 其耐药性已普遍存在 2 20世纪70年代螺旋霉素发现 16元环 3 自20世纪80年代以来 开发出多种半合成大环内酯类 罗红 阿奇 克拉霉素 抗菌活性增强 不良减少 临床适应证扩大到包括衣原体 支原体及分支杆菌等的细胞内感染 而且不易产生耐药性 历史沿革 7 大环内酯类抗生素 一代 天然 红霉素 螺旋 麦白 麦迪 抗菌谱窄 耐药渐多 对胃酸不稳定 血药浓度低 二代半合成 阿奇霉素 克拉霉素 罗红霉素 优点 胃酸稳定 血浓高 组织渗透好 t1 2延长 抗菌谱更宽而作用增强 不良反应少 PAE良好 但对红霉素仍有部分交叉耐药 三代半合成 泰利霉素 噻霉素 本类克服了与红霉素的交叉耐药问题 分类 8 红霉素erythromycin 无味红霉素 天然 9 半合成 10 半合成 11 半合成 12 体内过程 红霉素由红链霉菌的培养液中提取得到 呈 因口服不耐酸 常用肠溶片或酯化物硬脂酸红霉素 琥乙红霉素 利君沙 依托红霉素 无味红霉素 使其免受胃酸破坏 静滴的乳糖酸红霉素粉针 新一代口服吸收好 如克拉霉素 体内分布广 组织浓度高 痰 皮下 胆汁 均不能透血脑屏障BBB 主要经胆汁排泄 胆汁浓度高 有肝肠循环 5 原型药物由尿排出 次要排泄通道 碱性 在碱性环境中抗菌作用强 怕酸 肝代谢 胆排泄 因大部分经胆汁排泄 肾排泄极少 故本类一般不治疗泌尿系统感染 13 与敏感菌的核蛋白体50s亚基结合 抑制转肽酶 阻止肽链延长 从而抑制菌体蛋白质的合成 结合位点与林可霉素 克林霉素和氯霉素相同 本类间有不完全交叉耐药 如对红霉素耐药对阿奇霉素也耐药 但几率稍低 反过来 对阿奇耐药 基本对红霉素耐药 与 内酰胺类无交叉耐药性 属于快速抑菌剂 作用机制 竞争 14 1 改变靶位 主要机制 质粒或染色体介导合成甲基化酶 细菌对林可霉素类亦具有相似的耐药机制 2 产生灭活酶酯酶 磷酰化酶及葡葡糖酶 3 主动外排增强在化脓性链球菌及肺炎球菌对大环内酯类产生的耐药性中具有重要作用 抗G 药物中 红霉素极易耐药 易耐药的药物使用时 应按一定间隔进行 以保持体内药浓 利于作用发挥 耐药机制 15 1 对G 大多数 有效 金葡菌 过敏 耐药均次选 白喉带菌者 首选 2 对G 某些 效果好 肺炎军团菌 又名退伍军人杆菌 首选 弯曲杆菌所致败血症和肠炎 首选 百日咳杆菌 流感杆菌 非典型分支杆菌 弯曲杆菌 3 厌氧菌 也有作用 4 非典型病原体 肺炎支原体 首选 沙眼衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎 首选 螺旋体 放线菌 沙眼衣原体 弓形虫 阿米巴原虫 立克次体 滴虫有效 抗菌谱与青霉素相似而略广 抗菌作用 仍不能称为广谱 16 17 军团菌 军团菌也称为 退伍军人杆菌 系需氧G 以嗜肺军团菌最易致病 1976年美国费城退伍军人协会会员中曾爆发急性发热性呼吸道疾病 是已知的首次爆发 221人感染疾病 其中死亡34人 由于大多的死者都是军团成员 因此称军团病或退伍军人症 军团菌隐藏在空调制冷装置中 随冷风吹出浮游在空气中 吸入人体后会出现上呼吸道感染 肺部 及发热症状 严重致呼衰和肾衰 军团菌最早是由于部队室内密闭作业 导致群体上呼吸道感染而得名 18 19 沙眼衣原体引起沙眼 20 沙眼 由沙眼衣原体引起的慢性传染性结膜角膜炎 因睑结膜表面粗糙不平 形似沙粒 故名 早期结膜有浸润如乳头 滤泡增生 同时发生角膜血管翳 晚期由于受累的睑结膜发生瘢痕 以致眼睑内翻畸形 加重角膜的损害 可严重影响视力甚至失明 感染沙眼可以延续数年以致数十年之久 沙眼比结膜炎严重 结膜炎 俗称 红眼病 是眼科常见病 因大部分结膜与外界直接接触 因此易受周围环境中感染性 如细菌 病毒 及衣原体 和非感染性因素 外伤 化学物质及物理因素等 的刺激 是传染性眼病 结膜炎一般对于眼睛视力影响是非常小的 二者用药基本一致 21 1 主要用于耐青霉素的金葡菌引起的严重呼吸道 软组织感染和对青霉素过敏患者 红霉素次选 首选是苯唑西林 白喉带菌者首选 2 肺炎军团菌引起的肺炎首选 红霉素 3 支原体肺炎首选 阿奇可替代多西环素治疗尿道 直肠 附睾或子宫颈内感染 4 厌氧菌感染 5 其他 百日咳 弯曲杆菌感染 衣原体感染 如婴儿衣原体肺炎 新生儿衣原体眼炎等 泌尿生殖系统衣原体感染 可在妊娠期间作为一线药物 临床应用 金葡菌 22 人工半合成品的主要特点 阿奇霉素 抗支原体作用最强 对厌氧菌有效 泌尿系统如前列腺浓度高 t1 2最长 可抗流感嗜血杆菌 克拉霉素 广谱 对G 菌 噬肺 军团菌 肺炎支原体作用尤突出 罗红霉素 对支原体 衣原体作用较强 活性强 与红比 分布广 肺 扁桃体浓度高 三者与红霉素相比 阿奇抗支原体最强 前列腺高 t1 2最长 克拉抗菌活性最强 抗衣原体 军团菌最强 广谱 对厌氧菌 军团菌 衣原体 支原体 分支杆菌和弓浆虫的作用比红霉素强 对葡萄球菌的作用克拉霉素略强于红霉素 对需氧G 球菌有较强的抗菌后效应 PAE 细菌性感冒 23 1 用于呼吸道 泌尿道 皮肤和软组织 耳鼻咽喉等部位感染 2 耐酸 生物利用度高 血药浓高 t1 2延长 3 对儿童耐受好 三者主要应用特点 注 为防范食物对罗红霉素吸收的影响 罗红霉素应在睡前服 可最大限度的降低食物对药效的影响 24 军团菌作战 红军要首选 抗击支原体 大环之中选 阿奇支无敌 最喜前列腺 要说抗菌力 克拉最勇敢 阿奇霉素啊 我的前列腺炎有救了 25 1 胃肠道反应 口服红霉素主要不良 红霉素明显 2 肝损害 胆汁淤积性黄疸 肝肿大 转氨酶 红霉素酯化物 对酸稳定 尤明显 如无味红霉素 利君沙 可改善一些口味 但肝毒性更强 3 过敏反应 荨麻疹及药热4 伪膜肠炎 偶致肠菌群失调而引起伪膜性肠炎 5 心脏毒性 静滴过快 乳糖酸红霉素 引起 心电图异常 严重心失 猝死等 6 二重感染 小广谱 7 血栓性静脉炎 乳糖酸红霉素 不宜肌注 因局部刺激性强致痛 静滴过快致血栓性静脉炎 故滴速宜慢 不良反应与注意事项 口服或静脉给药均引起胃肠道反应 ac pc 万古霉素对抗 26 27 血栓性静脉炎 28 29 1 红霉素应ac 若pc时 食物吸附红霉素 减少吸收 食物中蛋白可氧化红霉素为二硫化物 降效 2 口服片 应整片吞服 不能掰开或咀嚼 因红霉素为碱性 若服用药粉 则受胃酸破坏而发生降效 故应整片吞服 注意事项 30 3 乳糖酸红霉素 粉针 不能直接用NS或其他无机盐溶液溶解 因无机离子可引起沉淀 先用注射用水溶解 再用NS或GS稀释后静滴 浓度不宜超过0 1 以防血栓性静脉炎发生 乳糖酸红霉素注射液配制 先加灭菌注射用水10ml至0 5g乳糖酸红霉素粉针瓶中或加20ml至1g乳糖酸红霉素粉针瓶中 用力震摇至溶 然后加入NS或其它电解质溶液中稀释 缓慢静脉滴注 注意红霉素浓度在1 5 以内 溶解后也可加入含GS稀释 但因GS溶液偏酸性 必须每100ml溶液中加入4 碳酸氢钠1ml 4 现代琥乙红霉素 阿奇霉素 克拉霉素 罗红霉素被称为 大环内酯四姐妹 避免与 内酰胺类 繁殖期杀菌剂 合用 红霉素 氯霉素 克林霉素因为位点同 不合用 大环内酯类为药酶抑制剂 同用A药 则A药增效 抗酸药 抑酸药促进红霉素 碱性 吸收 克拉霉素 本类抗菌最强 阿莫西林 奥美拉唑 克拉霉素 根治HP 2020 3 10 31 32 繁殖态 静止态 杀菌剂与抑菌剂一般不合用 如青霉素不能跟红霉素合用 33 课后思考题 简述红霉素的主要不良反应与防治 说出半合成大环内酯抗生素的作用特点 34 林可霉素 lincomycin 盐酸洁霉素 由链霉菌变种的发酵液中提取得到 因作用稍弱 制成半合成品克林霉素 clindamycin 氯林可霉素 氯洁霉素 常用 林可霉素类抗生素 35 1 对大多数革兰阳性菌 如耐药金葡菌和链球菌属 和梭状芽胞杆菌 炭疽杆菌 厌氧链球菌等厌氧菌有抗菌作用 2 对革兰阴性需氧菌基本无效 但对革兰阴性厌氧菌作用较强 注 对肠球菌无效 药理作用 林可霉素 36 本类两药间完全交叉耐药 与大环内酯类交叉耐药 机制相似 作用位点相同 合用拮抗 也易使细菌耐药 与 内酰胺类无交叉耐药性 同大环内酯类 也属于快速抑菌剂 与大环内酯类合用 因位点相同 存在竞争 故不宜合用 作用机制 与红霉素位点相同 也是50s亚基 作用在敏感细菌核糖体的50s亚基上 通过抑制肽链延长而影响蛋白质的合成 林可霉素 37 1 主要用于对 内酰胺类无效或对青霉素过敏的金葡菌感染患者的治疗 次次选 尤金葡菌引起的急 慢性骨髓炎 关节感染首选 2 也用于厌氧菌引起的严重 混合感染 如腹膜炎 盆腔感染 吸入性肺炎 肺脓肿等 3 敏感菌所致的呼吸道感染 败血症 软组织感染 心内膜炎等 临床应用 林可霉素 38 急慢性骨髓炎 跟骨骨髓炎 林可霉素 39 林可霉素 40 1 消化道反应 胃纳差 恶心 呕吐 胃部不适 腹泻等 林可霉素易受食物影响引起腹泻 而氯林可霉素不受食物影响 2 肝毒性 中性粒白细胞减少 血小板减少 转氨酶升高等 慢性肝炎 肝硬化禁用 3 伪膜性肠炎 长期使用可致菌群失调 因抑正常菌群 而致难辨梭状芽孢杆菌大量繁殖和产生外毒素 出现伪膜性肠炎 4 神经肌肉阻滞 肌毒性 Ca2 抢救 不良反应 用万古霉素治疗 林可霉素 41 5 低血压 本品不可静脉直接推注 因进入静脉速度过快可致低血压甚至心跳骤停 6 孕妇 一月龄以下的新生儿及哺乳期妇女禁用 深部真菌感染病人及肝功能不全者慎用 林可霉素 42 二者结构 作用均相似 二者对G 具较强的抗菌作用 特点 1 抑制细胞壁合成 为速效杀菌剂 不易产生耐药性 2 对革兰阳性菌具强大的抗菌活性 对G 球菌 对葡萄球菌 肺炎球菌 肠球菌属 溶血性与草绿色链球菌等均具高度抗菌活性 对G 杆菌 破伤风 白喉菌 炭疽 产气荚膜杆菌作用亦强 对多种抗菌药耐药的细菌 如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MRSA 耐甲氧西林表皮葡萄球菌 MRSE 和多重耐药的肠球菌仍对之敏感 第三节万古霉素及去甲万古霉素 43 1 红人综合征 静注过快 2 耳毒性3 肾毒性 4 局部刺激性强 im可组织坏死 只能iv给药 5 其他 口服可引起呕吐和口腔异味感 静脉给药易引起血栓性静脉炎 偶有粒细胞减少 不良反应 毒性较大 剧痛 很 耳毒性 肾毒性 静脉炎三大毒性使得其仅用于特别严重感染 万古霉素 44 配伍禁忌 1 与碱性溶液有配伍禁忌 2 与重金属接触可产生沉淀 3 与髓袢利尿剂 氨基糖苷类 多粘菌素等耳毒性或肾毒性药物合用时 可加重耳及肾毒性 4 与抗组胺药 吩噻嗪类药物合用时 可掩盖该药引起的耳鸣 眩晕等耳毒性症状 5 与非去极化肌松剂合用时 增加神经肌肉阻断作用 万古霉素 45 该药仅用于严重革兰阳性球菌感染 特别是对其他抗菌药耐药或疗效差的 耐甲氧西林金葡菌 MRSA 耐甲氧西林表葡菌 MRSE 多重耐药肠球菌属所致感染 临床应用 万古霉素 万古霉素 46 MethicillinResistanntStaphylococcusaureus甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌MRSA金葡菌 黄色 球菌 万古霉素 47 1 为速效杀菌剂 作用 机制同万古霉素 2 对革兰阳性菌 金葡球菌 表皮葡萄球菌 甲型及乙型链球菌 肺炎双球菌 肠球菌及难辨芽孢梭状杆菌等厌氧菌有良好的抗菌作用 耐MRSA与耐MRSE对本品极为敏感 3 与其它抗生素无交叉耐药性 药理作用 去甲万古霉素 48 适用于敏感菌所致的败血症 腹腔感染 心内膜炎 肺及呼吸道感染 骨髓炎 皮肤及软组织感染 尤其适用于甲氧西林耐药金葡菌 MRSA 和甲氧西林耐药表葡菌 MRSE 所致的上述感染以及难辨梭状芽孢杆菌引起的伪膜性结肠炎 临床应用 不良反应 同万古霉素 49 再见