大肠癌内科治疗最新进展

大肠癌内科治疗最新进展 发病情况 万 美国1974年9 91984年13 010年增加31 3 法国每5年发病数增加10 日本1947 1978年死亡数增加1 53倍 我国大肠癌发病率占恶性肿瘤第4 6位 经济发达地区呈上升趋势 城市多于农村 大城市多于小城市 其中 直肠癌占56 70 乙状結肠癌 12 14 降結肠癌 3 4 脾曲 0 6 3 横結肠癌 3 肝曲 0 7 2 7 确诊时约50 已属晚期 我国上海 据1963年统计 大肠癌死亡率低于胃 肝 肺 食管等癌居第5 6位 发病率80年代比60年代增加3倍 90年代发病率呈迅速 临床各期大肠5年生存率 T MAJCCDukes5Y T1 T2A1 B185 95N0M0 T3 T4B2 B360 80N0 M0 AnyTC30 60N1 3 M0 AnyTC 5AnyN M1 影响予后因素 年龄 1988年Domergue报道大肠癌中80 年龄 30的病人确诊时病期已为Duke sC或D 症状常不明显 病理类型 粘液腺癌易外侵或向远处转移 30岁病例约占46 4 病灶 4cm 全环状生长或腔道狭窄外侵固定 累及周围脂肪 N及微血管 微淋巴管癌栓 肿瘤部位 结肠癌比直肠癌予后好 但直肠下段1 3Duke sC期病人的5年生存率较低 术前Duke sB C期病人CEA 异倍体 予后差 正倍体 5年生存率43 异倍体 5年生存率19 大肠癌治疗策略局部可切除肿瘤晩期 50 70 30 50 术前辅助治疗手术局部晚转移 5 25 治愈术后辅助化疗术前辅助化疗全身化疗 45 或局部放疗复发手术进展术后辅助化疗 线化疗复发 线化疗 大肠癌单纯手术治疗 5年生存率徘徊在50 左右 尤其是直肠癌局部复发率高 需强调综合治疗 局部放疗为研究热点 术前放疗 1 凡肿瘤侵犯直肠旁及前 组织 腹腔淋巴结 膀胱 尿道 耻骨N支等 2 可使肿瘤缩小 侵潤减轻提高切除率 Stevens 1976 Dilepich 1978 上海医大肿瘤医院报道 1988 均提示术前放疗可提高切除率25 Mendehuil 1983 报道术前放疗可使盆腔L N M率降低50 Mohiuddin 1984 随访研究 远处转移发生率 单纯手术组57术前放疗组24上海医大肿瘤医院随访研究 Duke sA 远处M率 5年生 手术组22 120 341术前放36 85 271 术后放疗 减少局部复发 提高生存率 Gunderson 1987 对术后放疗复发率的研究 组别复发率 Duke sC单纯手术45 65术后放疗9 10Duke sBLN 单纯手术25 30术后放疗5 6 Hoskins 1989 术后放疗5年生存率 研究 分组5年生存率 Duke sB单纯手术44术前放疗76Duke sC单纯手术23术前放疗程52 Tepper报道术后放疗5年生存率研究结果 分期单纯手术术后放疗 Duke sB24776Duke sB32769DuKe sC12569Duke sC22734Duke sC3013 术前放疗 手术 术后放疗 三明治式方案 1 术前1次5Gy放疗 手术 术后放疗45Gy 5周 术后病期系Duke sA 不再放疗 2 术前5Gy 5次 手术 术后放疗45Gy 5周 Mohiuddin 1985 报道Duke sC患者经三明式治疗 5年生存率可达78 对Duke sB病人未见改善 晚期大肠癌化学治疗 转移性大肠癌的化疗评价与最佳支持治疗相比有望延长生存约6月 可能会提高生活质量 宜尽早治疗会有益 结直肠癌单药化疗的效果 Moertel 1976 药物例数客观有效率 5FU35917FUDRIVB14722MMC6912BCNU759CCNU6910Chlorozotocin668Me CCNU3818FT 2073614ICRF 1592512Triaznate2917 5FU各种用法治疗结直肠癌的结果 用法例数客观有效率 IV SLD135519IV SLD QW13439IV QW19721ModifiedSLD227308 24hinfusion10617Oral8819Total210721 结直肠癌联合化疗的结果 方案例数客观有效率 5FU MMC136185FU Me CCNU133165FU Me CCNU VCR137275FU Me CCNU DTIC101155FU DDP13819 5FU类药治疗结直肠癌的结果 药物例数客观有效率 5FU230121FT 2078411UFT 27HCFU3043Furtulon769 2FUDR 14 5FU治疗的重大发展 生化调节 生化代谢调节 以靶细胞内正常代谢物 如叶酸 使细胞毒性药物 如5FU 的代谢发生明显变化 并影响两者组合的作用 联合化疗 在靶细胞内各种细胞毒性药物之间相互协同或毒性救援 没有出现影响组合作用的明显的代谢变化 IVLV 5FUvs5FU meta分析 JCO1992 10 896 903 例数 1381例来源 9项随机对照临床试验 GITSG NCOG GOIRC GISCAD Genova Toronto CityofHope RPCI Bologna 结果 ORM S m IVLV 5FU23 181 803 11 55FUalone11 64 578 11 0 结直肠癌 LV生化调节 Meta分析 疗效提高1倍 生存无改善 晚期肠癌或术后辅助治疗均可使用 最佳方案 LV 5FU 未定 NCCTG Mayo方案美国最常用 可作比较 DeGramont 双周 方案欧洲广泛使用 Mayo NCCTG regimen 据Poon等 1989 Leucovorin20mg m2IVBolus5FU425mg m2Qd 5 每4 5周重复 DeGramontregimen 据DeGramont等 1995 Leucovorin200mg m2IVover2h5FU400mg m2IVbolus5FU600mg m2IVinfusion 22h d1 d2 每2周重复 5FU400mg m2IVbolus Leucovorin400mg m22h 5FUCI2 4g 3 6g m2 48hGERCOD试验 简化每月2次 2 0 48h DeGramont方案与Mayo方案比较 III期随机临床试验 项目LV5FU2NCCTG MAYOP值例数217216 有效率 32 614 40 0004中数PFS 周 27 622 00 0012中数OS 周 62 056 80 06730 40毒性 11 123 80 0004主要毒性手足征口炎 腹泻 长期持续静脉灌注 PVI 5Fu 5Fu为时间依赖性药物 小剂量长期持续灌注 ProtractiveVenousInfusion PVI毒性低 可用至很高剂量 Lokich 1989 报告用300mg m2 日 可连用6 8周 有效率30 Meta分析 1219例肠癌随机比较PVI5Fu 300mg m2 日 3 5W 与IVB5Fu 400 600mg m2 日 3 5W 有效率 分别为22 3 19 14 2 12 中数缓解 7 1 6 7月 毒性 3 4G 血液4 31 手足征为34 13 治疗结直肠癌的新药 叶酸类的胸苷酸合成酶抑制剂 Tomudex Nolatrexed MTA ZD9331 口服氟嘧啶类药 UFT LV S 1 Capecitabine BOF A2 Eniluracil 5FU 草酸铂 Oxaliplatin L OHP Eloxatin 拓朴异构酶I抑制剂 CPT 11 Irinotecan Campto 叶酸类胸苷酸合成酶抑制剂 特点 1 不需要代谢活化 2 不易迅速分解 3 不能插入核酸 RNA DNA 中 4 竞争物 5 10 CH2FH4 为维生素 无蓄积毒 5 直接抑制靶酶 叶酸类胸苷酸合成酶抑制剂 Raltitrexed Tomudex ZD1694 MTA LY231514多靶抗叶酸 Nolatrexed Thymitaq AG337 ZD9331 Raltitrexed Tomudex ZD1694 期毒性 BM 肝功异常 乏力 推荐3mg m2 每3周1次 期 172例中有效26 其中CR4例 期 与FU FA疗效相近 19 3 16 7 与放射 化疗药协同 提高5FU峰浓度 AVC 先R 后F 与CPT 11有序贯协同作用 亦可与Oxal合用增加直肠癌对放射敏感性 Nolatrexed Thymitaq AG 337 亲脂性 可被动进入细胞 5天灌注毒性与5FU相似 对结肠癌的疗效不高 仅个别达 PR 5F与Raltitrexed无交叉抗药 LY231514 MTA 除抑制TMPS外 可抑制DHFR 二氢叶酸还原酶 和GARFT 糖胺粒核糖核苷酸甲基转移酶 期推荐剂量 600mg m210分钟注射 每3周一次 毒性为口炎 皮疹 转氨酶升高 期 39例中CR1 PR5 SD18 有效16 ZD9331 期 主要毒性为骨髓抑制和短暂肝功能异常与CPT 11 180mg m2 合用时 推荐用90mg m2i v 30分钟 每2周1次 二线治疗16例肠癌 14例SD 用于治疗胃癌 胰腺癌 肺癌部分有效 新型口服氟嘧啶类药 优福啶 UFT LVS 1希罗达 Xeloda Capecitabine Emitefur BOF A2 Eniluracil 776C85 UFT LV UFTFT207 Uridin UFT LV 连续性双重生化调节 LV 稳定三重复合物 FdUMP TMPS CH2FH4 Uridin 抑制DPD 阻止5FU降解 I期 口服28天 每35天重复 限量毒性 腹泻 II期 UFT300 350mg m2 d LV150mg d 分5次 有效42 2 45例中CR1例 PR18例 III期 正在与iv5FU LV比较及用于辅助化疗 S 1 FT207 CDHP OXO 1 0 4 1 克分子体积 CDHP抑制DPD酶比Uridin强200倍 OXD 乳清酸钾 选择性抑制乳清酸磷酸核糖转移酶 阻止胃肠道组织5FU磷酸化 I期MTD为45mg m2 Bid共4周 毒性 腹泻II期 8例乳癌有效率42 肠癌 62例 有效35 5 Emitefur BOF A2 依米替氟 EM FU CNDP 1 1 克分子浓度 EM FU为5FU的隐蔽形式 体内相对抗分解CNDP抑制DPD酶比尿嘧啶强2000倍 且对5FU活化必需的磷酸化有弱抑制作用 I期 100 400mg m2 d 每4周一疗程 用2周 毒性 食欲不振 腹泻 BM 恶心 呕吐 II期 NSCLC62例 有效18 胰腺癌34例 有效20 6 Eniluracil 776C85 为DPD的潜在不可逆灭活剂 使内源DPD99 灭活 与5FU同服 令5FU生物利用度和半衰期增加 动物实验令5FU治疗指数提高3 6倍 I期 10 40mg d对DPD产生最大灭活 毒性 乏力 腹泻 恶心 呕吐 口炎 II期 5FU1mg m2 Eniluracil10mg m2 每日服2次 共28天 每5周一疗程 45例肠癌有效24 对前列腺癌也有效 Xeloda 结直肠癌II期临床试验 观察项目持续疗法间歇疗法 Leucovorin n 39 n 34 n 35 客观有效率 212423 95 可信区间 9 3611 4110 40CR 536 PR 152117SD 516263PD 2199TTP m 4 27 55 4 95 CI 2 8 7 04 0 9 02 9 5 7 为确认后的疗效 希罗达 肿瘤有效率 希罗达 n 603 5 FU LV n 604 PR CR 25 7 16 7 p 0 0002 病情稳定 47 8 52 2 IRC PR CR 22 4 p 0 0001 病情稳定 52 9 57 6 IRC 独立审查委员会 IntegratedCRC 研究者 13 2 希罗达 总生存率 IntegratedCRC 希罗达 n 603 5 FU LV n 604 中位生存期 CI 希罗达 13 1 12 0 14 1 5 FU LV 13 1 11 9 14 2 13 1 13 1 051015202530 时间 月 估计可能性 1 00 80 60 40 20 Irinotecan CPT 11 Campto 开普拓 喜树碱半合成衍生物 水溶性 抑制跖朴异构酶 体内活化成代谢物SN38 活性为喜树碱的10倍 期临床 推荐剂量350mg m2 每3周1次 限量毒性为 粒细胞减少 延迟性腹泻 后者可用易蒙仃 Loperamide2mgQ2h 控制 期临床 7项研究 对肠癌疗效 一线 18 8 15 32 二线17 7 17 27 与支持疗法 BSC 比 一年生存率36 2 13 8 与5FU比较 中数TTP 6 5 5 1月 MS 8 9 7 4月 CPT 11 5FU LYVS5FU LYVSCPT 11 Saltzetal ASCO1999 898 草酸铂 Oxaliplatin Eloxatin 奥沙利铂 双氨环已铂的复合物 第三代铂化合物 与DDP比较 水溶性高 抗瘤谱广 肾毒 BM抑制较轻 神经毒较明显 实验研究 对DDP耐药的肠癌细胞株有效 期 推荐剂量130 135mg m2每3周 外周神经毒为蓄积性 单药对肠癌疗效10 二线 与FU LY合用 28 0 53 时辰给药Eloxatin 4Pm FU LY 4AM 疗效为53 对照组 仅32 草酸铂联合化疗的其他经验 与Raltitrexed治廖FU LV抗药的肠癌 有效率16 与UFT LV治晚期肠癌有效率为35 与L OHP合用 XELOX 正探索不同剂量方案 正在探索L OHP CPT 11和FU LV三者联合应用的合适剂量方案 疗效和毒性 EloxatinandIrinotecaninACC 毒性不会重迭 胸苷酸合成酶非依赖性治疗 临床前研究 两者有协同作用 先用E后用I是最好的安排 已有多项临床 期研究作为第二线方案 疗效从25 42 FOLFOX FOLFIRIVSFOLFIRI FOLFOX法国 期最后结果 Tournigand等 ASCO2001 494 Oxaliplatin 100mg m2 orCPT 11 180mg m2 deGramond N9741 OxalorCPT 11 5Fu LYorOxal CPT 11inACC Goldberg等 ASCO2002 511 Oxal Wasserman 6个协作组 Mayoclinic NCCTG CALGB ECOG SWOG NCIC 共795例晚期结直肠癌 ACC 入组 随机分 IFL Saltz方案 CPT 11125mg LV20mg 5Fu500mgd1 8 15 22Q6wFOLFOx4 deGramont Oxal85mgd1 LV200mg Fu400mg i v b 600mg22hCId1 2 Q2WIR Oxal85mg CPT 11200mgd1Q3W 随机 795例 N9741 疗效分析 Goldberg等 ASCO2002 511 注 疗效及生存均以FOLFOX4较佳 N9741 毒性死亡分析 goldberg等 ASCO2002 511 注 毒性死亡以IFL方案最明显 N9741 WHO3级以上毒性 ASCO2002 511 注 总体毒性以FOLFOX4最轻 小结 1 5Fu LV是晚期肠癌最基本的治疗方案 5Fu为时间依赖性药物 长时间灌注 PVI deGramont方案粘膜毒性比Mayo方案轻 疗效较好 其它有效新药包括 Oxaliplatin CPT 11 ZD 1694MTA口服UFT LV Xeloda等 经初步临床比较 联合方案以CPT 11 Oxal与Fu LV Mayo deGramont 或xeloda合用较有效 但Oxal Fu LV 或Xeloda 毒性较轻 小结 2 目前正在测试有效药物及联合方案在辅助化疗上的价值 进一步研究的新药 尤其是分子靶药物 环氧化酶 COX 2 抑制剂epothilones 金属蛋白酶抑制marimastat 单克隆抗体 抗HER2 Neu 抗EGFR 抗VEGF 抗TGF 2 C 225 Iressa 等