贝伐单抗在肺癌应用中的全程管理

贝伐单抗在肺癌应用的全程管理 中山大学附属第五医院张红雨2016 5 晚期非小细胞肺癌的治疗 无驱动基因 非鳞癌 何时用抗血管生成药物 联合什么方案用 有驱动基因 非鳞癌全程管理 如何获益更多 无驱动基因 非鳞癌 何时用抗血管生成药物 联合什么方案用 有驱动基因 非鳞癌全程管理 如何获益更多 E1594 randomisedtrialcomparingmodernplatinum basedchemotherapyregimens SchillerJH etal NEnglJMed2002 346 92 8 1 00 80 60 40 20 051015202530 Months Cisplatin paclitaxelCisplatin gemcitabineCisplatin docetaxelCarboplatin paclitaxel Survival 传统化疗 含铂双药 已达疗效瓶颈 如何突破瓶颈 加用抗血管生成药物 贝伐单抗 恩度 其它 抗EGFR单抗 其它 西方一线数据汇总 从随机分组开始 从治疗开始到记载的疾病进展 TTP 或疾病进展或死亡 PFS 1 Sandler etal NEnglJMed2006 2 Reck etal AnnOncol20103 Crin etal LancetOncol2010 4 Lynch etal JThoracOncol2014 ECOG4599 中国一线数据汇总 中国晚期肺腺癌一线治疗OS 2线数据汇总 HeistRS JThoracOncol 2008 3 1153 1158 AdjeiAA JClinOncol 2010 28 614 619 KontopodisE JThoracOncol2011 6 suppl2 S1244 S1245 PowellSF ClinLungCancer 2013Sep 14 5 495 501 HerbstRS JClinOncol2007 25 4743 4750 HabibS ASCO2012ASCOAbstract e18066 WeissGJ ClinLungCancer2007 8 335 338 贝伐珠单抗显著提高ORR和DCR JO19907 Ichinose etal ECCOESMO2009 ATLAS Miller ASCO2009 Rochedataonfile AVAPERL Barlesi EMCC2011 Rochedataonfile E4599 Sandler NEJM2006 Rochedataonfile AVAiL Reck JCO2010 Reck AnnOncol2009 贝伐珠单抗 化疗可以使更多患者进入维持治疗 Roche dataonfile Miller etal ASCO2009Reck etal AnnOncol2010 Barlesi etal EMCC2011Patel etal IASLC2012 Chicago Belani etal ASCO2010Fidias etal JClinOncol2009 Paz Ares etal LancetOncol2012 接受第5个周期一线治疗的患者或第1周期维持治疗 7 5与15mg kg组的合并分析 64 67 49 59 无驱动基因 非鳞癌 何时用抗血管生成药物 联合什么方案用 有驱动基因 非鳞癌全程管理 如何获益更多 OS E4599 AVAIL 贝伐单抗是否有最佳拍档 联合紫杉vs非紫杉方案 纳入分析2005 2015发表的29项研究 共5890例患者紫杉组vs 非紫杉组 2767例vs 3123例 PFS OS 联合紫杉vs非紫杉方案 不良反应 紫杉组vs 非紫杉组3 5级毒性 59 vs 69 P 0 10中性粒下降 36 vs 27 P 0 26 生存分析 ORR PFS OS JThoracOncol 2015 10 1142 1147 ORR 贝伐珠单抗的搭档 培美曲赛vs 紫杉醇 哪个更优 POINTBREAK 尝试贝伐与培美的联合 在美国进行的随机 开放 III期优效性研究培美曲塞500mg m2 卡铂AUC6 贝伐珠单抗15mg kg紫杉醇200mg m2 卡铂AUC6 贝伐珠单抗15mg kg POINTBREAK 患者特征 ITT 部分患者缺乏这些特征的数值 计算了相应的比例aAJCCTNM肺癌分期系统 第6版 Patel etal Sep 2012 Chicago IASLC POINTBREAK 自随机起的OS ITT Pem Cb Bev组的删失率为27 8 Pac Cb Bev组的删失率为27 2 Patel etal Sep 2012 Chicago IASLC 探索性非随机亚组分析 POINTBREAK 自随机起的OS 维持治疗人群 PatelJD etal 2013ASCOAbstract8012 POINTBREAK 自随机起的PFS ITT Pem Cb Bev组的删失率为26 9 Pac Cb Bev组的删失率为23 3 探索性分析 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 0 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 0 自诱导时间 月 PFS估计值 Patel etal Sep 2012 Chicago IASLC POINTBREAK 自随机起的PFS 维持治疗人群 探索性非随机亚组分析 PatelJD etal 2013ASCOAbstract8012 POINTBREAK 可能与研究药物相关的不良事件 3 4级毒性组间有显著性差异 最大级别为2级 Patel etal Sep 2012 Chicago IASLC PointBreak 后续治疗对比 ITT Patel etal Sep 2012 Chicago IASLC POINTBREAK研究 结论 本研究未达到优效性OS的主要终点 12 6个月 Pem Cb Bev vs 13 4个月 Pac Cb Bev HR1 00 P 0 949 此处公布的OS数据与含贝伐珠单抗的既往数据相似 E4599 12 3个月 由于OS受后续治疗影响较大 PFS被认为是较 纯净 的研究终点Pem Cb Bev组的中位PFS显著优于Pac Cb Bev组 6 0vs 5 6个月 HR 0 83 P 0 012 两组维持治疗人群的预设探索性非比较分析显示 Pem Cb Bev组vs Pac Cb Bev组 OS17 7vs 15 7个月 PFS8 6vs 6 9个月目前尚未对维持治疗人群做优效检验两组的安全性特征各不相同 但均证明了良好的耐受性 AVAPERL 贝伐珠单抗vs 贝伐珠单抗 培美曲塞 维持治疗人群PFS F Barlesi etal AnnalsofOncology25 1044 1052 2014 F Barlesi etal JClinOncol31 3004 3011 2013 无驱动基因 非鳞癌 何时用抗血管生成药物 联合什么方案用 有驱动基因 非鳞癌全程管理 如何获益更多 2015年晚期非小细胞肺癌的治疗 三种治疗模式 EGFR TKI chemo EGFR TKI的地位坚不可摧 Rosell etal ESMO2012 Chen etal AnnOncol2013 GefitinibSmPC2010Han etal JClinOncol2012 Mitsudomi etal LancetOncol2010 Maemondo etal NEnglJMed2010Sequist etal JClinOncol2013 Wu etal ASCO2013 Wu etal WCLC2013 HANSHINOncologyGroup0109 贝伐珠单抗 卡铂 紫杉醇用于一线EGFRTKI治疗失败后EGFR突变NSCLC的II期单臂研究 HattoriY etal LungCancer2014 研究设计和患者特征 HattoriY etal LungCancer2014 疗效结果 HattoriY etal LungCancer2014 三种治疗模式 EGFR TKI chemo 不同EGFR状态的PFS 数据截止时间2013年1月27日 CaicunZhou etal 2014APLCC 0 8 PI CP EGFR野生型 n 50 中位5 6个月 B CP EGFR野生型 n 62 中位8 3个月 0 8 PI CP B CP B CP PI CP HR0 27 95 CI0 12 0 63 HR0 33 95 CI0 21 0 53 数据截止时间 2014年4月30日 时间 月 CaicunZhou etal 2014APLCC 时间 月 PI CP EGFR突变阳性 n 17 中位OS27 5个月 B CP EGFR突变阳性 n 23 中位OS24 3个月 PI CP EGFR野生型 n 50 中位OS13 8个月 B CP EGFR野生型 n 62 中位OS20 3个月 不同EGFR状态的OS B CP PI CP B CP PI CP HR0 90 HR0 57 三种治疗模式 EGFR TKI chemo JO25567 比较厄洛替尼联合贝伐珠单抗与厄洛替尼单药一线治疗晚期EGFR突变阳性的非鳞NSCLC的随机开放研究 KATOT etal 2014ASCOAbstract8005 研究设计 主要终点 PFS 独立审核基于RECIST1 1标准 计划目标样本量150例 基于以下假设假设PFSHR0 7 80 的效力证明贝伐珠单抗联合厄洛替尼较厄洛替尼单药治疗的优效性 单侧1类错误概率为0 2次要终点 OS 肿瘤缓解 QoL 安全性探索性终点 生物标志物评估 分层因素 性别 吸烟状态临床分期EGFR突变类型 KATOT etal 2014ASCOAbstract8005 主要终点PFS 独立评估 KATOT etal 2014ASCOAbstract8005 肿瘤客观缓解情况 中位缓解持续时间 EB组13 3个月vs E组9 3个月 KATOT etal 2014ASCOAbstract8005 缓解 CR或PR 未缓解 SD PD或NE 单药 自基线肿瘤体积变化 安全性事件 发生率 20 KATOT etal 2014ASCOAbstract8005 正在开展的A T临床研究 1 NCT01532089 2 NCT01562028 3 Nogami etal ESMO2014 Erlotinib150mg day Erlotinib150mg day bevacizumab15mg kgi v q3w StageIVNSCLCNon squamoushistologyECOGPS0 1 n 150 R ACCRU USA Primaryendpoint PFS Erlotinib150mg day bevacizumab15mg kgi v q3w StageIIIB IVNSCLCNon squamoushistologyECOGPS0 2 n 102 Primaryendpoint PFS Sub study1 T790M n 35 Sub study2 T790M n 67 RC11261 ETOP EU BELIEF2 Gefitinib250mg day bevacizumab15mg kgi v q3w StageIVNSCLCNon squamoushistologyECOGPS0 2 n 42 Primaryendpoint 1 yrPFSrate OLCSG JAPAN OLCSG10013 三种治疗模式疗效汇总 二线PFS 月 6 612 12 Bev chemo EGFR TKI OS 小结 驱动基因未明 非鳞癌抗血管生成 不可或缺联合方案 紫杉醇 卡铂培美曲塞 铂驱动基因明确的NSCLC抗血管生成 锦上添花三种新的治疗模式有待深入探索 全程管理没有最好 只有更好 谢谢