药物的多晶型ppt课件

1 药物的多晶型 Polymorphismofdrugs 晶型 Crystallization CrystalStructure 多晶型的形成和分类晶型转换和制备多晶型药物的理化性质多晶型的确定 2 一 晶型 Crystallization CrystalStructure 1 晶体概念 晶体是由原子 分子或离子在空间有规律的周期性排列构成的固体物质 也可以这样定义 晶体是一种具有长程 三维分子有序的固体 3 物质的三种状态 固体分子间具有强的分子间作用力 互相靠得很近 成为有序度很高的长程三维阵列 液体分子相互相当靠近 虽然每个分子的最近邻的数目大致相同 但不存在长程有序 气体分子相互相距很远互不相关 不存在任何有序度 4 2 晶体的特性2 1各向异性 晶体的物理性质随方向而变称为各向异性 电学性质石墨电导率的测定 得到了一个使人非常惊奇的结果 当石墨放在某一个方向时 电导率是某一数值 但是将石墨转动一下后 电导率的值就改变了 换言之 在通常意义上讲 石墨的电导率不是一个常数 它和测量的方向有关 5 力学性质固体云母 一种硅酸盐矿物 很容易被劈为薄片 如果我们试图于和自然的层形结构不平行的方向折断云母 那么它就比较牢固了 通过这种方式 云母显示出其机械强度有极明显的各向异性 热学性质在加热时 所有物体都膨胀 然而仔细测量固体 膨胀的量随方向而异 因此 热膨胀显示出各向异性 在一些固体中 热传导也是各向异性的 晶体的各向异性 6 晶体的各向异性 光学性质如果一束光线入射到一块方解石 天然存在的碳酸钙 上 则折射光实际上有两束而不是一束 这种现象称为双折射 许多半透明物体都有这种现象 两束折射光中只有 束遵守Snell折射定律 这一束称为正常光 另一束异常光则不遵守Sne11定律 再者 这两束光的偏振面是不同的 而且光线在物体中的速度随着它在矿物中传播的方向而异 这是固态中光学各向异性的一个例子 7 磁学性质通过一定的处理可以使铁丧失磁性或使它的自动磁化度增加 将一块没有磁化的铁放在通电的线圈中它可以重新被磁化 磁化所需能量和物体与线圈的相对朝向有关 在某些方向 铁磁体比在其他方向更易磁化 即这些物质有磁学各向异性 晶体的各向异性 8 对固态的性状研究的愈多 愈发现各向异性这一一般的现象是一个规律而不是一个例外 一般来说 绝大多数晶体的一些物理参数是各向异性的 但个别物理参数则是各向同性的 举例来说 固体氯化钠在光学上是各向同性的 而在力学上却是各向异性的 晶体的各向异性的产生 固体结构的什么特色导致了各向异性 9 宏观固体的任一物理性质最终是由组成固体的分子性质和个别分子在多分子阵列中的排列所决定 分子的原子结构愈复杂 分子愈会显示独特的性质 固体结构的什么特色导致了各向异性 10 分子结构可以导致各向异性 化学结构的变异可以导致方向性性质 如氯苯的偶极矩所示 晶体的各向异性的产生 先看一下组成固体的分子性质 11 举例来说 如图所示甲烷比氯苯要简单得多 可以预计两者的性质是不同的 特别是由于氯原子的电负性比苯基大 氯苯分子具有净的偶极矩 且可能和它有方向性性质有关 另一方面 甲烷没有明显的方向性性质 它是一个高度对称的分子 因此 单个分子的复杂性可以使它组成的物质具有特殊的方向性性质 甲烷与氯苯 12 现在我们转入象固体那样的分子的多分子集合体 晶体的各向异性的产生 我们已经知道 固体中的分子互相靠得很近 彼此之间有很强的力 让我们考虑氯苯分子聚集在一道的两种方式 如图 13 一个杂乱的阵列没有净的偶极矩 一个有规则的阵列存在净的偶极矩 聚集氯苯的两种排列方式 晶体的各向异性的产生 a b 14 当我们考虑杂乱阵列的性质时 虽然每一单个分子有偶极矩 阵列的杂乱性使得分子的偶极矩效应互相抵消 如果我们测量整个阵列的净偶极矩 结构的复杂性使得总的偶极矩为零 因为在任何一个方向都没有偶极矩 固体在各方面的介电常数都相同 因此 在这一点上 固体是各向同性的 15 对于有规则阵列 情况就很不一样 由于所有偶极矩都是平行的 它们将互相加强 意味固体作为整体将具有净的偶极矩 它将在空间规定一个 特殊 方向 这样 固体的介电常数将随方向而变 即是各向异性的 有规则阵列 16 两个结构都是由紧靠的氯苯分子组成 可是 a 的杂乱性意味作为总体没有净偶极矩 宏观上是各向同性的 只有象 b 那样一个有序的规则结构可以有净的偶极矩 因而在宏观上是各向异性的 这个具各向异性效应的阵列和上面一个各向同性的阵列之间的差别是什么呢 前一阵列是杂乱的 而后一阵列恰好相反 是一个高度规则的阵列 在其中分子精确地互相平行 晶体的各向异性的产生 这两种结构中 哪一个是各向异性的 17 杂乱阵列的特征是无序而第二种有规则的阵列则可以称为是有序的 就是这个有序 提示了各向异性的意义和固态的本质 固态的物理性质必定反映了大量的单个分子的性质 因此 只是当这些分子以一定的 明确的方式排列成为有序的阵列 任何方向性性质才会明显 如果排列是杂乱的 则组成固体的分子的任何方向性性质 将因分子相互之间的朝向和位置的杂乱无规则 平均后为零 因此 只当分子排列得规则而有序时 才可能有各向异性 晶体的各向异性的产生 18 事实上我们很容易设想一个有序的 却没有净的偶极矩的氯苯分子的阵列 如图所示 是不是所有排列良好的阵列都一定表现出各向异性 可见氯苯分子的朝向交替排列 由于分子的偶极矩成对地互相抵消 集合体作为整体没有净的偶极矩 因此 各方向的偶极矩都将为零 也就是说 对介电常数而言 是各向同性的 因此说 所有有序阵列都是各向异性的是错误的 但无疑 所有各向异性的物体都有有序结构 晶体的各向异性 19 结论 20 晶体的特性2 2对称性 有序度良好 形状规则的物体最重要的性质之一是对称性 考虑图描绘的立方体为例子 如果立方体绕着一根穿过其中心并和其一对表面垂直的轴旋转90o 旋转后的立方体的位置和旋转前的是很难分辨的 晶体的内部结构是质点在空间按一定几何形式有规律的排列 这样就使晶体具有对称性 21 晶体的特性2 对X 射线衍射性 研究晶体分子三维阵列的几何性质和分子本身性质最有用的技术是X射线衍射 它是提供分子结构详细信息的唯一方法 问题1什么是X射线 2什么是衍射 3晶体X射线衍射的意义 4衍射与信息 22 1 X射线 波长处在0 1 1 0nm 1 10 10 10 10 9m 之间的一种电磁辐射 这个尺度与晶体中的分子间距可相比 X射线在电磁谱中位置如图 电磁谱 23 物理学家用两个字来描述波与障碍物的相互作用 第一个字是散射 第二个字是衍射 散射是障碍物的尺寸和波动的波长可以相比时 波和障碍物的相互作用 衍射是障碍物的尺寸比波动的波长大得多时的波和障碍物的相互作用 我们可以说 光波被大气中的尘埃粒子散射 可是被一个象小轴承那样的障碍物所衍射 散射与衍射 24 现在我们考虑一个由大量的尺寸的数量级为1nm的原子组成的晶体 晶体尺寸的数量级为l0mm 当波长为0 lnm 1 的X 射线和晶体相互作用时 每个原子都将散射波 起一个散射中心的作用 晶体中所有分子的散射组合起来将提供一个总的净效应 可以将这个总效应看作为晶体作为一个整体提供的效应 散射与衍射 25 由于晶体比X射线波长大得多 我们称晶体衍射X射线 我们现在看到散射是原子的一种基本的性质 是这些散射事件的组合产生了衍射这个宏观现象 严格地讲 衍射本质上是宏观现象 它是许多微观散射事件的结果 应该注意 散射 和 衍射 这两个词在意义上的差别常被忽略 它们常用来描述同一个总的物理现象 散射与衍射 26 晶体X 射线衍射的意义 X 射线是电磁辐射的一种形式 光本身也是一种形式的电磁辐射 其波长在400nm 紫色 和800nm 红色 之间 由于光是一种波动 那么 为什么我们不能用光波来研究晶体的结构 27 我们来考虑这样一个类比 如果有一艘5m长的船在海上 海浪传过水面 它们可以很明显地分为两类 第一类是从大洋来的浪 波长通常很长 约为20或30m 第二类是表面纹波 如同将一块石头抛过船舷落入水中时产生的那样 当长波长的海浪到达小船时 海浪只是通过小船的下面 船浮在波的上面 可是短波长的纹波则如图所示 被船反射 一个类比 28 一个观察者如果看不见小船 例如有雾时 但是可以探测水波 将可以记录到波长短的纹波被反射 而长波长的海浪则不受干扰地向前传播 因为小船的存在对长波长的海浪没有明显影响 一个只探测这种长浪的观察者将不能发现有小船存在 如果他能探测表面纹波 他将观察到反射波 从而推断有小船存在 晶体X射线衍射的意义 29 系统由一个障碍物 小船 组成 它经受两种波动 其中之一 海浪 的波长和小船的长度相比是长的 另一种 表面纹波 则是短的 长波长的扰动通过障碍后 它的性状几乎没有变化 可是短波长的波却被障碍物所干扰 出现散射 或反射 有意义的是障碍物的尺寸 即障碍物的有效线性尺度 和与障碍物相互作用的波动的尺寸之间的相对关系 这个例子的物理意义可以这样解释 30 我们的例子使我们能作如下的概括 当一个障碍物和波动相互作用时 相互作用的性质决定于波的波长和障碍物尺寸的相对大小 如果波长比障碍物的有效线性尺度大得多 障碍物对波的性状的影响就很小 如果波动的波长比障碍物的有效线性尺度小或可相比拟 那么 波的性状就要受到相当大的影响 诸如反射 或散射 这种事件就会发生 这个例子的物理意义可以这样解释 31 如果我们想利用物体对波动的影响来研究一个物体 那么我们必须选择一种波形 它的波长比障碍物中的有效线性尺度要小或者可相比拟 只在这种情况下 物体对波动才会有明显的作用 从这个效应我们可以推导关于障碍物的信息 此例我们可以看出这样的问题 32 让我们将这种想法用到晶体的情况中去 晶体有两个有意义的线性尺度 一个是晶体本身的宏观长度 我们可以取其典型值为10mm 另一个有意义的线性尺度是晶体中分子间的间距 我们预期它和分子的大小范围相同 约为1nm 为什么不能用光波来研究晶体的结构 33 现在我们将晶体放在波长为600nm 相当于黄光 光束的光路中 光线的波长比晶体的宏观尺寸约小104倍 但比分子间的间距大103倍 用上面引入的概念 宏观的晶体大小会对光波有影响 但分子间的间距对它不会有明显的干扰 为什么不能用光波来研究晶体的结构 34 光线只能 看见 作为一个整体的晶体 看不见分子尺度的结构 因此 从晶体对一束黄光的影响 我们只能探测它的宏观特征 得不到有关分子结构的信息 因此 对于研究晶体详细的分子结构来说 光线这种波动是不适用的 35 如果我们将晶体放在一束X 射线中 情况就不一样了 X 射线波长的数量级为0 1nm 与晶体中的分子间距可以相比 因此 我们可以预测 分子尺度的结构 对X 射线会有很大的影响 从衍射的性质可以测定晶体的分子结构 36 再者 分子三维阵列的有序度意味任一分子对X 射线的影响 在整个晶体中以有规则的方式重复 这样 单个分子的效应就大大放大了 因而可以观察到的总的效应就比较大 事实也确是如此 分子结构和一个晶体的结构的效应是使X 射线发生衍射 从衍射的性质可以测定晶体的分子结构 37 衍射与信息 让我们将这些想法用到X 射线被晶体衍射的例子 入射到晶体的X射线发生衍射 将衍射图形记录下来 譬如说 记录在一张照相底版上 衍射图形的细节只决定于障碍物的性质 在本例中 障碍物是包含某些有序度完好的 在三维阵列中的分子的晶体 38 因此 衍射波既包含关于分子的性质的信息 又包含分子在空间中如何装配的信息 在衍射图形中 这些信息是以复杂的方式提供的 不过我们知道 信息确是在里面 如果我们知道衍射现象所遵守的规则 如果我们用正确的方式去检查衍射照片 我们将有可能从衍射照片中抽提出有关的信息 利用这些信息我们可以重建障碍物 衍射与信息 39 这正是X 射线衍射实验要做的事情 通过检查X 射线衍射照片 我们可以获得恰当的信息 从这些信息 我们可以推导出晶体参数和晶体中分子的结构 衍射与信息 40 当一个波和一个障碍物相互作用时发生衍射 衍射的详细性状只决定于衍射障碍物 因此 衍射波可以看作是包含有障碍物结构的信息 上述论证可以描述为 41 X 射线结晶学的目的是检查被晶体所衍射的X 射线 从而决定晶体结构 结论 42 2 4点阵结构基本理论2 4 1点阵结构与晶体 前述已经清楚物质结晶态的特征是长程 三维的有序 因为只有这样假定我们才能解释晶体所呈现的性质 现在我们将更仔细地分析这个模型 因而我们能够用数学方式来给晶体或晶体的几何形状分类 43 第一项任务是研究晶体三维有序的本质 存在长程有序意味有一些基本的基础结构在空间一再重复 明确地说 我们要回答的问题是 晶体结构怎样和其基本的重复单位相关联 如果我们检查一些有序结构的构造方式 这个问题就容易理解了 点阵结构与晶体 44 为了能在印面上清楚地表示图形 我们暂时先考虑二维的例子 然后将讨论推广到三维 三个二维 晶体 每个图都是不同的 但是具有相同的内在矩形结构 点阵结构与晶体 45 图形 a 是单个单位的有规则的重复 图形 b 是由二重单位组成 图形 c 是由三重单位组成 假定我们现在不是注意重复单位本身而是注意每个重复单位相对于其它单位是如何排布的 点阵结构与晶体 46 为做到这一点 我们可以用一个点来代替每个重复单位 如果每个点放的位置 相对于重复单元而言 正好是同一位置 那么我们可以将重复单位拿掉 剩下代表重复单位的内在关系的点的二维阵列 如果我们对前图中每个图形都这样做了 就得到如下图所示的点的二维阵列 点阵结构与晶体 47 只要将重复单位按照点的位置放上去 我们就可以从点的阵列重建前面的任一图象 我们将在空间有规则地重复的结构称为型主 规定型主间的几何关系的点在概念上的阵列为点阵 型主与点阵 48 型主是在空间中有规则地重复的结构单位 型主的结构可以是相当复杂的 型主的性质决定于在空间中形成的总的图形的形式 型主并不一定是单个分子 举例来说 在图 a 中 型主是简单的 而在图 c 中 型主是比较复杂的 这一点和晶体的关系是在晶体中 型主可能是由几个分子或离子组成的群 或适合于描写总的几何排列的任何其它东西 型主与点阵 49 点阵是空间中点在概念上的阵列 它用来规定一个结构的型主间的几何关系 一当我们选定了点阵点和型主的某个关系以后 所有的点阵点就一定要用这个关系 类似的 当我们从点阵和型主重建结构时 必须保证型主相对于每一个点阵点的位置严格一致 型主与点阵 50 当考虑三维的情况时 情形完全相似 不过比较难于在一张纸上表示出来 任何一个晶体都有定义明确的重复单位 型主 每个型主都是和一个点阵相连 因而总的点阵是一个三维阵列 常常称为空间点阵 用这种方法 我们可以在概念上将一个晶体看作是这样一个方程式 晶体结构 点阵 型主 51 符号 可看作是表示 与 相联系 点阵是和晶体形状的精确几何学有关的一个抽象概念 型主则是一个高度专一的实体 它涉及分子的局部排布和分子本身的结构 很清楚 因为点阵只是一种几何表示 可能有许多不同的晶体 它们的点阵都相同 只是型主不同 我们可以按照点阵的型式来给晶体结构分类 晶体结构 点阵 型主 52 从信息的观点来看 将晶体结构分解为点阵和型主 如概念性的 方程式 所表示的那样 是相当重要的 显然 有两个问题和晶体的研究有关 如题 第一个问题是关于型主的 而第二个问题则是关于点阵的本质的 这两个问题相互之间的关系不大 知道了一个问题的答案对于另一个问题的答案可以不提供任何信息 晶体中分子的结构是怎样的 决定分子在空间中排布的几何阵列的本质是什么 53 在实际中 大多数生物学家有兴趣的是 例如蛋白分子的结构 因此更直接地涉及到的是第一个问题 可是物理学家和矿物学家可能对第二个问题更感兴趣 54 这两个问题是相互独立的这个事实的意思是 在任何设计来研究晶体结构的实验中 我们用来推导出一个问题的解答的实验数据和用来解答另一个问题的是不同的 55 换言之 当我们查看一个X 射线衍射实验的结果时 有关点阵的信息和有关型主的信息呈现的方式是不同的 这一点告诉我们 察看衍射图象的某些特点 我们可能描绘出点阵 而只有通过对衍射图形的另一些特点的研究 才有可能决定型主 56 2 4 2晶格与晶胞 晶体中点阵划分出的空间格子称为晶格 空间格子是由一个一个并置的完全等同的小平行六面体所组成 其中每个小平行六面体称为晶胞 它代表晶体内的基本重复单元 晶格是有晶胞组成的 57 2 4 2晶格与晶胞 晶体有无数个晶胞组成 一个晶胞的每一个角上都是一个点阵点 一般的三维晶胞 显示结晶学轴a b和c以及结晶学角 和 其中a b c为边长 为b和c 为c与a 为a与b之间的夹角 58 为了满足充满空间这一要求 可能存在的点阵数只有14种是允许的 如图它们称为布喇菲点阵 按照晶胞的总的对称性 它们可以归为七个晶系 59 七个晶系 60 七大晶系 61 立方晶系 三方晶系 六方晶系 四方晶系 正交晶系 单斜晶系 三斜晶系 62 二 多晶型的形成和分类1 晶型 晶型 crystallineforms polymorphs 是指结晶物质晶格内分子的排列形式 由于分子间力和分子构象的影响 有机化合物分子在晶格内的排列不可能象无机离子等类球体粒子的排列那样规整和一致 例如图中最简单的L型长链模型分子至少可以出现两种排列a和b 虽然a和b两者都能够达到短程有序和长程有序 但是分子间的距离L和分子间作用力很明显会有一定的差别 多晶型形成的示意图 63 在另一方面 正因为分子的排列不同 不同晶型中的分子也会因相互极化作用而发生形状的差异 主要是分子的共振结构变化 某些共价键的旋转 键长变化和键角的微小扭曲等 所以 晶型之间的差异实质上是结晶的基本单元 晶胞微观结构上的差异 同质多晶现象 polymorphism 64 同一种物质的分子能够形成多种晶型的现象即称为同质多晶现象 polymorphism 当物质被溶解或熔融后晶格结构被破坏 多晶型现象也就消失 同质多晶现象 65 晶型不同于晶癖 crystallinehabits 晶癖 或称晶形 是指结晶的外观形状 在不同的结晶条件下 由于晶胞在生长过程中优先生长面不相同 同一晶型的物质可以有多种不同形状的结晶 如常见的针状结晶 片状结晶 柱状结晶等 而对于外形相同的物质 它们的晶型却很可能完全不同 晶型与晶癖 66 因此仅根据结晶形状不能确定晶型 换言之 晶癖之间的差异是宏观外形上的差异 用普通光学显微镜很容易观察到各种结晶形状 而判断晶型的差异却需要应用偏振显微镜 热分析 x 射线衍射等工具 晶型与晶癖相区别 67 2 稳定型 亚稳定型和无定形 同种物质可能有多种不同晶型 但在一定的温度和压力条件下 多晶型中最稳定的一种 除稳定性的差异以外 稳定型和亚稳定型在理化性质方面如熔点 密度 溶解度等都可能存在或大或小的差异 在适当的条件下稳定型和亚稳定型之间可以互相转换 稳定型 stableform 稳定型以外的晶型 亚稳定型 metastableform 68 另外 值得指出的是 相同化学结构的药物既能形成不同晶型的结晶 也能够成为无结晶性的状态 即无定形粉末 amorphousparticles 或简称无定形 无定形 69 无定形不是多晶型中的一种类型 无定形物质的微观结构是分子或原子的无序集合 同一物质只有一种无定形存在 无定形粉末的非晶性 amorphism 使其在偏振显微镜下既无晶体的双折射现象也无晶体的偏振光熄灭现象 很容易与结晶性粉末区别 无定形与晶型 70 在其它物理性质方面无定形与晶型也有很大差别 无定形与晶型在 定结晶条件下也同样可以转换 无定形与晶型可以转换 71 假晶型 当化合物从某种溶剂中结晶时 如果在晶格中化合物分子与溶剂分子发生结合 则该物质可能从一种晶型转变成另一种晶型 或者由无定形转变成晶型 72 因溶剂化作用产生的这种新的晶型称为假晶型 pseudocrystallineforms 或溶剂化物 solvates 所以 在药物的重结晶过程中 如果使用不同的溶剂就可能得到不同的晶型 假晶型 同时也可能伴有晶癖的改变 假晶型 73 区分晶型和假晶型的简单方法是用热台显微镜观察分散在硅油中的粉末的熔融过程 假晶型物质在受热时将因溶剂的气化而使油中出现气泡 溶剂气化温度接近于该重结晶溶剂的沸点 而晶型物质仅在熔融时成为油滴 利用热分析手段检查溶剂峰的存在亦可作出同样判断 水 甲醇 乙醇 丙酮 氯仿 甲苯等多种溶剂都可以导致假晶型的出现 74 三 晶型转换和制备1 晶型转换 不同晶型在一定条件下的互变称为晶型转换 crystallinetransition 互变性晶型系统的相变曲线单变性晶型系统的相变曲线 75 在一定温度范围内 同一物质的两种晶型I和 具有各自的固 气相变曲线即升华曲线 如图中BD AE 两曲线在熔点以下某一温度 转变温度 transitiontemperature T1 相交 C点 液 气相变曲线在转变点上方与固 液相变曲线相交 E或D点 在转变点C 两种晶型达到平衡而具有相同的晶格能 蒸气压和稳定性 晶型转换 互变性 enantlotroplc 系统 76 这类晶型系统的特点是 可以在物理状态不改变即熔点以下的某一温度范围内发生晶型的转变 固一固转变 在转变温度T1以下 晶型I较为稳定 而在T1以上 晶型 较为稳定 这类在不同温度范围内晶型的稳定性发生逆转的系统称为互变性 enantlotroplc 系统 萘酚 甲氧氯普胺 吉吡隆 geplrone 抗焦虑药 等的晶型属于此类系统 77 另一类晶型系统称为单变性 monotroplc 系统 其相图如图2所示 两种晶型的固 气曲线在液 气曲线上相交 该交点即转变点 也就是说其晶型互变只能在熔融状态发生 晶型转换 单变性 monotroplc 系统 78 而在固态条件下只有 种晶型是稳定型 其它晶型只能是亚稳定型 在固态下只能从亚稳定型向稳定型转变而不能逆转 盐酸甲氧氯普胺 磺胺噻唑 无味氯霉素等多数药物均属于这类系统 单变性晶型系统的相变曲线 79 2 多晶型的制备晶型互变除与药物本身结晶性质有关外 与采用的制备方法以及溶剂 浓度 熔融温度 重结晶温度 冷却速度 晶种等有关 无水甲氧氯普胺盐酸盐的两种晶型I型和 型熔点分别为187 和155 属单变型 将其溶剂化物 含 分子结晶水 在120 脱去结晶水后继续加热至150 熔融 将熔融物缓慢冷却即得到稳定的I型结晶 而如果急剧冷却则得到亚稳定的 型结晶 同样 将 型结晶再度熔融并缓慢冷却也形成I型结晶 冷却速度的影响 80 三硬脂酸甘油酯熔融后迅速冷却至54 以下 得到 型 若缓慢冷至约60 左右则得 型 其熔点为64 若非常缓慢地冷却则得到稳定型 熔点71 5 据认为 冷却速度愈慢 分子定向排列的自由度愈大 堆积得愈紧密 故而生成最稳定的晶型 可可豆脂的晶型变化也是同样的情况 81 从乙醇 苯和乙醚中重结晶吲哚美辛可以形成三种不同晶型 在45 的乙醇溶液中 吲哚美辛从 型转变成 型只需要18h 然而在30 却需要l00h 如果同时加入大约1 的 型晶种 则转变时间缩短至50h 多晶型的制备 影响因素 溶剂种类 浓度与晶种的影响 82 卡马西平的假晶型 二水合物 在球磨机中粉碎以及压片过程中有50 因失水而转变成亚稳定的 型 其可压性下降 咖啡因 盐酸马普替林 磺胺苯酰等也均有在压片过程中发生晶型变化的报道 在湿法制粒时使用溶剂也能使少量药物溶解而在干燥过程中重结晶形成新的晶型 制备方法的影响如研磨 混合 搅拌 压片等情况 83 无味氯霉素晶型转换示意图 在20 条件下 无味氯霉素的无定形转变成亚稳定型 B型 的半衰期为315h 无定型和B型的混合物转变成稳定型 A型 的半衰期为10524h 而由B型转变成A型的半衰期为24415h A型在临床上属无效型 由此可见只有B型无味氯霉素具有实用价值 无味氯霉素的晶型转换见图 84 四 多晶型药物的理化性质 前已述及 多晶型是物质晶格内部分子依不同方式排列或堆积产生的同质多晶现象 因此 由于分子间力的差异可能引起物质各种理化性质的变化 1 晶格能的差异使同质多晶药物具有不同的熔点 溶解度及溶出速率 稳定性 有效性等 以西米替丁为例 缓慢蒸发西米替丁水溶液可以得到四种晶型 它们的一些理化性质如表 85 晶型熔点 特性溶出速率比晶癖A147 1521 00片状结晶B152 1540 68针状结晶C81 831 29棱状结晶D146 1470 76方晶 表西米替丁不同晶型的理化性质 86 在四种晶型中 C型为结合一分子水的假晶型 在加热时失水即可转变成A型 从临床效果观察 C型对胃和十二指肠溃疡的抑制效果最好 对照熔点和溶出数据 不难看出 疗效和晶型之间可能有一定关系 X 射线衍射等研究的结果表明 溃疡抑制率与其晶格中分子构象有关 西米替丁不同晶型的理化性质 87 在该药物分子结构中 咪唑环与胍基构象偏转的方向性是影响其与组织胺H2受体有效结合的重要因素 在西米替丁的四种晶型中 A B D三种晶型的分子排列的差异与胍基的空间构象有关 氮原子与咪唑环氮原子引起的分子间氢键阻止了胍基的扭曲进而阻止其与H2受体的结合 C型晶格中 药物分子与水分子形成氢键 药物分子之间仅有微弱的结合 对胍基的构象方向性不产生影响 西米替丁不同晶型的理化性质 88 一般地说 药物的稳定型结晶较亚稳定型结晶有更高的熔点和稳定性以及较小的溶解度和溶出速率 这在许多多晶型药物中已经得到证实 如吲哚美辛 布洛芬 卡马西平 无味氯霉素 醋酸可的松等均有类似情况 1 药物的稳定型结晶较亚稳定型结晶有更高的熔点和稳定性以及较小的溶解度和溶出速率 89 但是 各种晶型的熔点相差小于1 左右对于实际应用并无意义 而熔点相差太大 在25 50 甚至更大时 亚稳定型可能较快地向稳定型转变 熔点相差25 以下的亚稳定型结晶可能有较大的利用价值 注意 90 2 表面自由能的差异造成结晶颗粒之间的结合力的不同 影响药物的流动性以及片剂的硬度 影响制剂的物理稳定性 稳定型结晶颗粒比亚稳定型结晶颗粒有较大的晶格能和较小的表面自由能 所以在相同的压力下压片和保留原有晶格结构的情况下 前者的片剂往往有相对较小的硬度 另外 如前所述 亚稳定型结晶在机械压力下可能出现晶型转换而改变制剂的溶出性质 91 在混悬液中 亚稳定型结晶的高表面自由能性质使之具有自发凝聚的趋势 药物的溶出性质和制剂的均匀性都可能受到破坏 不过 在胰岛素锌混悬剂中则使用其稳定型结晶和无定形粉末的混合物 目的是同时具有长效和速效的双重效果 举例 92 3 由于晶格内分子在晶胞各个方向的分布不一导致机械力的传递差异进而影响片剂的机械性质 有人对多晶型药物磺胺苯酰进行直接压片并分析片剂上下表面和边缘等各部分的晶型变化 结果证实在各个方向晶型的转换率互不相同 以上表面为最高 下表面其次 边缘的变化最小 93 4 假晶型对药物溶解度的影响比较复杂 因为结合的溶剂及结合的方式不同也就可能产生不同的作用 在多数情况下 药物的溶解度和溶出速率以有机溶剂化物最高 无水物次之 而以水合物为最低 但也有例外 前述西米替丁的水合物就是很典型的例子 还有头孢噻啶和保泰松的水合物也均提高溶出速率 94 一般认为水合导致结晶性药物溶解度较低的原因是因为在多数情况下 水分子与药物分子之间形成较强氢键而增加结晶的晶格能 晶格中已存在的水分子阻碍了结晶的再水合 减少了溶剂化能 2 水合导致结晶性药物溶解度降低 95 多数有机溶剂的极性比水低 分子体积比水大 在晶格中增加了药物分子之间的距离 减小其晶格能 故 般有较大的溶解度和溶出速率 下表是一些药物溶剂化的例子 可以看出上述一般规律 并且不同溶剂的影响程度也有差别 2 水合导致结晶性药物溶解度降低 药物溶剂熔点 溶解度 mg ml氨苄青霉素 无水物 20010 10水 3 1 2037 60苯乙呱啶酮 无水物 680 92水 1 1 830 26琥珀乙酰胺噻唑 无水物 1880 39戊醇 1 1 1910 80水 1 1 0 10丙酮缩氟氢羟龙 无水物 2200 06乙酸乙脂 0 5 1 0 15戊醇 7 1 0 33保泰松 无水物 型 1052 13 无水物 型 932 34异丁醛 型 802 89环己烷 型 902 80 表药物溶剂化对药物熔点和溶解度的影响 97 无定形在大多数场合都较晶型有更高的溶解度和溶出速率 例如美国药典规定头孢呋新酯的原料即为无定形 影响无定形药物临床使用价值的主要因素是它们的加工稳定性和贮存稳定性问题 另外 在生产过程中 某些无定形粒子的松密度较小 表面自由能高 也容易造成凝聚 流动性差 弹性变形性强等一系列制剂问题 在使用时应妥为注意 3 无定形在大多数场合都较晶型有更高的溶解度和溶出速率 98 某药物A B C各有两种多晶型 分别测得它们的溶解度 S 与温度 T 的变化曲线如图一 附注 6条线靠近纵轴方向从上到下依次是A A B B C C 1 说明药物A B C的两种晶型 与 的溶解度曲线特点 2 说明A B C中哪种药物容易发生晶型互变 3 说明A B C中哪种药物 哪种晶型比较稳定 A B C 一 试结合以下示意图回答提出的问题 练习题 99 二 试指出药物的多晶型有几种类型 各有何特点 影响药物多晶型的转换因素有哪些 并如何确定药物是否存在多晶型 练习题 100 1 晶体的特性是 1 具有一定的外部形态与内部结构无关 2 具有均匀性 各向异性及对称性 3 具有无序排列结构 对X射线衍射 4 具有有序排列结构 对X射线无衍射 三 选择题 练习题 101 1结晶过程中结晶的速度不同 2分子在晶格空间的排列不同 3原子在分子中的位置不同 4分子中某些键部分转动 键距与键角的微细扭曲等造成 2 多晶型的产生 练习题 102 1多晶型的产生是由于形状的不同 如 针状 层状 柱状 2多晶型的产生是由于物质的分子或原子在晶格空间排列不同而形成 3多晶型的分类有构象多晶型 假多晶 晶癖 4多晶型有稳定型 亚稳定型及假晶型 3 多晶型的产生与分类 练习题 103 五 多晶型的确定 药物的多晶型研究所涉及的学科较广 有晶体化学 晶体物理学 物理化学 分析化学 药物化学 药剂学 药理学等 所用的实验手段也较多 X射线单晶体结构分析 X线粉末衍射 红外光谱 差热分析 差动扫描热量法 DSC 核磁共振法 偏光显微镜 电子显微镜磁性异向仪 MagneticAnisotropy 膨胀计 Dilatometer 等 104 氯黄丙脲 1975 1977 醋酸己脲 1984 克霉唑 1975 丙吡胺 1976 吲噌美辛 1978 1985 1986 三普替林 1982 1985 甲丙氨脂 1973 硝本地平 1977 甲氧丙定 1976 1978 1980 乙酰唑胺 1985 金诺芬 1985 卡吗西平 1986 二磷酶氯喹 1984 西米替丁 1983 依那普利 1986 劳拉西泮 1985 甲氧氯普胺 1985 奥拉西泮 1985 吡咯昔康 1985 盐酸普萘洛尔 1985 和尼莫地平 1995 等等 常用药物的多晶型文献 105 多晶型的确定熔点测定法 晶型不同会引起熔点的差异 Kofler热台偏光显微镜是测定多晶型熔点的常用方法之一 它可以准确测定晶体的熔点 多晶型转变 如果水合物晶体 以硅油为浸油 在加热过程中 可以看到水化物结晶释放气泡的现象 106 熔点测定法 一般熔点较高的是稳定的晶型 两种晶型的熔点差距大小 不到1 时 这两种晶型在结晶过程中可以同时析出 两者的相对稳定性较难判别 这对于实际应用并无意义 如相差25 50 甚至更大时 亚稳定型可能较快地向稳定型转变 熔点相差25 以下的亚稳定型结晶可能有较大的利用价值 107 2 热分析法 不同晶型的药物 在温度的影响下 晶型转变过程加速 且伴有热效应 故可用DTA或DSC研究晶型转变或判定晶型 无味氯霉素常见的有两种晶型 A型和B型 混有两种多晶型的无味氯霉素试样的升温分析曲线有二个吸热峰 358K是B型的特征峰 363K是A型的特征峰 冷却后再升温 见图 则只剩下358K一个熔化吸收峰 说明已从混合晶型转化为具有生理活性的B型 图无味氯霉素的DSC曲线 实线为第一次升温的曲线 虚线为第二次升温的曲线 108 Summers等通过DSC发现的阿司匹林6种多晶型 DSC曲线 6种阿司匹林多晶型的DSC曲线 为不同多晶型 以DTA或DSC研究药物多晶型时 应同时TG Thermogravimetry TG 这样能够确定产生相变时是否有失重 多晶型相变是不发生失重的 但溶剂化物去结晶水或溶剂就一定伴有失重现象 从Shibata对西咪替丁的研究可清楚说明这一点 如图 多晶型A和C的热分析曲线 B型及D型的差热分析及热重分析曲线实线B型 虚线D型 D B 110 由图可见 在150 附近有一吸收峰 此相当于B型和D型各自的熔点 在185 附近都有一放热峰 但D型的放热峰和吸热峰温度都略低于B型 说明D型晶体内部排列较松散 由两种多晶型的密度也可得到证明 D型的密度为1 1310g cm3 B型的密度为1 351g cm3 西咪替丁的多晶型分析 111 另外 结晶A在150 附近的吸收峰大于B型和D型 由TG分析曲线可知 在150 以下 A型无失重 温度达200 以上才出现热解失重 说明A型晶体的分子排列比B型和D型更为稳定 C型在80 附近的失重吸热峰为一个西咪替丁脱去一个结晶水 而80 以上 C型和A型的DTA TG分析曲线完全相同 说明C型脱水后已转变A型 这一点可由红外光谱及X 射线衍射图得到证明 西咪替丁的多晶型分析 112 3 X 射线衍射法 从前述内容 我们已经清楚当将晶体放在一束X 射线中 分子结构和一个晶体的结构效应能使X 射线发生衍射 从衍射的性质可以测定晶体的分子结构 接下来 我们重点介绍衍射性质的表征 即与衍射性质相关的物理参数 衍射强度与衍射角 113 当X 射线 电磁波 射入晶体后 在晶体内产生周期性变化的电磁场 迫使晶体内原子中的电子和原子核跟着发生周期振动 原子核的这种振动比电子要弱得多 所以可忽略不计 振动的电子就成为一个发射新的电磁波波源 以球面波方式往各个方向散发出频率相同的电磁波 入射X 射线虽按一定方向射入晶体 但和晶体内电子发生作用后 就由电子向各个方向发射射线 X 射线衍射法 114 当波长为 的X 射线射到这族平面点阵时 每一个平面点阵都对X 射线产生散射 晶体的衍射 Bragg方式 115 即PP QQ RR 根据光的干涉原理 它们互相加强 并且入射线 散射线和点阵平面的法线在同一平面上 先考虑任一平面点阵1对X 射线的散射 X 射线射到同一点阵平面的点阵点上 如果入射的X 射线与点阵平面的交角为 而散射线在相当于平面镜反射方向上的交角也是 则射到相邻两个点阵点上的入射线和散射线所经过的光程相等 再考虑整个平面点阵族对X 射线的作用 相邻两个平面点阵的间距为d 射到面1和面2上的X 射线的光程差为CB BD 而CB BD dsin 即相邻两个点阵平面上光程差为2dsin 根据衍射条件 光程差必须是波长 的整数倍才能产生衍射 这样就得到X 射线衍射的基本公式 116 这是Bragg衍射公式 也称为衍射角或Bragg角 它随n不同而异 n是1 2 3 等整数 此法的方法为 一般用粉末作样品 用X 射线光谱仪测定X 射线的衍射强度I时 通常用2 来定角度 所得的X 射线光谱是以I为纵坐标 以2 为横坐标的衍射图 117 例 尼莫地平 Nimodipine NMD 的两种多晶型分别为NMDI与NMDII 其粉末X 射线衍射测定如下 工作条件为 Cuka靶 石墨单色器衍射来单色比 高压50KV 管流1000A 放大倍数6 扫描速度2 min NMDI NMDII的衍射结果 相对强度见图与表 X raydiffractionpatternofNMDIcrystalX raydiffractionpatternofNMDIIcrystal 118 X rayPowderDiffractionDataofPolymorphsforNMD X 射线衍射图谱如同人的指纹 衍射线的分布位置和强度有着特征性的规律 置换型固溶体 溶质与溶剂组成发生改变 X 射线衍射峰发生位移填充型固溶体 溶质不出现X 射线衍射峰生成分子化合物分散系 分子化合物的衍射峰与纯组分不同 制剂中一般采用固体分散技术来改善药物的溶出 氯霉素 尿素固体分散系的X射线衍射图 a 尿素 上 和氯霉素 下 b 10 氯霉素 90 尿素的熔融物 上 10 氯霉素 90 尿素机械混合物 下 从 b 上有典型的氯霉素衍射峰 且没有位移 从而证明该样品不是固溶体 而是简单低共熔混合物 比较该样品与机械混合物的衍射峰高 二者相近 也表明不存在固溶体 灰黄霉素 PEG6000固体分散系的X射线衍射图 a PEG6000粉末 上 和灰黄霉素 下 b 5 灰黄霉素 95 PEG6000固体分散系未粉碎 上 和粉末 下 灰黄霉素 PEG6000固体分散系的X射线衍射图中未粉碎 上 无明显的灰黄霉素晶体的衍射峰 和粉碎 下 后 则出现灰黄霉素的衍射峰 这说明在未粉碎的样品中灰黄霉素分散于PEG6000成为亚稳态过饱和固溶体 粉碎过程中 一部分过饱和的灰黄霉素沉淀出来 呈晶态 因而出现衍射峰 由此也知 灰黄霉素分散于PEG6000中的固溶体的浓度应小于5 醋酸棉酚 PVP固体分散系的X射线衍射图 醋酸棉酚 醋酸棉酚 固体分散系 二者重量比依次 125 醋酸棉酚 PVP固体分散系 醋酸棉酚有典型的衍射峰 醋酸棉酚与PVP以1 1 1 7分散时 醋酸棉酚的衍射峰消失 溶剂PVP的衍射图基本不变 故知该固体分散系是填充型固溶体 4 热台偏光显微镜 分辨药物晶体和非晶体结构 研究晶体的光学性质 鉴别药物结晶测定有无晶体的双折射 birefringence 特性 热台的偏光显微镜还可以研究多晶型及其相变 可以准确 测定晶体的熔点 对于具有各向异性的动植物材料 如纤维蛋白 淀粉粒的结构 具有特殊的鉴定作用 偏光显微镜 polarizingmicroscope 128 偏光显微镜除了含有一般光学显微镜的结构外 最主要的特点是装有两个偏光零件 既装在载物台下放的起偏镜 又称下偏光镜 和装在镜筒中的分析镜 又称上偏光镜 偏光显微镜的类型很多 但其基本结构相似 图为我国江南光学仪器厂出品的XPT型偏光显微镜 起偏镜与检偏镜 分析镜 起偏镜 由人工合成偏光片组成 从光源投射来的普通光线通过起偏镜后 既成为振动方向固定的偏光 其振动方向通常以PP表示 下偏光镜可以转动 以便调节其振动方向 分析镜 也由人工合成偏光片组成 装在镜筒中部 可根据需要推进或拉出 通常以AA表示 130 正交偏光镜的装置及光学特点正交偏光镜间的消光现象 131 固体药物的观测一般是在正交偏光下进行 所谓正交偏光 就是除用下偏光镜外 再推入上偏光镜 并使两偏光镜的振动方向互相垂直 若把药物晶体或无定型样品的载玻片放在载物台上 可出现不同的光学现象 在正交偏光镜间 放非结晶的试样载玻片时 视域完全黑暗图 因为由光源射来的光线经反射镜进入下偏光镜后 就成为振动方向平行PP的偏光 正交偏光下观测固体药物 在正交偏光镜间呈现全消光的物质 如玻璃等 偏光由晶体的晶轴方向射入时 也出现消光现象 其代表化合物有氯化钠等 结晶化合物 由于结晶结构不同和偏光射入时的双折射作用 在上 下偏光镜的正交作用下 晶体样品置于载物台上旋转360 时 则晶体显现短暂的隐失和闪亮 晶体隐失时晶体与偏振器振动方向所成的交角称为消光角 通过不同的消光角 也可决定晶体所属的晶系 一般四方晶系的对称消光角近于45 近于30 和60 的则为六方晶系 Watnabe等用该方法鉴定盐酸硫胺 溴戊酰尿素 氨苄青霉素等 结晶化合物与消光角 此外 借助于偏光显微镜可测药物晶体的折射率 该参数也是鉴定药物晶体及其同质多晶型的重要参数 由于晶体的不同方向折射率不同 显然只有测定最大折射率才有意义 近年来以电子显微镜直接观察晶体结构的技术发展迅速 以扫描电子显微镜可在荧光屏上从各个角度直接观察晶体 其他常用的方法 光谱法在多晶型的研究方面也取得了较大的发展 随着漫反射池灵敏度的提高 漫反射光谱法在药物多晶型的研究中起到了越来越重要的作用 HartauerKJ等将傅立叶红外光谱与漫反射相结合测定磺胺甲噁唑中两种晶型的含量 红外光谱可用于药物多晶型的定性 定量分析 红外吸收与晶体中分子之间的排列有关 所以晶型不同其红外光谱可能有差异 可以用来鉴定不同晶型 135 BlackDB等用红外光谱测定地高辛结晶度 用来控制制剂的质量 同时 利用近红外区光谱特征来确证和检测不同晶型含量的研究也愈来愈多 TudorAM等利用近红外区光学特征测定氯霉素A B晶型的含量 其测量值和实际值线性关系良好 其相关系数达0 99 有人测定了不同温度下CNMDR图谱等 其他常用的方法 136 总而言之 凡能检测出晶型转变所引起的物理性质的差异的方法 就能用作多晶型的测定 如 以膨胀计来测定可可油多晶型的比容变化 以恒温恒湿方法来研究甲磺地脓水合物的结晶水含量 通过转型过程热力学参数 H S与 G 的测定 研究转型机制等等 137 药物多晶型研究的几个目的 1 规避新药的专利 尽早进入市场 2 为制剂研究服务 改善药物剂型 提高生物利用度和药效 3 为制剂生产服务 改善制剂工艺的可操作性 尽量避免制剂中药物的晶型转变 4 为原料药生产服务 获得单一晶型的原料药 有效去除杂质 防止原料药储存过程中的晶型转变 5 提高中间体生产中的可操作性 有效去除杂质 提高各中间体收率 138 对晶型药物申报的要求 多晶型研究的举措 该药物是否存在多晶型 如果有 应分别描述其XRPD 显微镜和光谱特征 各种晶型是否有不同的熔点 溶解度和稳定性等性质 如果是 是否会影响药物的安全 性能和功效 应作出对药物多晶型可以接受的判断 药物的性能试验结果 是否已掌握晶型比例变化影响溶出速率的影响 以及能否控制 如果控制不了 则要监测药物稳定期内是否发生足以影响其安全性和和功效的晶型变化并据以作出判断 FDA只接受一种药物一种晶型的注册备案 139 139 SFDA在申报全新药是中晶型药物的要求 1 研究不同晶型的制备方法 并能提供有效制备目的晶型的制备工艺 2 比较各晶型间的有关理化性质 熔点 溶解度 稳定性 红外吸收光谱 X 射线衍射图 的差异 3 各晶型间的相互转化