口服固体制剂药用辅料.ppt

口服固体制剂药用辅料的应用技术ApplicationofPharmaceuticalExcipientsinOralSolidPreparations 上海医药工业研究院上海浦力膜制剂辅料公司沈慧凤研究员 2 一 前言二 国内外口服药用辅料开发及应用现状三 口服固体制剂中药用辅料的选择四 药剂新辅料在新药制剂上的应用五 发展国内药用辅料的几点建议 口服固体制剂药用辅料的应用技术 一 前言二 国内外口服药用辅料开发及应用现状三 口服固体制剂中药用辅料的选择四 药剂新辅料在新药制剂上的应用五 发展国内药用辅料的几点建议 3 药用辅料包括各种赋形剂与附加剂 是药物制剂的重要组成成分 药物制剂为医疗给药时药物存在的 状态 即 剂型 的总称 它是将原料药与辅料配伍 经过制剂技术处理可以直接施用于病人的一类医药产品 一 前言 4 活性药物 辅料 剂型 前言 活性药物是剂型的主体部分 决定作用的整个方向适宜的辅料组成的剂型对药物实际应用和疗效发挥起积极关键作用 5 辅料的作用 保证药物以一定的程序选择性地运送到组织部位防止药物从主体释出前失活 在体内按一定的速度和时间 在一定的部位释放药用辅料是药剂发展的必要基础 药物制剂的迅猛发展离不开辅料的开发及合理应用 一种新辅料的合理应用可相应一大类剂型 一大批制剂新产品 并可使一批产品质量达到与国际产品接轨 其带来的经济及社会效益无法估计 6 随着高分子材料的发展 制剂剂型发展层出不穷 制剂工艺 设备不断改进 药用辅料也随之迅速发展 目前应用于各种剂型包括缓控释制剂 微囊 毫微囊 脂质体 微球 包合物等的材料 薄膜包衣材料 药物载体材料 固体分散载体材料 表面活性剂 速释制剂材料 凝胶材料 增塑剂 粘膜制剂材料等辅料几十类型上千品种 二 国内外口服药用辅料开发及应用现状 7 国内外口服药用辅料开发及应用现状 高分子聚合物类聚乙二醇系列 聚羧乙烯系列聚乙烯吡咯烷酮系列 聚氧乙烯烷基醚系列聚丙烯酸树脂系列 聚丙交酯系列 聚氧乙烯烷酸酯系列等 生物合成多糖类黄原胶 环糊精 普鲁兰等 半合成类预胶化淀粉 羧甲基纤维素钠 羧甲基淀粉钠 纤维素衍生物等 植物提取类海藻酸 红藻酸 卡拉胶 瓜尔胶阿拉伯胶 卵磷脂 海藻酸钙 海藻酸钠等 动物提取类甲壳素 甲壳糖 乳糖 虫胶等 国外药用辅料 矿物石油提取类石蜡等 8 口服药剂辅料已达1000种以上 不含规格与型号 据不完全统计 近10余年来开发的新辅料已达300多种 国外药用辅料品种多 型号多 规格全 如丙烯酸树脂有数十个不同规格型号的产品 聚乙二醇有33个不同规格的产品 微晶纤维素系列 HPMC HPC可完全适应开发不同剂型及新制剂品种的需要 有力地推动了制药工业的发展 国内外口服药用辅料开发及应用现状 9 制药工业先进国家特别注重新辅料的应用研究紧密结合生产实际 研究新辅料的理化性质结合生产设备及制剂工艺研究辅料与药物的配伍特性进行辅料间的配伍研究 结合各国生产实际 设计最佳复合辅料 如微晶纤维素与乳糖配合 微晶纤维素与羧甲基纤维素钠配合等 国内外口服药用辅料开发及应用现状 10 发达国家药用辅料发展趋势 生产专业化品种系列化应用科学化由跨国公司全方位推广 国内外口服药用辅料开发及应用现状 11 国内药用辅料现状品种少 质量差 外观 硬度 崩解度 溶出度 生物利用度以及疗效欠佳 限制了固体制剂的新剂型新品种的开发传统辅料本身规格不全 质量不稳定 如细度 纯度 重金属等指标 国内外口服药用辅料开发及应用现状 12 80年代后在原国家医药管理局及中国医药工业公司的组织和领导下由全国科研单位 大专院校 生产企业合力试制药用辅料 应用及推广新辅料 并首次将制剂及辅料列入国家科委 七五 攻关项目 使辅料发展发生了显著的改变 国内外口服药用辅料开发及应用现状 13 上海医药工业研究院 丙烯酸树脂研制及应用 列入了国家 七五 重点攻关项目 首先研制了大量口服固体药用辅料 微晶纤维素 硫酸钙 苯二甲酸醋酸纤维素 羟丙基甲基纤维素 直接压片混合材料 丙烯酸树脂系列五个产品 聚醚F68等 并将薄膜包衣技术列入国家科委 八五 九五 重点推广项目 使全国医药行业对制剂及辅料较为关注 为制剂工业发展起了一定的推动作用 国内外口服药用辅料开发及应用现状 14 原上海葡萄糖厂 玉米朊 羧甲基淀粉钠沈阳药学院 预胶化淀粉 泊洛沙姆系列产品浙江迪尔制药厂 蔗糖脂肪酸酯低取代纤维素 乙基纤维素 卡伯波 海藻酸钠 环糊精 十六烷醇 十八烷醇 食用铝色淀 二氧化钛 甜菊甙等 共有数十种新型辅料上市 国内外口服药用辅料开发及应用现状 15 国家科委攻关项目的继发产品 薄膜包衣材料的预混剂 上海医药工业研究院浦力膜制剂辅料科技公司 爱力易公司等 的出现促使薄膜包衣技术运用 各种口服固体制剂产品改善了因糖衣质量问题产生的粘连 发霉 片重大 大量应用滑石粉 糖粉 质量下降等造成比例很大的退货现象 现已在全国几百家口服制剂厂全面推广应用 为整个医药工业应用薄膜包衣技术 提高产品质量加快新品种开发打开了广阔的道路 国内新辅料的推广应用 开发了一大批新品种新剂型 如奥美拉唑制剂 胶囊 片 粘膜贴剂 缓控释制剂 肠溶制剂 速释制剂等取得了较大的社会及经济效益 国内外口服药用辅料开发及应用现状 16 三 口服固体制剂中药用辅料的选择 辅料按功能大致可分为 填充剂 粘合剂 崩解剂 润滑剂 助流剂 增压剂 泡腾剂 表活剂 成膜剂 调色剂 矫味剂 防腐剂 分散剂 芳香剂等 17 如何选择合理的药用辅料 1 给药的剂型2 了解药物的本身理化生物学性质3 了解药用辅料的性能 功能 质量规格 稳定性 配伍禁忌等及其具有的应用内容4 根据制剂工艺来选择药用辅料5 药物的剂量6 药物的释药特征性 18 19 乳糖 乳糖有三种形式 无水化物 单水化物 也称 乳糖 无水化物 也称 乳糖 BP乳糖为 单水化物 NF指无水化物两种形式 商品乳糖主要是 单水化物 喷雾干燥乳糖含有部分非晶体物质 乳糖较 式稍甜和易溶 且只有无水型 吸湿性 室温时单水乳糖略微受空气湿度的影响 而无水乳糖在相对湿度70 时可变为单水乳糖 无水乳糖含水约1 0 1 0 2 的吸附水 而单水乳糖约含5 结晶水 0 1 的吸附水 在80 下干燥只能除去吸附水 20 固体制剂中作为填充剂用作吸附剂增加药物的溶出度和生物利用度吸附着色使片剂色泽均匀稳定应用无水乳糖采取干压工艺薄膜包衣冻干产品乳糖与微晶纤维素混合干研磨 制成微粒化片剂 菲洛贝特 与进口片质量一致 乳糖的应用 21 羧甲基淀粉钠 DST 国内已有台湾永日化学工业公司生产DST商品 该品种为崩解剂 价格适中 应用于中西药 生化药等 可提高药物制剂的质量和生物利用度 应用于疏水性药物品种 其作用更为明显 如灰黄霉素片 7 异丙氧基异黄酮片 氨苯砜 克拉霉素 罗红霉素 阿司匹林片 3 DST溶出95 以上 等 均使溶出度大大提高 22 氨苯砜片应用台湾不同量DST溶出度对比 23 灰黄霉素片处方中DST mg 片 用量及测定结果 24 7 异丙氧基异黄酮片处方中DST mg 片 用量及测定结果 25 高功能性辅料 ProSolvSMCC 是Penwest制药公司的专利药用辅料 是一项将微晶纤维素和胶体二氧化硅相结合生成一种新型的高功能性辅料的专利技术 在片剂的制备过程中可同时提供良好的流动性 可压性以及药物分散性 可减少一半的辅料用量 是高剂量直接压片制剂的理想辅料 26 用于有特殊性质药物的制剂制备 用于多肽 蛋白质类药物制备 PEG化给药系统利用一种名为 聚乙二醇化 PEG化 的新工艺来改造现有的蛋白质 多肽类药物的结构 不仅可延长药物在体内的作用时间 还可减少用药次数 大大降低使用成本 最终使广大低收入病人受益 目前已有6个FDA批准的PEG化产品上市 证明了该技术的安全性和市场生存能力 老药PEG化是一种药物结构改造新工艺 它不仅能改善现有药物的性能 减少药物副作用 还可节省治疗费用 已有产品上市的拥有PEG技术的公司有美国Enzon和Inhale公司 27 用于有特殊性质药物的制剂制备 用于溶解性差的药物制备目前上市的药物中约有10 是溶解性较差的 而几乎有40 的新化合物实体 NCE 因溶解性问题而受影响 Elan制药公司的NanoCrystal 和BaxterHealthcare公司的NanoEdge 技术能减小活性成份的颗粒大小至纳米级 从而增加表面积 提高溶解度 采用GRAS辅料如离子表面活性剂和嵌段共聚物后通过表面吸收 这些颗粒也不会结块 其实质是通过冷冻干燥或喷雾干燥后产生小于500nm大小的纳米微粒 形成一种胶态分散体系 这是毒性高 效能小的活性物质的最佳选择 28 纳米技术 纳米科技是研究1 100纳米尺寸间物体的结构 形状和功能的科学 物质粒子纳米化后 由于表面尺寸等效应往往表现出与常态完全不同的物理 化学和生物学现象 纳米技术在制剂领域的特点主要表现为可提高或增强药理活性 甚至产生新的药理作用 提高药物的生物利用度 以及达到靶向或定位给药的目的 目前 研究较多的是纳米囊 纳米球和固体脂质纳米粒 29 制备纳米囊和纳米球的材料 天然高分子材料明胶 淀粉及其衍生物 白蛋白等 半合成高分子材料羟甲基纤维素 甲基纤维素等纤维素衍生物 合成且可生物降解的高分子材料 30 可生物降解并可生物吸收的高分子材料 1 聚酯类 大多为羟基酸或其内酯的聚合物 其中最常见的为聚乳酸 通常采用丙交酯开环聚合制备高分子量的聚乳酸 因此目前常使用的聚乳酸应称为聚丙交酯 2 聚氰基丙烯酸烷基酯 PACA 聚合物PACA极易生物降解 在体内几天内可以消除 其降解速率随烷基碳原子数的增加而降低 其中丁酯因具有毒性低等优点 使用的文献报道最多 3 两亲性或离子型嵌段共聚物 这是一类真正在纳米尺度 100nm 载药的高分子材料 而且制得的纳米粒呈现较窄的粒径分布 两亲性聚合物是大分子链上同时带有亲水基团和亲油基团的一类聚合物 用于制备载药纳米微球的两亲性聚合物的亲水段通常是柔性链 能够组装成紧密的防护层 以形成具有立体空间稳定性的纳米胶囊 两亲性聚合物在水中的胶束化是靠疏水段的成核聚集形成的 4 聚氨基酸类 近年来 采用高分子聚合方法制备的高分子量的聚L 氨基酸衍生物 也可用于制备纳米粒 31 固体脂质纳米粒 以生理相容的高熔点脂质为骨架材料制备的固体脂质纳米粒 SLN 在常温下通常呈固态 因此 SLN具备聚合物纳米粒物理稳定性高 药物泄露慢 毒性低 规模化生产等优点 是一种很有发展前途的新型给药系统载体 制备SLN常用的材料有 饱和硬脂酸甘油酯 硬脂酸 混合脂质如Compritol888 十二烷酸的单 双 三甘油酯的混合物 随制备方法的不同还需加入稳定剂如磷脂 泊洛沙姆等 32 Nanocristal技术 NanoCrystal技术是伊兰公司的专利技术 它是通过将药物用流能磨磨成1000nm以下 同时加入一些安全的稳定剂 利用其表面吸附性而阻止纳米粒的凝聚 最终得到了药物的水性分散体系 再将其制成各种给药途径的剂型 33 34 NanoCrystal技术能应用于 片剂胶囊液体分散剂颗粒剂注射剂 滴注 皮下和肌内注射 优点 提高难溶性药物的吸收速率提高难溶性药物的生物利用度避免首过效应更低的体积能承载更大的药物剂量延长某些药物在血管和肿瘤内的滞留时间 2000年8月 FDA批准了第一个运用NanoCrystal技术的制剂 惠氏公司的Rapamune 之前 该药物只有口服液体制剂 需置冰箱冷藏 且服用之前须与水或橙汁混合 而运用NanoCrystal技术的片剂在服用和贮藏等方面提供的方便 2003年4月 默克公司Enend也通过了FDA的批准 该胶囊中填装了80或125mg的纳米级的新药aprepitant 35 1 药用辅料与缓控释制剂2 药用辅料与速释制剂3 药用辅料与中药制剂现代化4 药用辅料与固体分散技术 四 药用新辅料在新药制剂上的应用 36 1 药用辅料与缓控释制剂 骨架型缓释制剂不溶性骨架缓释片溶蚀性骨架缓释片亲水凝胶骨架缓释片胃内滞留片生物粘附片 包衣缓释制剂肠溶包衣缓释制剂缓释胶囊渗透泵型缓释制剂小丸脉冲释药系统 37 不溶性骨架缓释片 制备水不溶性骨架缓释片工艺方法极多常用材料有乙基纤维素 聚乙烯类 丙烯酸树脂类 乙烯 醋酸乙烯共聚物等由于难溶性药物从骨架内释出的速率太慢 因而水溶性药物较适合此种骨架缓释片 如低粘度级别的乙基纤维素与吲哚美辛 茶碱与少量润滑剂干混后可直接压片 38 溶蚀性骨架缓释片 以惰性的脂肪酸酯及其盐 蜡类基质为骨架材料与药物制成片剂 药物的释放是借脂肪酸酯或蜡质的逐渐溶蚀 pH值 消化酶对脂肪酸酯的水解速度有一定影响常用材料有 蜂蜡 氢化植物油 硬脂酸 聚乙二醇 巴西棕榈蜡 甘油硬脂酸酯 丙二醇硬脂酸酯和十八烷醇等常用的致孔剂有微晶纤维素 PVP PEG1500 PEG4000 PEG6000和水溶性表面活性剂等制备工艺方法应用熔融凝结法 39 亲水凝胶骨架缓释片 以亲水性高分子聚合物为骨架材料其制备方法较为简单 将药物 骨架材料和适量的辅料混合均匀制粒 压制成片剂即可缓释片口服后在胃肠道消化液中膨胀形成凝胶 使释药时间延长 因此此种类型药物释放受胃肠道的生理因素 pH值及蠕动速度影响较小亲水凝胶骨架材料可分为四类 纤维素衍生物 非纤维素多糖类 天然胶类 乙烯基聚合物和丙烯酸聚合物等 40 胃内滞留技术 片剂滞留于胃中 延长药物释放时间 改善药物吸收 利于提高生物利用度 其具有骨架释药特性 可视为特殊的骨架片 其片剂系由药物及亲水性胶体及其它辅助材料所制得的口服片剂 属于流体动力学平衡的一种制剂 又称胃漂浮片 41 胃内滞留片的特点 片剂接触胃液后于体温下在表面水化形成凝胶屏障膜并膨胀保持原有片剂形状 片剂的组成利于在胃内滞留 主药的性质 用量 赋形剂的选择都能符合胃内滞留片要求的体内外释药特性 能缓慢溶解扩散 在胃内维持较长时间 一般能达5 6小时 药物活性强 剂量范围小 42 胃内滞留片的特点 药物在酸性条件下稳定且易于在酸性条件下溶解吸收的药物 如诺氟沙星 地尔硫卓等 胃酸分泌抑制剂 如雷尼替丁等 胃部治疗药物 如某些药物通过抑制膜的幽门螺杆菌而发挥治疗胃肠炎的作用 如某些抗菌素环丙沙星 阿莫西林 卡拉霉素等 在胃肠道持续吸收的药物 如在小肠上部最佳吸收的B2等 半衰期短 其他缓释方法还不能满足该要求的药物 43 胃内滞留片采用的材料 羟丙基甲基纤维素羟丙基纤维素甲基纤维素羧甲基纤维素钠PVP与PVA联用HPMC PVP与PVA联用蜡类溶蚀型轻质材料 44 例 地西泮胃内漂浮控释片 处方 原料15克 乳糖65克 甘露醇24克 CMC105克 HPMC55克 PVP15克 MC76 6克 单硬脂酸甘油酯29 4克 滑石粉8克 硬脂酸镁5克 工艺 粉末直接压片 45 生物粘附片制剂 定位给药 可以局部给药 也可有全身作用 避免肝脏首过效应增加药物吸收提高药物在胃肠道中的滞留时间保护活性药物不受消化液影响 46 常用的粘附材料 聚丙烯酸类 包括聚丙烯酸 PAA 卡波姆 Carbopol Polycarbophil等 纤维素类 包括羟丙纤维素 HPC 羟丙甲纤维素 HPMC 羧甲纤维素钠 CMCNa 羟乙纤维素等 胶类 包括瓜尔胶 苍耳胶等 其它类 如聚乙烯吡咯烷酮 PVP 聚乙烯醇 PVA 脱乙酰壳多糖 chitosan 藻酸盐 alginate 等 47 口腔粘膜粘附制剂 1 48 口腔粘膜粘附制剂 2 49 渗透泵型控释制剂 渗透泵型控释制剂系用渗透压原理制成的一类制剂 口服渗透泵片以其独特的释药方式和稳定的释药速率引起人们的普遍关注 常用的成膜材料 醋酸纤维素等 常用的增塑剂 邻苯二甲酸酯 三醋酸甘油酯 琥珀酸酯 苯甲酸酯 磷酸酯 己二酸酯 酒石酸酯等 渗透促进剂 指能够产生渗透压的物质 包括促渗透剂和促渗透聚合物两部分 分别适用于初级渗透泵和多室渗透泵 促渗透剂包括硫酸镁 氯化镁 硫酸钾 硫酸钠 d 甘露醇 尿素 琥珀酸镁 酒石酸等 50 小丸包衣脉冲释药系统提供两种调节释药时间的方法 将水溶性聚合物与不溶性 水可渗透的包衣材料混合作用 如纤维素衍生物 丙烯酸树脂 EudragetRL或EudragetRS型 渗透阻滞材料如脂肪酸酯 脂肪酸盐 硬脂醇等 在包衣材料中掺入降低包衣膜渗透性的材料 含有溶胀剂的小丸通过降低水内流的速率 从而降低溶胀速率 延长和控制膜破裂时间 51 国外口服缓控释制剂技术公司 52 国外口服缓控释制剂技术公司 53 2 药用辅料与速释制剂 口内速释片是近年来才在国外医药市场上出现的一种新型西药口服固体制剂 这种剂型的最显著特点是不需用水送服 服用方便 在口腔内遇到唾液就能够迅速溶解 给一些吞服功能不好 婴幼儿及儿童 取水不便的患者提供了便利 具有广阔的市场前景 近年的趋势是开发掩味速溶片 癫痫症 急性疼痛 心绞痛及失眠症等疾病都将得益于这些技术 54 速释制剂的常用制备工艺 冻干法压模法直接压片法湿法压制法和湿法制粒后压片法干法制粒直接压片法 55 冻干法常用辅料及技术 56 法莫替丁口内速溶片 冷冻干燥 57 压模法常用辅料及技术 58 布洛芬口内速释片 59 直接压片法常用辅料及技术 60 掩盖苦味的常用方法 修饰药物结构利用矫味剂甜味剂 芳香剂 胶浆剂暂时 可逆地麻痹味蕾泡腾剂 薄荷脑 油 包裹药物 61 修饰药物结构 对药物进行结构修饰 制成无苦味的前体药物 在体内经生物转化后释出原来的药物发挥作用 也可制成难溶性的盐 如红霉素 可制成红霉素2 丙酸酯 月桂基硫酸盐 即依托红霉素它无味 适合小儿服用 它就是无味红霉素 但无味红霉素可损害肝 引起黄疸的机会比红霉素多 乙酰麦迪霉素 乙酰白酶素也是同一种类型的前体药物 62 修饰药物结构 刘西瑛等用鞣酸作为掩蔽剂 制成大环内酯类抗生素克拉霉素的颗粒剂 冲服时鞣酸迅速溶解 与克拉霉素生成PH6 8时难溶的盐 并包围药物阻止其继续溶解 达到消除苦味的效果 鞣酸用量视药物溶解性而不同 微溶或难溶性药物可少用 而且应控制pH值 如克拉毒素呈偏酸性 同时还用碳酸氢钠调节pH 63 利用矫味剂 甜味剂 天然的甜味剂有蔗糖 糖浆 单糖浆 橙皮糖浆 枸橼糖浆 甘草糖浆 樱桃糠浆 桂皮糖浆等 甘油 山梨醇 甘露醇 甜味菊素等也可作甜味剂 合成的甜味剂有糖精钠 阿司帕坦 甘草酸二钠 阿司帕坦是二肽糖 其甜度为蔗糖的150 200倍 可用糖浆或糖精钠掩盖苦味 可再加0 5 谷氨酸钠来减少残留苦味 也可加甜味剂和氯化钠 用甜咸两味混合掩盖苦味 药物的咸味较难掩盖 一些糖浆对咸味掩蔽能力较好 对服用氯化铵后的不快味道 甘草和复盆子糖浆掩盖作用较明显 64 利用矫味剂 芳香剂 天然芳香剂有提纯的挥发油或芳香制剂 如薄荷油 桂皮油 橙皮油 枸橼油 茴香油 薄荷水 桂皮水 枸橼酊 复方豆蔻酊 复方橙皮醑等 动物性香料有麝香 人工合成的有香蕉香精 波萝香精 桔子香精 桂皮香精 苹果香精 柠檬香精 樱桃香精 巧克力香精等 芳香剂主要用于改善制剂的气味 65 利用矫味剂 胶浆剂 常用的有淀粉 阿拉伯胶 西黄蓍胶 羧甲基纤维素钠 海藻酸钠 琼酯 明胶 甲基纤维素等 此外 还有卡拉胶 卡波姆 氧化镁 氢氧化铝等胶浆具有粘稠 缓和的性质 减少药物与味蕾的接触而矫味 运用于酸味药物 可减轻酸味涩味的刺激作用 对刺激性药物可合用甜味剂和胶浆剂 66 利用矫味剂 胶浆剂 卡拉胶 卡波姆可用于干混悬剂 卡波姆是带有活性羧基的乙烯基聚合物 用碱性物质中和时可成盐 羧基负离子的相互作用可使分子链伸展并具有粘性 氧化镁 氢氧化铝可在水中形成胶体 有较大的碱性 王林等在克拉霉素混悬型颗粒剂中使用氢氧化铝作胶浆剂 另加阿司帕坦 糖粉 甘露醇等甜味剂 但由于克拉霉素具有特殊的苦味 其苦味还不足以被掩盖 67 利用矫味剂 胶浆剂 美国辉瑞公司将阿奇霉素与蔗糖 甘露醇 预胶凝淀粉和氧化镁掺合 以羟丙基纤维溶液制粒 干燥 筛分 加阿司帕坦 樱桃 香精 奶油味香精 草莓香精 再加硬脂酸镁后压片 制成可咀嚼片 据报道 氧化镁作胶浆剂可干扰味觉 掩盖苦味 这里还可加醛糖酸盐如葡糖酸钙 如将阿奇霉素与蔗糖 甘露醇 预胶化淀粉和氧化镁掺合 加阿司帕坦 樱桃香精 奶油味香精 草莓香精掺合 再加硬脂酸镁可得到苦味被掩盖的悬浮液 68 暂时 可逆地麻痹味蕾 泡腾剂它用碳酸氢盐与有机酸 如柠檬酸或酒石酸 加辅料香精或甜味等制成 遇水后生成CO2 CO2溶于水成酸性 能麻痹味蕾而矫味 薄荷脑或薄荷油也有局部麻痹的作用 对苦味盐类如硫酸镁合剂可改善苦味 涩味 咸味从而改善患者的顺应性 69 包裹药物 制备胶囊制备微囊制备微球熔融制粒 喷射冷凝制粒制成糖胶片包衣药物与离子交换树脂结合环糊精包合物 70 制备微囊 将固体或液体药物包裹 提高药物稳定性 防止药物在胃内失活和对胃的刺激 例1 用明胶作囊材 用单凝聚法制备黄连素微囊 掩盖了药物苦味 便于儿童服用 例2 Sjoquist制备了止吐药瑞莫必利微囊混悬剂 remoxipride 在水中的溶出度减少而减少口服时对口腔粘膜的刺激 但其释放特性和生物利用度与胶囊剂对照 均符合要求 71 制备微球 微球是药物溶解或分散在高分子材料基质中形成的骨架型微小球状固体 能达到与微囊类似的效果 例如用聚丙烯酸树脂 号 肠溶 作囊材 采用相分离 凝聚法成功制成克拉霉素微球 掩盖了药物苦味 适于儿童服用 72 熔融制粒 采用低熔点的辅料作为熔合剂 与其他辅料和药物一起搅拌加热熔融 药物粉末被粘结 包封于颗粒中 其不良苦味可被掩蔽 低熔点辅料包括硬脂酸 十八烷醇 聚乙二醇和各种蜡类 73 例一 抗溃疡药盐酸贝奈克酯不能用常规方法包衣 故采用熔融法制粒 以微晶纤维素作母核 加热至混合物熔点以上30 左右 逐渐加入PEG 6000与药物的混合物 熔融成药物层 其外加预胶化淀粉与滑石粉的混合物 熔融制成隔离层 最外层是遮味层 包括氢化蓖麻油 十八烷醇 滑石粉和PEG 4000 74 例二 王林等将丙烯酸IV号树脂溶于95 乙醇后 加至克拉霉素分散于熔融的单硬脂酸甘油酯的混合物 于85 100 搅拌至乙醇挥发完 冷却后粉碎得颗粒 将上述颗粒与甘露醇 可压性淀粉 阿司帕坦混匀 用HPMC溶液作粘合剂 湿法制粒 所得颗粒剂具有极好的掩蔽苦味效果 但单硬脂酸甘油酯会减慢药物的体内溶出 有待改进 75 例三 上海浦力膜制剂辅料科技合作公司实验室采用熔融制粒法制备了克拉霉素颗粒剂 苦味得到了很好的掩盖 经含量与溶出度检测 二者均符合法定标准 制备工艺 混合材料 浦力膜公司研制 加入甜味剂加入药物 其它添加剂用高分子材料为粘合剂制粒 76 喷射冷凝 熔融制粒法所得混悬药物的熔融物可用喷射冷凝制成颗粒剂例一王林等将硬脂酸熔融 在搅拌下依次缓慢加入丙烯酸IV号树脂及克拉霉素 趁热将熔融物用喷枪喷入冷水中 取出颗粒 干燥 再与甜味剂 填充剂 粘合剂制粒 所得颗粒剂具有较好的掩蔽苦味的效果 例二Yajima等采用单硬脂酸甘油酯和丙烯酸树脂控制药物释放的速率和释放部位 通过改变药物与这两种辅料的配比进行控制 得出最佳处方 所得制剂的口味比普通包衣颗粒明显改善 77 制成糖胶片 目前上市的口香糖剂型有尼古丁戒烟剂 Nicorette 它们以口香糖胶质作为主要赋形剂 是可咀嚼的固体制剂 但不能吞服 它们既能治口腔病 又可经口腔粘膜吸收或咽下溶解或分散的药物治疗全身性疾病 国内邱岳等制备了苯海拉明的口香糖剂型 78 包衣 包衣是掩盖药物苦味的最常用方法 它是在固体药物表面上包以适当的衣层 常用的薄膜包衣材料丙烯酸树脂系列产品羟丙基纤维素 HPC 系列产品乙基纤维素 EC 羟丙甲纤维素 HPMCP 系列产品醋酸酞酸纤维素 CAP 聚乙二醇 PEG 系列产品聚维酮 PVP 系列产品 79 例一 有时可用包衣剂的混合物进行包衣 如抗胆碱药溴丙胺太林颗粒剂包衣时 如选Pharmacoat包衣掩盖苦味 则必须使用大量包衣材料才能达到完全包衣达到目的 而用一种新的肠溶衣材料酞酸羟丙甲纤维素酯 HPMCP 则会使有效组分在胃液中的正常释放受到障碍 经试验选取用HPMCP HP 50 与Pharmacoat606的配比为7 3的包衣材料 可使溶出2 3 的溴丙胺太林所需时间延长为45秒 从服药后至感到苦味所需时间为44秒 此时间大于30秒 即不会感觉苦味 颗粒在摸拟胃液中溶出75 所需时间为19分钟 这些都符合临床要求 80 例二 无味扑热息痛颗粒剂 0 3g 2g 0 1g g 是上海浦力膜制剂辅料科技合作公司研制的四类新药 现已批准生产 该颗粒剂采用熔融法并结合包衣法制备 很好地掩盖了扑热息痛的苦味 又获得了令人满意的溶出效果 与市售进口的乙酰氨基酚颗粒剂相比 溶出有明显的优势 81 例三 Sugao等用氢化油和表面活性剂的混合物作包衣液 采用流化床法对抗心律失常药盐酸茚洛秦微粒进行包衣 包衣后用蜂蜡加热处理 加热温度比衣层的熔融温度稍高 使表面活性剂在包衣中重新分布 这样药物溶化后能均匀扩散进入包衣层 有利于药物的溶出 保证了生物利用度 又能有效地掩盖药物的苦味 82 扑热息痛颗粒剂 0 3g 2g 溶出度测定结果 结果 选用熔融材料 包衣材料 4号丙烯酸树脂及HPMC混合 溶出较佳 83 扑热息痛颗粒剂 0 1g g 溶出度测定结果 结果 选用熔融材料 包衣材料 4号丙烯酸树脂及HPMC混合 溶出较佳 84 药物与离子交换树脂结合 药物与离子交换树脂可制成树脂复合物延缓药物在胃肠道中的释放而配制固体或液体的控释制剂 在速释制剂中也可利用这一技术掩盖苦味 药物如果具有酸性和碱性 可与离子交换树脂形成离子键而固定于树脂内部 在口腔内树脂颗粒停留时间短 口内唾液流量较少 离子浓度很低 药物就不易释放 而使其苦味大大减弱 如果药树脂混悬剂进入胃肠道 在胃肠道丰富的钠 钾离子或氯离子环境中 就会使药物溶出而产生药效 85 例一 宋斌梅等用离子交换树脂将中枢性镇痛药盐酸曲马多制成药树脂混悬剂 盐酸曲马多具有苦味 一般要求口服 作者选用静态交换法制备药树脂 操作简单 设备要求低 但树脂用量较大 此法适用于制备极细粒径的速释药树脂混悬剂 所得树脂速释混悬剂稳定 口味好 释放迅速 在pH1 2的HCL溶液中比普通胶囊剂溶出快 86 例二 卡波姆是高分子聚合物聚丙烯酸 可用来掩盖红霉素和克拉霉素的苦味 其机制是大环内酯的氨基与高分子量的聚丙烯酸形成离子键 CLAR R COO R O CLAR 口服后胃内的阳离子可置换聚合物上的药物而使药物被利用 R O CLAR H 或Na CLAR R COOH或R COONa可在水或水醇混合物中将一定比例的药物和聚合物溶解或形成浆状 制备药物 卡波姆复合物 87 用酞酸羟丙甲纤维素酯 HPMCP HP 55可使混悬剂稳定性 掩盖苦味和生物利用度都得到良好结果 人体生物利用度试验表明血药水平与常规固体剂型相当 有人用聚甲基丙烯酸离子交换树脂制备了美沙比林 抗组胺药 右美沙芬 镇痛 止咳药 麻黄碱 平喘药 和伪麻黄碱 支气管扩张药 的高效价含药树脂 药物的苦味明显减少 88 如用4 1的乙基纤维素 羟丙甲纤维素混合物包衣可进一步减少苦味 将包衣的含药树脂制成咀嚼片后仍保持掩盖苦味的效果 体外释放研究表明未包衣的含药树脂能立即完全的释出药物 从包衣的含药树脂释药则随包衣的程度而异 小鼠和大鼠的LD50测定 及人尿排泄量的测定 表明药物在体内可被利用 89 环糊精包合物 环糊精是6 14个吡喃式 d 葡萄糖单元所构成的环状多糖 环状六糖为 环糊精 环状七糖为 环糊精 CD 环状八糖为 环糊精 三者的构型都是圆锥状 环糊精内腔具有憎水性 能和大多数有机化合物以1 1的比例结合成包合物 从而在化学上显示出特殊的性质 在医药方面可增加药物的溶解度 稳定性 并降低挥发性 包合物可以增加药物的生物利用度 减少药物的刺激性 使液态药物粉末化 90 人们将药物制成 环糊精包合物来掩盖药物的苦味 为了将药物制成包合物 药物分子量 100 400 分子中的原子数 大于5个 分子中的环系数目 小于5个 都有一定要求 药物在水中的溶解度要求低于10g L 熔点低于250 91 例一 雷尼替丁包合物 如H2拮抗剂盐酸雷尼替丁已制成 环糊精包合物 为掩盖其不良臭味 可用包衣 树脂吸附等方法 侯曙光等利用在酸性和碱性环境中雷尼替丁以不同状态存在 制成的包合物能掩盖其臭味 还可调节释药速度 可制成片剂或胶囊 供患者使用 92 例二 刘西瑛对非麻醉性镇咳药磷酸苯丙哌林 benproperinephosphate 进行了研究 该药实验性镇咳作用较磷酸可待因强2 4倍 由于具有使口腔粘膜麻木的副作用 多制成包衣片 糖衣片 薄膜衣片 和胶囊剂 限制了制剂的开发和广泛应用 制成环糊精包合物后 消除了粘膜麻木的副作用 已开发了颗粒剂 商品名 哌欣 并研制了泡腾片等 93 包合物在中成药方面的应用 一 如贯黄感冒冲剂 将中药提取液的浓缩液的 环糊精包合后 喷雾干燥得到的 环糊精包合物 制成的无糖颗粒剂 与含糖冲剂相比 溶解性好 防潮 能除去苦味 并提高疗效 适用于糖尿病 高血脂 肥胖症患者 但本法制备包合物时包合率较低 四神茶剂制成 环糊精包合物可掩盖不良气味 减少挥发性成分的损失 保证疗效 94 包合物在中成药方面的应用 二 盐酸黄连素主要用于治疗肠道感染 但其味极苦 在肠道中吸收很少 影响其生物利用度 刘映麓等用 环糊精包合盐酸黄连素 从而掩盖其苦味 改善口感 得出包合的最佳工艺条件 环糊精与盐酸黄连素的比例为8 1 加水量与 环糊精加盐酸黄连素的比例为1 2 1 包合时间为40min认为用胶体磨法制备包合物 简单实用 适合生产 本草蒜素液的气味不佳 胃肠道刺激性及稳定性可用 环糊精包合物加以改善 95 3 药用辅料与中药制剂现代化 中药制剂均存在着一定的传统制剂的缺点 如剂量大 外观差 见效慢 疗效有时不显著等 近年来经过制药工作者努力 除注射剂外已逐步开发出疗效好 剂量小 口服方便的新剂型和新品种 如微丸 滴丸 薄膜包衣片 无糖颗粒剂 分散剂 速释剂 凝胶型敷剂等 96 1 中药片剂 中药片剂已从糖衣片逐步改成薄膜衣片 为此 对片芯质量的提高 进行了研究 并展开了中药全浸膏片 中药分散片 速溶片的研究与产业化 目前 薄膜包衣技术的普及与应用均取得了较大的成绩 并使制剂质量得到了提高 97 2 中药软胶囊剂 中药软胶囊剂的研究也已起步 软胶囊原是适宜灌装油性的液状药物 但在内容物配方中加硅胶或二氧化硅 可克服高含水量内容物对胶壳的影响 使软胶囊保持稳定 98 3 滴丸 剂量小的药物适宜将有效部位制备成滴丸剂 其制备工艺简单 系将固体或液体药物与基质一起加热熔化混匀后 滴入不相混溶的冷凝液中形成小丸 已有复方丹参滴丸 苏冰滴丸 满山红滴丸 牡荆油滴丸 速效救心丸等大量生产 剂量小的中药有效部位可制成口腔粘膜用膜剂 具有一定优点 99 4 其他 环糊精包合物已广泛应用与中药挥发油成分 可减少其副作用和刺激性 特别适用于有效成分不稳定的中药有效成分 固体分散技术已用于制备苏冰滴丸等 其起效时间明显短于原粉填充的胶囊 100 4 药用辅料与固体分散技术 固体分散体是用一定方法使药物以分子态 胶体晶态或无定型态高度分散在一种或二种固体介质中并形成均匀的固体物 固体分散体能持久地稳定药物分散状态 既溶于水又溶于有机溶媒 不与药物发生理化反应及无毒副作用 固体分散体可制备成多种剂型如片 微丸 胶囊 鼻腔给药 粘膜给药等 101 常用的固体分散载体 高分子聚合物类 如PVP PEG等 表面活性剂类 如含聚氧乙烯基的非离子型表面活性剂等 糖类 如甘露醇 木糖醇等 有机酸类 如枸橡酸等 102 固体分散技术应用 1 已制成开发的品种如布洛芬 甲硝唑 联苯双酯 速尿 氯霉素 亮甲霉素等PEG与脑血管扩张药尼莫地平制成的固体分散体 其溶出度大有提高 且尼莫地平 PEG的溶出度随PEG分子量的增加而增加 可有效提高其生物利用度 103 固体分散技术应用 2 以PVP和硝苯地平制成固体分散体后再制速释硝苯地平微丸 其溶出度达75 80 接近USP 22版 同品种制剂的溶出水平 而原普通片剂在同等条件下溶出度均低于5 微丸体内起效快 生物利用度显著提高 这对其治疗冠心病 心绞痛及重度与顽固性高血压等症具有重要临床意义 104 固体分散技术应用 3 固体分散技术应用于鼻腔给药 吸收迅速 目前已开发出安乃近 心得安 吡罗昔康等鼻腔吸收剂口颊粘膜吸收极为迅速 如以PVP制成的甲硝唑多层单向释药口腔粘膜贴膜剂 可直接贴于牙周炎患者 105 五 发展国内药用辅料的几点建议 加强新辅料的研究开发鼓励全行业应用新辅料集中管理 重视原有药用辅料的质量允许国外的药用辅料进口 106 1 加强新辅料的研究开发 对现有药用辅料研究机构和生产厂继续进行扶持 落实任务及资金 使原来的品种继续得到发展 进一步开发特殊的智能化辅料 适应新的药物及剂型开发需要 提高原有产品质量 达到规格多样化 服务优质化 对原有的品种与国外产品的差距组织科技攻关并不断开发出新药用辅料品种 建立新的辅料科研和生产基地 107 2 鼓励全行业应用新辅料 鼓励全行业应用新辅料 提高原有产品质量 实行优质优价政策 积极开展新品种开发 尤其是对疗效确切的药物制剂进行二次开发 使其达到国外的质量水平 108 3 集中管理 重视原有药用辅料的质量 目前国内药用辅料分散于多行业 用量少 要求高 没有像国外实行专业化生产 质量提高可借助跨国公司 以扩大市场争取利益 国内由于分散管理 质量不易统一 生产厂效益低 不能为开发投入大量资金 因此 必须有统一的管理 促使主要的量大的辅料实现GMP生产管理 制定一定的质量标准 逐步与国际接轨 109 4 允许部分国外的药用辅料进口 由于国内制剂发展迅速 急需多种辅料配合 为了及时解决制剂开发需要 可以允许部分国外的药用辅料进口 增加辅料的竞争力 适应国内制剂发展新品种需要及新剂型的开发 同一品种还可允许有几家进口 以使价格更为合理 110 小结 制剂新辅料的开发和应用已经成为我国制药工业发展的关键之一 是我国医药工业发展的出路之一 今后药用辅料的发展趋势 将是生产专业化 品种系列化 服务优质化 制剂辅料研究与开发的重点 将是优良的缓释与控释材料 优良的肠溶与胃溶材料 靶向制剂材料 无毒高效药物载体 无毒高效透皮促进剂与适合各种药物剂型的复合材料 111 小结 高度重视辅料的开发和应用 必将有大批制剂新品种 新剂型 新工艺不断涌现 将使制剂产品达到国际通行的制剂标准要求 直接促进产品出口 大大提高产品的国内外竞争力 112 谢谢大家