《定量构效关系》PPT课件.ppt

第三节定量构效关系 QuantitativeStructure ActivityRelationships QSAR 人们研究药物的中心问题是揭示药物的化学结构 理化性质与生物活性之间的内在联系 19世纪中叶就有人提出了它们的定量关系式 F C 式2 12 式中 和C分别表示化合物的生物效应和结构性质 后来 Meyer和Overton的研究表明 一些化合物的脂水分配系数与麻醉作用呈线性关系 直到20世纪60年代 出现了3个QSAR模型 即Hansch分析 Hanschanalysis Free Wilson模型 Free Wilsonmodel 和模式识别 Patternrecognition 其中应用较广的是Hansch分析 本节我们主要简要介绍Hansch分析法和三维定量构效关系研究中的比较分子场分析法 一 Hansch分析 Hansch分析认为 给药后 药物在体内经历随机运行到达靶部位 在那里发生药物 受体相互作用并产生药效 BE 其中C为药量 A为到达靶的概率 Kx为限速反应的速率常数 药效与药物的3个基本性质可能存在定量关系 这3个性质是疏水性 电性效应和立体效应 一 基本操作步骤 1 确定先导化合物 Leadcompound 改变其化学结构的某一基团或某一部分X 用如下通式表示 X可与先导化合物的脂肪链或芳基相联 设计不同性质的X并合成这些化合物 2 定量地测定和评价这些化合物的体内或体外活性BE 3 凋定 计算或查工具书获得这些化合物或X的理化参数 即疏水 电性和立体参数 4 用回归分析建立Hansch方程 式2 13 lgP 和Es分别表示疏水性 电性和立体性质 回归分析包括选取合适的理化参数 用数学运算求得各系数 1 3和常数 4 方程的可信性需经统计学检验 5 若能获得一个初步的方程 再根据方程预测和设计下一批化合物 重复步骤1 4 二 结构参数 1 疏水参数常用的疏水参数有分配系数lgP和疏水常数 见本章 lgP常用正辛醇和水系统 用摇瓶法测定 值可查有关工具书 它具有加和性 式2 14 分子的分配系数lgP还可通过分子表面积和体积的计算获得 如普萘洛尔分配系数的计算 实测值为3 33 疏水参数也可采用高效液相色谱的t保留和薄层色谱的Rf值等表征疏水性质的数据 还可用计算机计算分子的体积和表面积等参数 用这些参数计算分子的分配系数 2 电性参数 电性参数采用Hammett常数 它表达取代基的电性效应 对有机化学反应速率或平衡常数带来定量影响 用Hammett方程表示 0和 分别表示未取代和取代的化合物的速率常数或平衡常数 为常数 取决于特定的反应 与取代基无关 是取代基的特性常数 与反应的性质无关 例如取代的苯甲酸的解离 在25 的水中 1 式2 15变为 式2 16 移项得 式2 17 取代基为吸电子 K值增大 为正 取代基为推电子 K值减小 为负 因此 口为吸电子或推电子强弱的度量 取代基在苯环上还与具体位置有关 在对位为 p 间位为 m 常见取代基的 p值如下 脂肪族系列的取代基则有 还有反映诱导效应的 I和共轭效应的 R 它们有如下关系 这些参数可从有关的工具书中查到 此外 偶极矩 核磁共振的化学位移 红外的吸收谱率等都可作为电性参数 3 立体参数 经典的立体参数是Taft立体参数Es 在乙酸乙酯酰基的邻位引入各种取代基 它们酸性水解的速率与邻位取代基的大小有关 立体参数Es与水解速率常数的关系用式2 19表示 H和 X分别为乙酸乙酯和取代乙酸乙酯的水解速率常数 取代基X为氢时 Es 0 其它取代基的Es值均小于零 摩尔折射系数MR也可作为立体参数 式中n为化合物的折光率 M 为相对分子质量 d为密度 Verloop用长度参数L和4个宽度参数 B1 B2 B3和B4 作为立体参数 4 生物活性强度 生物活性强度是指在规定时间内达到同样效应的药物浓度或剂量 例如半有效剂量ED50 半致死量LD50和半抑制浓度IC50等 若C为等效浓度 则生物活性强度也可用1 C或lg 1 C 表示 C越小 1 C或lg 1 C 越大 则活性越强 为便于比较 浓度和剂量都用物质的量表示 通过生物活性强度与特性参数回归分析 得Hansch方程 此式表示生物活性强度与各参数线性相关 也可能有复杂情况 如出现最适疏水常数 此时生物活性强度与疏水参数呈抛物线关系 方程为 三 Hansch方程的推导 生物效应速率与三个因素有关 即药物分子在一定时间内通过 随机运行 到达限速反应部位的概率A 给药的剂量C 引起生物效应的限速反应的速率常数 x 用式2 23表示 假定A与化合物的分配系数1gPo呈正态分布 即式中a b为常数 lgPo为正态分布的lgP的极值 为一常数 为比较不同的化合物 规定一个相同的生物效应速率 因此 d BR dt为常数 式2 23变为 四 Hansch分析的意义和应用 Hansch分析能预测同源物的生物活性 有助于认识药物的作用机理 对合理设计药物有一定的指导作用 具有下列结构的化合物有抗癌活性 它的化疗指数与取代基参数 及 p有如下关系 式2 29告诉我们 亲水性和推电子基团有利于活性的提高 羟基的 0 67 p 0 37 合成该化合物 回归分析得n 8时r 0 919 活性的实验值与计算值相当一致 如果某类化合物的活性 毒性与分配系数有图2 24所示关系 其中lgPo A 和lgPo B 分别是活性和毒性的极值 构效关系告诉我们 设计分配系数为lgPo A 的化合物是不可取的 因此时其毒性也相当高 而分配系数为lgPi的化合物是适宜的 将青蒿素 Artemisinin 的10 羰基氢化得二氢青蒿素 并由此得一系列衍生物 其构效关系如下 式2 33表明 其活性与分配系数密切相关 I 为指示变量 表示10位取代基的构型 就整个衍生物系统而言 构型更有效 对二氢吡啶类钙拮抗剂的研究得如下方程 m 表示取代基在1 4 二氢吡啶的平面之上 o m表示离开1 4 二氢吡啶平面 由式2 34获得如下信息 活性与 m和立体位阻有关 疏水性强 吸电子的基团对提高活性有利 基团的长度L对活性不利 p 取代对活性不利 om与o m 方向对活性有较大影响 om取向比o m 取向好 即取代基应离开1 4 二氢吡啶平面 五 应用的限度 Hansch分析不能产生先导化合物 在实际运用中有的能成功 但有的不一定成功 这是由于药物实际作用过程往往比较复杂 生物活性的测定和参数的客观性也受到限制 构效关系的理论告诉我们 若将过程中药物动力相和药效相分别研究 可能获得较好的结果 在药效相可采取体外测试的方法 所得数据更客观 模型与作用机理也更一致 在药物动力相方面 有人正在研究药物的化学结构与药物动力学的定量关系 二 三维定量构效关系 1980年以后 出现了三种典型的三维定量构效关系 3D QSAR 方法 它们是Hopfinger等的分子形状分析 Molecularshapeanalysis MSA Crippen等的距离几何学方法 Distancegeometry DG Cramer等的比较分子场分析 Comparativemolecularfieldanalysis CoMFA 它们探索生物活性分子的三维构象性质 精确地反映生物活性分子与受体相互作用的能量变化和图形 更深刻地揭示药物 受体相互作用的机理 这里主要介绍比较分子场分析 它要求 确定研究体系各化合物的药效构象 依据合理的重叠规则 把它们重叠在一个能包容全部化合物的空间网格上 计算化合物分子各种作用场的空间分布 按化合物分子与受体的作用方式 选择合适的探针基团 计算探针基团在每个空间网格上与化合物分子的作用能量 Kim用H20作疏水基团的探针 用CH3代表范德华力 用H 作为静电作用的探针 计算它们与各化合物原子的相互作用能量 与生物活性值一起建成数据表 表2 12 用偏最小二乘法 Partialleastsquare PLS 建立3D QSAR方程 生物活性 y S001 b S002 m S998 n E001 z E998 式2 35 CoMEA方法反映了化合物与受体相互作用的三维结构 以作用场反映分子整体性质 并与生物活性建立定量关系 能表达分子与受体作用的本质 其物理学意义明确 在药物设计中将发挥很大的作用 利用已知受体结构的3D QSAR 可以提供崭新的先导化合物 在未知受体结构的3D QSAR的研究中 这些方法可以定量地描述配体与受体的相互作用特性 设计新化合物 预测它们的生物活性