原发性醛固酮增多症诊疗常规.doc

原发性醛固酮增多症 【 病史采集 】 1头昏、头痛等高血压病史； 2乏力、肢端麻木、手足抽搐及周麻发作史； 3可有口渴、多饮及尿道刺激症状发作史。 【 体格检查 】 1血压升高：多在150240/90140mmHg； 2肌张力降低，甚至呈软瘫状态，腱反射降低； 3儿童可有生长发育迟缓； 4可有心、肾功能受累的表现。 【 辅助检查 】 1一般检查：如低血钾、高尿钾，高血钠、碱血症，碱性尿及尿常规变化，EKG的低钾表现，糖耐量异常或糖尿病表现。 2定性诊断： （1）高血压、低血钾、高尿钾； （2）血醛固酮水平升高而肾素及血管紧张素水平受抑制； （3）必要时可辅以高钠或低钠试验、氨体舒通试验等。 3病因诊断： （1）卧立位试验：卧位时醛固酮升高，立位时更高即受兴奋者多为特醛症（增生型）。若立位不受兴奋或降低者则可能为腺瘤。 （2）血浆去氧皮质酮、皮质醇及18-羟皮质酮测定多升高，尤以18-羟皮质酮明显升高者醛固酮瘤的可能性大。 （3）赛庚啶试验：特醛症多可抑制醛固酮分泌，醛固酮瘤则不被抑制。 （4）131胆固醇肾上腺扫描：特醛症多为双侧浓密显影，醛固酮瘤者多为单侧浓密显影。 （5）肾上腺B超、CT、MRI：单侧增大或占位性病变者多为醛固酮瘤，双侧增大者多为特醛症。 （6）肾上腺静脉血Ald/皮质醇比值：醛固酮瘤多 10:1。 （7）其它：地塞米松抑制试验及尿18-羟皮质酮和去氧皮质酮测定有助于糖皮质激素可抑制型原醛症的诊断。 【 诊断标准 】 1有高血压、低血钾的临床表现。 2定性和定位诊断成立。 【 鉴别诊断 】 1原发性高血压； 2急进型原发性高血压； 3失钾性肾病； 4肾素瘤； 5其它肾上腺疾病； 6避孕药所致高血压、低血钾； 7继发性醛固酮增多症等。 【 治疗原则 】 1手术治疗：醛固酮瘤首选手术，特醛症可肾上腺一侧全切加另侧大部切除，但效果多较差，目前趋向于药物治疗。 2术前应纠正电解质紊乱、高血压等，可用低钠、高钾饮食及氨体舒通等。术中术后应注意糖皮质激素的应用，一般一周内可停药。 3药物治疗： （1）氨体舒通或氨苯碟啶：120240mg/d，分次口服。 （2）低钠高钾饮食。 （3）ACEIS或Ca+拮抗剂：如Enalapril依那普利、Nitrendipine尼群地平等。 （4）地塞米松：仅用于糖皮质激素可抑制型原醛症。 【 出院标准 】 1高血压和低血钾症状消失或明显减轻； 2尽量做到去病因治疗后。 醛固酮增多症 原发性醛固酮增多症(简称原醛症)，是由于肾上腺皮质发生病变从而分泌过多的醛固酮，导致水钠潴留，血容量增多，肾素-血管紧张素系统的活性受抑制，临床表现为高血压、低血钾为主要特征的综合征。大多数是由肾上腺醛固酮腺瘤引起，也可能是特发性醛固酮增多症。醛固酮分泌的调节肾素-血管紧张素系统是醛固酮分泌的主要调节因素，当有效血容量减少，血压下降。钠离子浓度减低等刺激时，肾小球旁细胞释放肾素增加，进而刺激血管紧张素II增加，血管紧张素II可刺激醛固酮的合成和分泌。钾离子是调节醛固酮分泌的另一重要因素，高钾刺激醛固酮分泌，低钾则抑制醛固酮分泌。ACTH亦能调节醛固酮的合成和释放，但对长期维持醛固酮的释放并非主要因素。原醛最常见的两种类型包括肾上腺皮质分泌醛固酮的腺瘤(醛固酮瘤, Aldosterone producing adenoma; APA)及双侧(极少数可为单侧)肾上腺皮质增生(特发性醛固酮增多症, IHA)。其他少见的类型包括糖皮质激素可抑制型醛固酮增多症(Glucocorticoid-remediable aldosteronism, GRA)、原发性肾上腺皮质增生(PAH)、产生醛固酮的肾上腺癌或异位肿瘤等。既往临床上醛固酮瘤为原醛的主要亚型，但近年来随着采用敏感的ARR比值筛查，多数早期及较轻的原醛得以获得诊断，这些患者多数是IHA。各种亚型在原醛中所占的比例如下：肾上腺醛固酮瘤(APA) 35%特发性醛固酮增多症(IHA) 60%原发性( 单侧)肾上腺皮质增生(PAH) 2%糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症(GRA) 1%产生醛固酮的肾上腺癌 1%产生醛固酮的异位肿瘤或癌 0.1%表1. 原发性醛固酮增多症的亚型1. 肾上腺醛固酮瘤(APA)又称Conn综合征，女性多见，占原醛的35%左右。以单一腺瘤最为常见, 双侧或多发性腺瘤仅占10%，个别患者可为一侧腺瘤，另一侧增生。醛固酮瘤体积一般较小，直径多5 cm。病理学检查有时也难以明确诊断，如患者有肿瘤局部侵犯和远处转移表现可确诊。6. 产生醛固酮的异位肿瘤或癌:非常少见。临床表现1. 高血压高血压是原醛患者主要和早期的表现。随着病程进展，血压可逐渐增高，呈中度及重度高血压，且对一般降压药物治疗抵抗。据上海瑞金医院一组201例原醛患者统计，普食条件下平均血压在16418/10411 mmHg左右。美国Mayo临床中心对1957-1986年期间诊断的 262 例原醛患者统计，血压最高为 260/155 mm Hg; 平均值 (SD)为184/112 28/16 mm Hg ，醛固酮瘤患者血压较特醛症者更高。高血压的发病原理与醛固酮分泌增多引起水钠潴留和血管壁对去甲肾上腺素反应性增高有关。但长期的高醛固酮作用有盐皮质激素逃逸现象，因此原醛患者血钠并不会明显升高，多在正常或正常高限水平，多无水肿发生。在高血压病程较长的晚期病例，由于有肾小动脉及外周动脉硬化等因素加入，致使醛固酮肿瘤摘除后血压仍不易完全恢复正常。高血压病史久者常引起心脏扩大甚至心力衰竭。2. 低血钾部分病例由于大量醛固酮的作用导致尿中钾排出增加，造成血钾降低。早期患者血钾可正常或在正常低限，仅在使用利尿剂、呕吐、腹泻等情况时出现低血钾。随着疾病进展可表现出持续低血钾，常在3.0mmol/L以下。并出现低血钾相关症状。(1)神经肌肉功能障碍可表现为肌肉软弱无力或典型的周期性麻痹，常见于下肢，可累及四肢，重者可有呼吸困难。有周期性麻痹者在西方白人中非常少见，但在亚裔中并不少见。阵发性手足搐搦及肌肉痉挛可见于约1/3的患者，伴有束臂加压征(Trousseau征)及面神经叩击征(Chvostek征)阳性。该症状与失钾、失氯使细胞外液及血循环中氢离子减低(碱中毒)后钙离子浓度降低、镁负平衡有关。严重低钾血症时，神经肌肉应激性降低，手足搐溺不明显，补钾后反而可加重。 (2)肾脏表现:慢性失钾可导致肾小管上皮细胞空泡变性，肾脏浓缩功能下降，表现为多尿、夜尿增加，在男性，有时易与前列腺炎导致的症状所混淆。(3)心脏表现:伴有低血钾的原醛患者可有如下心脏改变a. 心电图为低血钾表现:QT延长、T波增宽、减低、倒置，U波明显。b. 心律失常:可见期前收缩(室性早搏多见)、室上性心动过速。(4)糖代谢异常:低血钾可致胰岛细胞释放胰岛素减少，引起糖耐量减低，这种异常可通过补钾得到纠正。3. 碱血症部分原醛患者由于醛固酮的保钠排钾作用，在肾小管内钠-氢离子交换加强，氢离子丢失增多，导致代谢性碱中毒，血pH值、剩余碱和CO2为正常高限或高于正常，尿液pH值为中性或偏碱性。疾病诊断原醛诊断步骤分三步:在有原醛高危因素的高血压患者中筛查可能的原醛患者;进行原醛的确诊试验;进行原醛的亚型分型及定位诊断。1. 病例筛查试验原醛的诊断应具备高血压、血和尿醛固酮增高且不被抑制，血浆肾素活性降低且不被兴奋等条件。既往将低血钾作为原醛症的诊断条件之一，但近年研究发现仅有9-37%的原醛患者有低血钾，因此，低血钾可能只存在于较严重的病例中;只有50%的腺瘤和17%的增生病人血钾小于3.5mmol/L，因此，低血钾作为诊断原醛症的敏感性、特异性和诊断阳性率均很低。目前由欧洲内分泌学会及高血压学会、国际内分泌学会及高血压学会共同制定的原发性醛固酮增多症病人诊断治疗指南5推荐应用ARR筛查高血压患者中可疑的原醛症病人，包括:对药物抵抗性高血压，高血压伴有持续性或利尿剂引起的低血钾，高血压伴肾上腺意外瘤，早发高血压或40岁前发生脑血管意外家族史的高血压病人，原醛症患者一级亲属的所有高血压病人。但目前ARR上升至何水平(切点)可以诊断为原醛尚有争议，况且临床检验相关激素受影响因素较多，其仅可做为一项筛查指标。目前各家报道关于ARR的切点多在2050。比值大于该数值应怀疑原醛症，应行进一步检查。由于许多药物和激素可影响肾素血管紧张素系统的调节，进行检查时尽可能停用所有药物，特别是安体舒通、血管转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)类降压药及雌激素，应停用46周以上，利尿剂、Beta阻滞剂、钙拮抗剂等停用2周。药物对醛固酮及ARR的影响见表2。如血压过高，为确保患者安全，可选用受体阻断剂如盐酸哌唑嗪、多沙唑嗪、特拉唑嗪或非二氢吡啶类钙拮抗剂如维拉帕米缓释剂等。表2. 药物对醛固酮及ARR的可能影响2. 证实原醛的存在影响血浆醛固酮的因素很多，基础醛固酮水平测定的意义有限。当醛固酮水平升高时， ARR比值升高仅仅是筛查出高度怀疑原醛的患者，确诊尚需要行醛固酮抑制试验以证实醛固酮不适当分泌增多。目前常用的确诊试验包括盐水负荷试验、高钠负荷试验、氟氢可的松抑制试验和卡托普利抑制试验。(1)盐水负荷试验: 盐水负荷实验盐水负荷试验是确诊原醛症的常用检查方法之一。生理情况下细胞外液容量扩张或肾小管腔内钠离子浓度升高时，肾素分泌受抑制，醛固酮分泌减少，肾脏排钠增多，从而使高钠及高容量状况得以纠正，体内代谢维持平衡;原醛症患者醛固酮分泌呈自主性，不受高钠摄入的抑制。该试验广泛应用于临床原醛的诊断，试验方法为患者取卧位，予静脉滴注生理盐水2000ml，4小时内输完，输注前后测定血浆醛固酮。结果:正常人血浆醛固酮水平下降至138pmol/L(5ng/dl)以下，原醛症者不被抑制17。试验的敏感性和特异性均为88% 左右。该试验可加重生化异常，严重低血钾，高血压及充血性心衰患者不宜进行。如图， 盐水输注试验对原醛的诊断价值，原发性高血压患者(左侧)，盐水输注后血浆醛固酮水平绝大部分可被抑制至5ng/dl(133pmol/L)以下，而原醛患者(右侧)多数不被抑制 。(2)高钠试验:方法:在高血压及低血钾得到控制后，每日摄入高钠饮食，钠218mmol/天 (约等于NaCl 12.8g)， 连续3天，在高钠饮食的第三日留取24小时尿测定醛固酮、钠及肌酐，24小时尿钠大于200mmol/L说明钠摄入充足，24小时醛固酮大于12mg/24h应考虑自主性醛固酮分泌。该试验的敏感性和特异性分别为96% 和93%。严重高血压患者进行该试验时应仔细评估其风险，该项试验进行过程中可增加尿钾排泄，导致低血钾加重，因此试验过程中应加强补钾，并密切监测血钾水平。(3)氟氢可的松抑制试验:患者口服0.1mg氟氢可的松，每6小时1次，共4天，同时应用KCL缓释片进行补充(每6小时1次，使血钾保持接近4.0mmol/L)，应用缓释NaCl(30mmol，每日3次与餐同服)以及保持足够的食物盐摄取，以保证尿钠排泄率至少为3mmol/kg体重. 第4日上午10点取血醛固酮和PRA, 患者应取坐位，血浆皮质醇应测上午7点和10点值。 第4日晨10点立位血浆醛固酮6 ng/dL 同时PRA30%, 或416pmol/L(15 ng/dl)，而PRA增加，原醛症患者无明显变化。 该试验敏感性约90%-100%，特异性为50%-80%。血钾3mmol/L时可抑制醛固酮水平(1/3原醛症患者醛固酮正常)，因此，应补充血钾至3mmol/L以上再行上述试验较为可靠。3. 原醛病理亚型的确定原醛亚型主要包括APA和IHA及其他少见类型，亚型鉴别的主要意义在于根据分型可确定不同的治疗方案，详见后述。(1)卧立位试验正常人血浆醛固酮受体位及ACTH昼夜节律调节。卧位醛固酮为50250pmol/L，至12am 醛固酮下降;与皮质醇水平波动一致。立位(4小时)可刺激肾素-血管紧张素系统，使血管紧张素II增加，醛固酮上升。为增加刺激强度也可加用速尿，方法为肌注速尿0.70mg/kg，总量1.3cm腺瘤，超声检查对于肾上腺较小病变不敏感，仅作为临床常规筛查。肾上腺CT和磁共振显像(MRI):高分辨CT及MRI可显示直径0.5cm的腺瘤，IHA扫描时可表现为正常或双侧肾上腺弥漫性增大或结节状增生。醛固酮瘤患者CT检查常表现为圆形低密度影，直径多小于2cm，切除后大体病理检查呈金黄色。肾上腺皮质癌CT多表现为密度不均质占位，直径多大于4cm。近年来，随着ARR筛查的应用，更多早期、较轻的原醛症患者被诊断，这些患者中CT检查区别APA和IHA并不准确，如在一个研究中发现，瘤体较小(1cm)的APA患者 CT检出率不到25% ，不典型APA单从影像学特点判断可能被诊断为结节状增生(IHA)，此时需结合其他功能试验综合判断。磁共振(MRI)对肾上腺病变的诊断作用相对较差，因为大部分腺瘤直径不超过1cm，MRI只用于对CT造影剂敏感病人。放射性碘化胆固醇肾上腺扫描照相:可发现直径在1.3cm以上的腺瘤，可靠性更差，结果常常含糊不清，目前多不采用。(4)双侧肾上脉静脉取血(AVS)近年国内外广泛采用双侧肾上腺静脉分段取血测定醛固酮，以判断体内高醛固酮的来源。操作前30分钟开始及在整个采血过程中需连续输入ACTH(5U/h或50mg/h)，以减少因应急诱发的ACTH释放。插管成功后分别从双侧肾上腺静脉及下腔静脉(IVC)取血，同时测定醛固酮及皮质醇，肾上腺静脉与IVC血标本皮质醇比值大于10:1提示操作成功。如一侧肾上腺静脉醛固酮/皮质醇比值大于对侧4倍以上有意义，证明醛固酮为单侧肾上腺(醛固酮/皮质醇比值高的一侧)来源，考虑为醛固酮瘤或PAH。若双侧均高，两侧相差小于3倍，考虑醛固酮为双侧肾上腺来源。该检查的敏感性95%，特异性100%。肾上腺静脉取血为有创检查手段，应由有经验的医生进行，常见并发症为腹股沟血肿，肾上腺出血及肾上腺静脉损伤等。鉴别诊断1. 先天性肾上腺皮质增生(11, 17羟化酶缺乏等) 临床上由于酶缺陷，肾上腺皮质激素合成途径受阻，导致大量具有盐皮质激素效应的中间代谢产物增加，引起高血压、低血钾等。两种酶系缺陷均有双侧肾上腺增生。该类患者常有男性性早熟，女性假两性畸形或性不发育、ACTH升高等特征性表现，易与原醛症鉴别。2. Liddle综合征 又称假性醛固酮增多症, 为常染色体显性遗传性疾病。有家族聚集发病现象，人群中发病呈散发性。肾单位远端上皮细胞钠通道(ENa+C )处于异常激活状态, 钠重吸收过多、容量扩张，血压升高。远端小管Na+-K+交换增加，K+排出过多，H+进入细胞内，造成低钾血症、代谢性碱中毒。低钾与低镁常同时存在。容量扩张抑制肾小球旁器合成和释放肾素。血浆肾素水平降低、低钾血症使醛固酮分泌减少。ENa+C对氨氯吡咪(Amiloride)敏感。氨氯吡咪可以特异性阻断ENa+C，使Na+的重吸收减少，过高血容量和血压下降。低钾血症得以纠正。3. 伴高血压、低血钾的继发性醛固酮增多症(1)分泌肾素的肿瘤:(1)肾小球旁细胞瘤，(2)肾外肿瘤Wilms瘤，卵巢肿瘤等。(2)继发性肾素增高所致继发性醛固酮增多 (1) 恶性高血压，(2) 肾动脉狭窄，(3) 一侧肾萎缩、结缔组织病等。继发性醛固酮增多症者血浆肾素均升高，易与原醛鉴别。疾病治疗1. APA及PAH:应行腹腔镜手术摘除单侧肾上腺瘤或增生的肾上腺，治愈率70%-90%。术前准备包括补钾, 应用安体舒通控制血压，纠正电解质紊乱和酸碱平衡。术后血钾多在1周内恢复。大多数患者的血压可以恢复正常;如血压仍轻度升高，可加用安体舒通及其他降压药控制;血压改善不理想者，可能与长期高血压致肾损害以及动脉硬化有关。术前及后一周，可加用氢化可的松100200mg/天，一周后逐渐停药。2. IHA:可选用安体舒通治疗，安体舒通为醛固酮拮抗剂，可与肾小管细胞浆以及核内受体结合。用法:120240mg/天，服药后血钾多于12周、血压48周内恢复正常。安体舒通在降低原醛患者血压的同时，还能改善由于高醛固酮血症对心肌和血管的毒性，降低心力衰竭和心肌梗死发生率，此作用是独立于降压作用之外;安体舒通治疗有一定的不良反应，主要是由于对孕酮和雄激素受体的部分拮抗作用，临床上可表现为男性乳房发育、阳痿、性欲减退，女性月经紊乱;部分患者难以长期坚持使用。近年来国外应用高选择性的醛固酮受体拮抗剂依普利酮( eplerenone)治疗，剂量为25-50mg，每日2次，避免了上述不良反应。其他药物可选用氨氯吡咪或氨苯蝶啶，钙离子阻断剂、ACEI及ARB等，可用于原醛症患者血压的控制，但无明显拮抗高醛固酮的作用。3. GRA生理剂量的糖皮质激素可使GRA患者血压、血钾恢复正常。对于儿童患者，治疗过程中要考虑到糖皮质激素对其生长发育的影响，应选择短效制剂，采用最低有效剂量(如氢化可的松 1012 mg/m2 天). 也可使用盐皮质激素受体拮抗剂治疗GRA，疗效与糖皮质激素相当，并可避免糖皮质激素导致下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制和医源性副作用。4. 肾上腺醛固酮癌:发现时多已有转移，失去手术时机，可行化疗，用米托坦、氨基导眠能、顺铂等治疗。